IV期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義課件

1、iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義1iviv期臨床試驗設(shè)計與實施案例期臨床試驗設(shè)計與實施案例北京大學(xué)北京大學(xué) iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義2內(nèi)容內(nèi)容iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義3內(nèi)容內(nèi)容iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義4期臨床試驗概念的變革期臨床試驗概念的變革 19991999年：年： 新藥上市后監(jiān)測，在廣泛使用條新藥上市后監(jiān)測，在廣泛使用條件下考慮療效和不良反應(yīng)。件下考慮療效和不良反應(yīng)。 20022002年：年： 新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的

2、療效和條件下的藥物的療效和 不良反應(yīng)；評價在不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。系；改進(jìn)給藥劑量等。iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義5期臨床試驗概念的變革期臨床試驗概念的變革 20052005年：年： 新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。用研究階段。 其目的是考察在廣泛使用其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。系以及改進(jìn)給藥劑量等。 200

3、72007年：年： 新藥上市后應(yīng)用研究階段。新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。等。iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義6ich e9 ich e9 認(rèn)為認(rèn)為 期臨床試驗：期臨床試驗： 治療探索性（治療探索性（therapeutic exploratorytherapeutic exploratory） 期臨床試驗：治療確證性期臨床試驗：治療確證性 (therapeutic (

4、therapeutic confirmatory)confirmatory) 期臨床試驗：治療應(yīng)用性期臨床試驗：治療應(yīng)用性 (therapeutic (therapeutic use)use)期臨床試驗同期臨床試驗同期、期、期同樣重要。期同樣重要。iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義7為什么要進(jìn)行為什么要進(jìn)行期臨床期臨床 上市前試驗的局限性上市前試驗的局限性 上市前研究未解決的問題上市前研究未解決的問題 上市后的監(jiān)測中，出現(xiàn)新的或者與之前試驗不一上市后的監(jiān)測中，出現(xiàn)新的或者與之前試驗不一致的信號致的信號(signals)(signals) 進(jìn)一步對安全性的考慮進(jìn)一步對安全性的考慮 建立風(fēng)險

5、建立風(fēng)險- -收益差額模型收益差額模型 更多的了解使用方法、處方的制定、依從性和其更多的了解使用方法、處方的制定、依從性和其他醫(yī)生，病人的行為等情況他醫(yī)生，病人的行為等情況 建立風(fēng)險管理程序建立風(fēng)險管理程序iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義8期臨床試驗?zāi)康钠谂R床試驗?zāi)康?考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；良反應(yīng)； 評價在普通或者特殊人群中使用的利益與評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；風(fēng)險關(guān)系； 針對藥品注冊前因樣本量小和時間所限未針對藥品注冊前因樣本量小和時間所限未能考察和解決的假說和問題進(jìn)行研究，內(nèi)能考察和解決的假說和問題進(jìn)行研

6、究，內(nèi)容包括藥物長期效果和毒性、藥物次要作容包括藥物長期效果和毒性、藥物次要作用、具體的給藥方案（如劑量）、藥物相用、具體的給藥方案（如劑量）、藥物相互作用、聯(lián)合用藥或輔助治療的影響等。互作用、聯(lián)合用藥或輔助治療的影響等。iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義9內(nèi)容內(nèi)容iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義10方案內(nèi)容方案內(nèi)容 iviv期臨床試驗研究方案草案，包括：期臨床試驗研究方案草案，包括：研究研究題目題目、研究目的研究目的、研究周期研究周期、方案版本方案版本與與編號編號、研究設(shè)計研究設(shè)計（包括研究方法、研究對象、樣本量、用藥方案、有效性評價指標(biāo)、安全性評價指標(biāo)等）、）、統(tǒng)計分析計劃統(tǒng)

7、計分析計劃、試驗進(jìn)度安排試驗進(jìn)度安排、研究負(fù)責(zé)人研究負(fù)責(zé)人、參加單位參加單位、聯(lián)絡(luò)員聯(lián)絡(luò)員等內(nèi)容；等內(nèi)容；iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義11方案內(nèi)容方案內(nèi)容 臨床試驗批件臨床試驗批件 通過倫理委員會通過倫理委員會 知情同意書知情同意書iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義12方案內(nèi)容方案內(nèi)容- -研究方法研究方法 開放試驗，不要求設(shè)對照組開放試驗，不要求設(shè)對照組 但，采用何種設(shè)計應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康亩?。但，采用何種設(shè)計應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康亩?。安全性安全? -可不設(shè)置對照組可不設(shè)置對照組療效評價療效評價- -需要對照組需要對照組 相應(yīng)的隨機(jī)、盲法等方法的應(yīng)用相應(yīng)的隨機(jī)、盲法等方法的應(yīng)用iv

8、期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義13方案內(nèi)容方案內(nèi)容- -研究對象研究對象 寬松的入選排除標(biāo)準(zhǔn)寬松的入選排除標(biāo)準(zhǔn) 有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評價有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)等各項標(biāo)準(zhǔn)可參標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)等各項標(biāo)準(zhǔn)可參考考iiii期臨床試驗的設(shè)計要求，但是較期臨床試驗的設(shè)計要求，但是較、期臨床試驗，可放寬標(biāo)準(zhǔn)。期臨床試驗，可放寬標(biāo)準(zhǔn)。 但針對特殊人群的但針對特殊人群的期試驗，應(yīng)在相應(yīng)人期試驗，應(yīng)在相應(yīng)人群中完成群中完成iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義14方案內(nèi)容方案內(nèi)容- -研究對象研究對象 登記研究登記研究疾病登記疾病登記 ：擁有同一種疾病

9、的病人：擁有同一種疾病的病人產(chǎn)品登記：服用某種藥品或使用某種器械的病產(chǎn)品登記：服用某種藥品或使用某種器械的病人人健康服務(wù)登記健康服務(wù)登記iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義15方案內(nèi)容方案內(nèi)容- -樣本量樣本量 病例數(shù)：病例數(shù)：20002000例例 應(yīng)計算符合統(tǒng)計學(xué)要求的樣本量應(yīng)計算符合統(tǒng)計學(xué)要求的樣本量 最小樣本量需求：最小樣本量需求： “3“3法則法則”adr總體發(fā)生率、發(fā)現(xiàn)率總體發(fā)生率、發(fā)現(xiàn)率( 至少發(fā)現(xiàn)至少發(fā)現(xiàn)1例例) 與樣本數(shù)關(guān)系與樣本數(shù)關(guān)系iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義16方案內(nèi)容方案內(nèi)容- -樣本量樣本量 龐大的病例數(shù)是因為龐大的病例數(shù)是因為期臨床試驗其主要期臨床試

10、驗其主要指標(biāo)為發(fā)生率比較低或與對照組比較接近指標(biāo)為發(fā)生率比較低或與對照組比較接近的終點事件（如死亡），只有增加樣本量的終點事件（如死亡），只有增加樣本量才能得到陽性結(jié)果，從而彌補(bǔ)上市前試驗才能得到陽性結(jié)果，從而彌補(bǔ)上市前試驗組與對照組的顯著性差異不大的問題。組與對照組的顯著性差異不大的問題。iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義17方案內(nèi)容方案內(nèi)容- -主要指標(biāo)主要指標(biāo) 安全性評價：則為安全性指標(biāo)安全性評價：則為安全性指標(biāo) 方案中應(yīng)提出明確的定義、時間點、選擇方案中應(yīng)提出明確的定義、時間點、選擇理由、質(zhì)量控制、統(tǒng)計方法等理由、質(zhì)量控制、統(tǒng)計方法等iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義18方

11、案內(nèi)容方案內(nèi)容- -合并用藥合并用藥 不像不像、期試驗，對合并用藥有嚴(yán)格的期試驗，對合并用藥有嚴(yán)格的規(guī)定。規(guī)定。 除說明書中提到的藥物禁忌外，合并用藥除說明書中提到的藥物禁忌外，合并用藥均可使用。均可使用。 可考慮與其它藥物合并使用進(jìn)行分組?？煽紤]與其它藥物合并使用進(jìn)行分組。iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義19實施案例實施案例 xxxxxx降糖新藥（注冊分類為一類新藥）降糖新藥（注冊分類為一類新藥） 已批準(zhǔn)上市已批準(zhǔn)上市 試驗方案名稱：多中心、開放性試驗評價試驗方案名稱：多中心、開放性試驗評價xxxxxx降糖藥物單一治療、聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍降糖藥物單一治療、聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍或磺酰脲類藥物

12、治療或磺酰脲類藥物治療2 2型糖尿病患者的安全型糖尿病患者的安全性和有效性。性和有效性。 樣本例數(shù)：樣本例數(shù)：24002400iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義20內(nèi)容內(nèi)容iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義21期臨床試驗方案設(shè)計的特點期臨床試驗方案設(shè)計的特點 因病例數(shù)眾多，因病例數(shù)眾多，期臨床試驗可以設(shè)計成期臨床試驗可以設(shè)計成多個試驗，用于不同的人群，特別是對特多個試驗，用于不同的人群，特別是對特殊人群（如老人、兒童、孕婦、肝腎功能殊人群（如老人、兒童、孕婦、肝腎功能不全者），合并不同的治療方案，證明不不全者），合并不同的治療方案，證明不同的結(jié)論和對照不同的競爭藥物，考察療同的結(jié)論

13、和對照不同的競爭藥物，考察療效則需要隨機(jī)對照，若只是考察安全性即效則需要隨機(jī)對照，若只是考察安全性即可以進(jìn)行開放試驗?？梢赃M(jìn)行開放試驗。iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義22臨床試驗（臨床試驗（、期）期） vs. vs. 觀察性研究和觀察性研究和期臨床期臨床無暴露有暴露疾?。o）疾病（有）無暴露有暴露疾病疾病危險因素暴露情況臨床試驗臨床試驗隊列研究隊列研究 / /登記研究登記研究病例對照研究病例對照研究iviv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義23兩種方法的比較兩種方法的比較iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義24統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計分析方法 控制混雜的幾種方法控制混雜的幾種方法 隨機(jī)

14、化隨機(jī)化 ( (臨床試驗臨床試驗) )限制限制 只收集同類人群數(shù)據(jù)只收集同類人群數(shù)據(jù)匹配匹配 選擇與病例相匹配的對照選擇與病例相匹配的對照分層分析分層分析統(tǒng)計學(xué)模型統(tǒng)計學(xué)模型 敏感度分析敏感度分析 傾向性評分分析方法（傾向性評分分析方法（propensity scorespropensity scores） 邊際結(jié)構(gòu)模型（邊際結(jié)構(gòu)模型（marginal structural models marginal structural models ） 工具變量分析（工具變量分析（instrumental variable analysisinstrumental variable analysis）

15、iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義25內(nèi)容內(nèi)容iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義26藥企為申辦者藥企為申辦者 上市前研究上市前研究- 科學(xué)科學(xué)/ 政策導(dǎo)向政策導(dǎo)向 上市后研究上市后研究市場導(dǎo)向市場導(dǎo)向iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義27藥企為申辦者藥企為申辦者 期臨床試驗期臨床試驗在市場的控制下在市場的控制下 一個抗抑郁藥一個抗抑郁藥19/21 個研究呈現(xiàn)出好的個研究呈現(xiàn)出好的結(jié)果。結(jié)果。比競爭者更低的劑量比競爭者更低的劑量不同的服藥時間不同的服藥時間簡單的（服藥）條件簡單的（服藥）條件無雙盲無雙盲iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義28藥企為申辦者藥企為申辦者 變相廣告變相廣告 播種研究播種研究-指申辦方有償或無償?shù)南蜥t(yī)生提指申辦方有償或無償?shù)南蜥t(yī)生提供上市后的藥品使他們熟悉新藥品的用途供上市后的藥品使他們熟悉新藥品的用途，鼓勵醫(yī)生多開處方達(dá)到促銷目的而收集，鼓勵醫(yī)生多開處方達(dá)到促銷目的而收集資料的研究。資料的研究。 設(shè)計問題設(shè)計問題 組織問題組織問題iv期臨床試驗方案設(shè)計及實施案例姚晨講義29