急性淋巴細胞白血病的治療方案優(yōu)化與分層治療

1、急性淋巴細胞白血病方案優(yōu)化和分層治療全網(wǎng)發(fā)布：2011-06-23 19:46 發(fā)表者：常乃柏 8791人已訪問   急性淋巴細胞白血病常見于兒童及40歲以上成人，發(fā)病高峰年齡4歲及40歲。在我國部分地區(qū)統(tǒng)計資料急性淋巴白血病的發(fā)病率約為0.69/10萬人口。按細胞來源可分為T細胞急淋和B細胞急淋，其中T細胞急性淋巴細胞白血?。═-ALL）占成人急淋的20%。由于對常規(guī)化療反應差，容易早期發(fā)生腦白，出現(xiàn)難治復發(fā)狀態(tài)，T-ALL一直被劃分為高危急淋。近年來隨著兒童急淋化療方案的改進包括化療藥物劑量的加大、化療藥物的合理組合、支持治療的加強，尤其是強調(diào)了緩解

2、后鞏固強化治療，兒童ALL的治療效果已得到明顯改善，5年無事件生存達83-85%；但在成人療效仍不盡人意，僅為35-40%。 （一）預后因素：傳統(tǒng)上高齡、高白細胞、Pro-B及T細胞表型、Ph染色體和低二倍體均是高危急淋的表現(xiàn)，但隨著大劑量強化治療的使用和方案優(yōu)化白細胞數(shù)已不再是影響預后的因素，急淋也達到80%以上的長期生存。T-ALL常見染色體異常多涉及TCR重排，在接受強化方案治療的兒童患者中對預后無明顯影響（1）；但在接受成人方案治療的成人T-ALL患者HOX-11L2和SIL-TAL1表達提示預后不良（12）。ETS轉(zhuǎn)錄因子ERG高表達也是成人急淋預后不良的因素（24）。Cp

3、G島甲基化是各種血液腫瘤常見的表觀遺傳學異常，88%T-ALL患者具有至少一個基因甲基化，研究發(fā)現(xiàn)0-2個基因甲基化的T-ALL患者12年無病生存率100%，而2個基因甲基化的患者僅20%（25）。耐藥是一重要預后因素。多藥耐藥相關蛋白-3（MDP3）高表達提示ALL預后不良(15)。Wiliiems等研究也顯示化療一程后ALL微小殘留?。∕RD）低表達或陰性者5年無復發(fā)生存100%，而高表達者僅14±8%；至化療3月連續(xù)兩次MRD均陽性者5年無復發(fā)生存為0%(16)。BFM-90和95化療一程不緩解者判定為高危ALL，其5年無病生存僅47%（11）。治療方案的選擇決定預后，兒童急淋

4、方案有較高的長期無病生存率。DFCI采用兒童急淋方案治療，近80%患者長期無病生存；而成人方案則不足40%（1）。（二）化療：單純化療兒童患者5年無病生存80%（1）。盡管成人急性淋巴細胞白血病在接受常規(guī)VP方案+ 蒽環(huán)、左旋門冬酰胺酶、或環(huán)磷酰胺等藥物組成的聯(lián)合化療方案誘導治療后，完全緩解(CR)率可達7593 ，但長期生存率僅3540，大多數(shù)病人在隨后的維持治療過程中復發(fā)。如何提高成人急淋的長期生存率，是目前臨床上的難點。急淋的化療分為誘導治療和緩解后治療，緩解后治療通常由強化治療和維持治療組成。早期對治療反應是判定患者是否能夠長期生存的重要指標。Sebban等前瞻性比較誘導治療第15天骨

5、髓象的變化對預后的影響，原幼淋5%的患者5年DFS 34%，而5%者5年DFS僅19%，盡管所有患者4周時均達到CR。同樣，意大利GIMEMA ALL 0288研究顯示day7對激素的反應也影響預后。 毫無疑問盡可能在誘導化療階段早期達到完全緩解是目前ALL最重要的治療目標之一。誘導緩解方案最常見的藥物包括強地松長春堿，蒽環(huán)類藥物（多為柔紅霉素）及左旋門冬酰胺酶；同時還聯(lián)合環(huán)磷酰胺，阿糖胞苷（常規(guī)劑量或大劑量），6-巰基嘌呤或其他藥物行早期強化治療。地塞米松在腦脊液中濃度高，抗白血病作用強，因而在許多方案中代替強地松,MRC ALL97/99結(jié)果顯示地塞米松與強地松龍相比中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病復發(fā)

6、率明顯減低,3年DFS分別為87%vs.79%。左旋門冬酰胺酶是兒童急淋方案最常用的藥物，通過水解耗竭血清門冬氨酸，影響腫瘤蛋白合成；持續(xù)門冬氨酸耗竭是治療成功的關鍵，除藥物濃度和持續(xù)時間外，白血病細胞合成門冬氨酸的能力也是影響L-ASP的因素。與B-ALL相比，T-ALL細胞門冬氨酸合成酶的表達更高，此外患者間充質(zhì)細胞門冬氨酸合成酶的表達是白血病細胞的20倍，可以保護白血病細胞免受殺傷，必須持續(xù)足量L-ASP且達到PK/PD要求（9）。臨床試驗顯示大腸桿菌來源L-ASP療效明顯優(yōu)于同等劑量埃文氏桿菌來源L-ASP，長效（PEG-ASP）劑型優(yōu)于常規(guī)劑型。大劑量左旋門冬酰胺酶能顯著改善兒童急淋

7、預后，在多個大規(guī)模臨床試驗中，緩解后治療方案加入大劑量L-ASP反復強化鞏固者優(yōu)于無L-ASP方案（表1）（1），隨機臨床試驗結(jié)果多因素分析顯示標危兒童急淋無L-ASP強化是一重要不良預后因素（4）。 表1、不同化療方案的療效方案      緩解后L-ASP    對象       EFS%       OS%DFCI 91-01*    

8、0; 有         兒童      85±5（5y） 85±5（5y）ALL-BMF90       有         兒童       78±1（6y）  DFCI 00-01   

9、0; 有         成人      72.5(2y)   77.1(2y)FRALLE2000     有        成人       90±6（4y） 83±9（4y）Hyper-CVAD     

10、  無         成人      38（5y）   38（5y）LALA94*          無         成人      40%（4y）  44%（4y）*僅T-ALLPilot/ phase

11、II study 大劑量甲氨喋呤是治療急淋常用的方法，但在T-ALL需要劑量更大（3-4g/m2）方能顯示療效。體外研究顯示T-ALL細胞葉酰多聚谷氨酸鹽合成酶（FPGS）低表達，從而使MTX活性代謝產(chǎn)物MTXPG（甲氨喋呤多聚谷氨酸鹽）減少，必須高劑量MTX（3）。研究顯示緩解后治療的強度和持續(xù)時間是長期生存的關鍵。Dana Farber腫瘤中心首先在兒童急淋將大劑量左旋門冬酰胺酶應用于緩解后強化治療，顯著提高兒童急淋療效（5年EFS 78%，10年EFS 75%），DANA-FARBER腫瘤中心系列方案研究囊括共1255例兒童急淋，其中125例兒童T-ALL 5年和10年EFS分

12、別為75±4%和75±4%，91-01方案5年無病生存達79±8%；95-01方案5年EFS85±5%(17、18)。德國GMALL也重復出相似結(jié)果；UCSF87-07采用VDLP誘導短程高強度緩解后強化治療，使成人急淋緩解率達93%，5年無病生存達到52%（表2）?；仡櫺匝芯匡@示緩解后強化治療25周的患者5年無病生存顯著低于26-30周的患者。表2、臨床方案        DFCI95-01        

13、;    BFM90         UCSF87-07誘導  4 wk                      誘導             &#

14、160;         誘導1AVCR 1.5mg/m2/W,d0,7,14,21        方案I：Phase  A            DNR60mg/m2,d1-3,15Pred40mg/m2/d,d0-28         

15、     Pred60mg/m2/d,d1-28         （如D14骨髓仍有白血DOX30mg/m2,d0,1                VCR1.5mg/m2,d8,15,22,29     病殘留）MTX4g/m2(DOX后8-24  

16、0;        DNR30mg/m2,d8-15-22-29     VCR1.4mg/m2,1,8,15,小時）并四氫葉酸解救            L-ASP10000IU/m2,d12,15,18    22L-ASP25000IU/m2,d4         

17、;    21,24,27.30,33                Pred60mg/m2,d1-28IT Ara-C×1，d0                  IT MTX12mg,d1,15,29  &

18、#160;     L-ASP6000U/m2,d17-28TIT(MTX/ara-C/Dex)×1,d 16      Phase B(d33達CR患者)                            

19、0;        CTX1000mg/m2,d36,64        強化 1B,2BCNS 預防，3wk                   Ara-C75mg/m2,d38-41,       Ara-C 2g/

20、m2,d1-418Gy顱腦照射                   45-48,52-55,59-62          VP-16 500mg/m2,d1-4IT MTX/Ara-C 2/wk×2wk          6-MP

21、60mg/m2,d36-64        然后每18周一次                 IT MTX12mg,45，59          強化 2A         

22、60;                                                 DNR60mg/

23、m2,d1-3強化 30wk                       強化                      VCR 1.4mg/m2,1,8,15DOX 3

24、0mg/m2, d1                6-MP 25mg/m2/d,1-56         Pred 60mg/m2,d1-21VCR 2mg,d1                 &

25、#160;   MTX 5g/m2,d8,22,36,50       L-ASP12000U/m2,Pred 120mg/m2,d1-5               IT MTX 12mg,8,22,36,50      tiw×2wk6-MP 50mg/m2,d1-15    

26、;          L-ASP25000Iu/m2,10,24,38,52 以上各藥每3周一次            再誘導                      

27、 強化 1C,2C,3CL-ASP25000Iu/m2/wk×20次     方案 II                      MTX220mg/m2,iv,               

28、;               Dex 10mg/m2,d1-21            隨后60mg/m2/h×36h維持治療至CCR24個月          VCR1.5mg/m2,8,15,22,29   

29、60;   四氫葉酸50mg/m2,VCR 2mg,d1                    DOX 30mg/m2,8,15,22,29       q6h×4,然后口服直Pred 120mg/m2,d1-5         

30、   L-ASP10000Iu/M2,8,11,15,18   至MTX0.05mol/LMTX30mg/m2,d1,8,15            CTX1000mg/m2,d36             6-MP 75mg/m2,d1-286-MP50mg/m2,d1-15    &#

31、160;        ara-C75mg/m2,38-41,45-48每3周一療程                  6-TG60mg/m2,d36-49           治療順序1A,1B,1C,2A,    &

32、#160;                         IT MTX12mg,38,45             2B,2C,3C         

33、0;                       高危(d33未CR)強化           CNS預防              

34、60;               HR-1                         MTX12mg(IT),d1(1A),       &#

35、160;                      Dex 20mg/m2,d1-5             1,8,15,22,29(1B)          

36、0;                   6-MP 100mg/m2,d1-5                            

37、60;           VCR 1.5mg/m2,d1,5            維持治療（至CCR30月）                       &

38、#160;      MTX5g/m2,d1                  6-MP75mg/m2,qd                      

39、0;       Ara-C 2g/m2,q12h,d5          MTX20mg/m2,qw                              

40、;L-ASP25000Iu/m2,d6                              MTX/Ara-C/PSL(IT),d1              &#

41、160;               HR-2                              Dex20mg/m2,d1-5   

42、;                           6-TG100mg/m2,d1-5                     

43、;         VDS3mg/m2,d1                              MTX5g/m2,d1        

44、0;                     Ifo400mg/m2,d1-5                           

45、;   DNR50mg/m2,d5                              L-ASP25000Iu/m2,d6             &#

46、160;                MTX/Ara-C/Psl(IT),d1                              HR-3 

47、                            Dex20mg/m2,d1-5                    &#

48、160;        Ara-C2g/m2/,q12h,d1,2                             VP-16 150mg/m2,d3-5       &#

49、160;                     L-ASP25000Iu/m2,d6                          &

50、#160;  MTX/Ara-C/Psl(IT),d5                              維持治療（再誘導2周后或9次HR方案后）至24月           

51、60;                 6-MP50mg/m2,qd                             MTX20mg/m2,qw注：VC

52、R（長春新堿）單次最大劑量2mg。     15-21歲ALL患者應接受兒童方案化療。DFCI兒童方案治療15歲以上年輕患者5年無白血病生存達78%（5），Stock（6）及Boissel（7）分別對接受兒童方案和成人方案患者進行比較，結(jié)果兒童方案CR率和生存率顯著高于成人方案。成年人ALL是否采用兒童方案優(yōu)于成人方案目前尚不肯定，主要的問題是成人是否能夠耐受兒童方案的劑量強度。小規(guī)模臨床試驗顯示55歲成人患者接受兒童急淋方案無病生存率明顯優(yōu)于成人方案,少有嚴重不良反應（8，9）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預防是ALL治療重要組成部分，常用方法是頭顱照射12-1

53、8cGy，聯(lián)合鞘內(nèi)注射阿糖胞苷或阿糖胞苷加甲氨喋呤。單純鞘內(nèi)注射預防T-ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病僅在白細胞不增高的患者與合并頭顱照射療效相當，而在白細胞100×109/L患者，3年EFS僅17.9%（有頭顱照射者為81.9%）（10）。完成強化治療后病人轉(zhuǎn)入維持治療，直至持續(xù)完全緩解2年停藥。常用藥物6-MP聯(lián)合MTX或長春堿類、蒽環(huán)類。（三）造血干細胞移植：異基因造血干細胞移植對于常規(guī)化療失敗的病人仍是主要治療手段。第一次緩解后行造血干細胞移植在標?；颊咧胁⑽达@示出優(yōu)勢，但對高?；颊忒熜?yōu)于單純化療， ALL-BMF90和95試驗結(jié)果顯示在高危ALL（聯(lián)合化療一程未緩解）第一次緩解

54、后有HLA供者的病人行AlloBMT，與單純化療相比生存率提高（5年DFS 67±8% vs. 42±5%）（11）。LALA94第二次緩解病人Allo-SCT后4年OS44%(12)。非清髓性造血干細胞移植用于由于高齡或其他原因無法接受常規(guī)移植的患者, 但復發(fā)率相對較高，EBMT報告2年無病生存21±4%，但在CR1患者2年無病生存可達42±10%(13)。對于無HLA相合家庭成員的患者，非血緣供者是另一選擇。ALL-BFM90和LALA94回顧分析MUD或半相合家庭成員供者BMT治療成人ALL，與全相合家庭成員供者移植相比生存期無差別。自體造血干細胞

55、移植治療T-ALL效果不優(yōu)于化療。GOELAM結(jié)果顯示自體干細胞移植和單純化療7年無病生存分別為63%和64%（14）； MRC UKALL XII/ECOG E2993(19)隨機試驗則顯示自體造血干細胞移植治療標危ALL5年OS僅37%，而化療5yOS為46%，明顯優(yōu)于自體造血干細胞移植（P=0.03）。（四）靶向治療：1、酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼選擇性抑制BCR/ABL酪氨酸激酶活性，單藥治療Ph+ ALL有效率70%，尤其是那些經(jīng)造血干細胞移植后復發(fā)的患者，但緩解時間較短(20)；與化療聯(lián)合應用可增加療效，并有可能減少MRD，Thomas(21)等應用伊馬替尼聯(lián)合hyperCVAD治

56、療26例初診Ph+ALL病人，CR 96%，5例分子學緩解，2年DFS 87%，而化療組僅12-18%。NUP214-ABL1陽性T-ALL也具有酪氨酸激酶活性，對伊馬替尼治療有效。伊馬替尼耐藥患者可考慮二代TKI達沙替尼或尼洛替尼。2、Notch1突變Gamma分泌酶抑制劑：Gamma-分泌酶（secretase）是一多種蛋白酶復合物，刺激細胞內(nèi)蛋白裂解釋放，包括Notch1受體。Gamma-分泌酶抑制劑體外實驗證實能抑制Notch1信號傳導，臨床試驗正在進行。3、Nelarabin：Nelarabin是ara-G的前體，通過嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）轉(zhuǎn)化為ara-G抑制DNA合成。PNP途

57、徑主要存在于T-ALL，因此Nelarabin具有高度選擇性。CALGB19801研究對復發(fā)難治成人T-ALL患者采用Nelarabin單藥1.5g/m2/d，d1、3、5三次，每22天一周期，總有效率41%，CR31%，1年生存率28%(22)。兒童由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性Nelarabin劑量由1200mg/m2降至650mg/m2，79例兒童ALL患者CR35%，但第一次復發(fā)者CR49%(23)。與目前一線化療藥物聯(lián)合使用正在探索中。4、單克隆抗體：在CD20表達的ALL患者，利妥昔單抗可提高緩解率減少耐藥，并可能延長無病生存期。 （五）總結(jié)：緩解后治療的強度和方案選擇是長生存的重

58、要因素。兒童急淋方案是ALL一線推薦方案，尤其是在青少年患者。部分成人患者需要根據(jù)實際情況作劑量調(diào)整。異基因造血干細胞移植仍然是化療失敗的首選，不提倡自體造血干細胞移植作為ALL的一線治療。我國患者的方案優(yōu)化有待進一步探討。 參考文獻1、          Pui CH，Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006; 354:166-1782、     

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