兒童EB病毒感染疾病的診斷指南

1、兒童兒童eb病毒感染疾病的診病毒感染疾病的診斷指南和治療原則斷指南和治療原則兒童兒童ebeb病毒感染疾病的診斷指南和治療原則病毒感染疾病的診斷指南和治療原則veb病毒（病毒（epstain-barr virus, ebv）是一雙鏈）是一雙鏈dna病毒，屬于皰疹病毒科，病毒，屬于皰疹病毒科，亞亞科，人感染科，人感染ebv后建立終身潛伏感染，人群感染率超過后建立終身潛伏感染，人群感染率超過90%。ebv是一種重要是一種重要的腫瘤相關(guān)病毒，與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖癥等多種腫瘤的的腫瘤相關(guān)病毒，與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖癥等多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，研究顯示全世界受發(fā)生密切相關(guān)

2、，研究顯示全世界受ebv相關(guān)腫瘤影響的人口達(dá)到相關(guān)腫瘤影響的人口達(dá)到1%。在兒童，。在兒童，非腫瘤性非腫瘤性ebv感染疾病主要包括傳染性單核細(xì)胞增多癥（感染疾病主要包括傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis, im），慢性活動性），慢性活動性ebv感染（感染（chronic active epstein-barr virus infection,caebv）,ebv 相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥（相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥（epstein-barrviurs-related hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome,

3、ebv-hlh），后兩種疾），后兩種疾病是較為嚴(yán)重的病是較為嚴(yán)重的ebv感染相關(guān)疾病，預(yù)后不良。感染相關(guān)疾病，預(yù)后不良。一、ebv概述vebv（epstein barr yirus, ebv）為皰疹病毒科，）為皰疹病毒科， 亞科，是一種嗜人類淋巴細(xì)亞科，是一種嗜人類淋巴細(xì)胞的皰疹病毒，胞的皰疹病毒，1964年由年由epstein、barr等首次在非洲兒童的惡性淋巴瘤組織培等首次在非洲兒童的惡性淋巴瘤組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。ebv在正常人群中感染非常普通，約在正常人群中感染非常普通，約90%以上的成人血清以上的成人血清e(cuò)bv抗體抗體陽性。我國陽性。我國20世紀(jì)世紀(jì)80年代的流行病學(xué)研究顯示，年

4、代的流行病學(xué)研究顯示，35歲時(shí)，歲時(shí)，80.7-100%兒童血清兒童血清e(cuò)bv陽性轉(zhuǎn)化；在陽性轉(zhuǎn)化；在10歲時(shí)，歲時(shí)，100%的兒童血清的兒童血清e(cuò)bv陽性轉(zhuǎn)化。陽性轉(zhuǎn)化。vebv主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染。原發(fā)主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染。原發(fā)ebv感染時(shí)，感染時(shí)，ebv先是在口咽先是在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感染附近的部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感染附近的b淋巴細(xì)胞，受到感染的淋巴細(xì)胞，受到感染的b淋巴細(xì)胞進(jìn)入血淋巴細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)可以造成全身性感染。液循環(huán)可以造成全身性感染。ebv原發(fā)感染后，大多數(shù)無臨床癥狀，尤其是原發(fā)感染后，大多數(shù)無臨床癥狀，尤其是6歲歲以下幼兒大多表現(xiàn)為隱性或

5、輕型發(fā)病，但在兒童期、青春期和青年期以下幼兒大多表現(xiàn)為隱性或輕型發(fā)病，但在兒童期、青春期和青年期 ，約，約50%的原發(fā)性感染均表現(xiàn)為的原發(fā)性感染均表現(xiàn)為im。一旦感染，。一旦感染，ebv在人體在人體b細(xì)胞建立潛伏感染，細(xì)胞建立潛伏感染，ebv只表達(dá)潛伏抗原（包括只表達(dá)潛伏抗原（包括ebna-1、ebna-2、ebna-3a、ebna-3b、ebna-3c、ebna-lp、lmp-1、lmp-2及及eber），受感染者將成為終身帶毒者；在機(jī)體），受感染者將成為終身帶毒者；在機(jī)體免疫功能下降和某些因素觸發(fā)下，潛伏的免疫功能下降和某些因素觸發(fā)下，潛伏的ebv可以被再激活，引起病毒復(fù)制及可以被再激活，

6、引起病毒復(fù)制及臨床疾病。臨床疾病。二、ebv感染的實(shí)驗(yàn)室診斷方法1、ebv特異性抗體檢測：原發(fā)性特異性抗體檢測：原發(fā)性ebv感染過程中首先產(chǎn)生針對衣殼抗原（感染過程中首先產(chǎn)生針對衣殼抗原（capsid antigen, ca）igg和和igm（抗（抗ca-igg/igm）；在急性感染的晚期，抗早期抗原）；在急性感染的晚期，抗早期抗原（eary angtigen, ea）抗體出現(xiàn)；在恢復(fù)期晚期，抗核抗原（）抗體出現(xiàn)；在恢復(fù)期晚期，抗核抗原（nuclear antigen, na）抗體產(chǎn)生?？梗┛贵w產(chǎn)生?？筩a-igg和抗和抗na-igg可持續(xù)終身?？箍沙掷m(xù)終身?？筫bv-ca-igm抗體陽性抗體

7、陽性一直是一直是ebv相關(guān)性相關(guān)性im的診斷依據(jù)。但是，的診斷依據(jù)。但是，ebv感染的血清反應(yīng)復(fù)雜多樣，有的感染的血清反應(yīng)復(fù)雜多樣，有的病例抗病例抗ebv-ca-igm產(chǎn)生延遲、有的持續(xù)缺失或長時(shí)間存在，這給產(chǎn)生延遲、有的持續(xù)缺失或長時(shí)間存在，這給ebv-im的確的確診帶來一定難度。診帶來一定難度。 機(jī)體在受到病原體入侵時(shí)首先產(chǎn)生低親合力抗體，隨著感染的繼續(xù)和進(jìn)機(jī)體在受到病原體入侵時(shí)首先產(chǎn)生低親合力抗體，隨著感染的繼續(xù)和進(jìn)展，抗體親合力升高。因此，低親合力抗體的檢出提示原發(fā)性急性感染。有研展，抗體親合力升高。因此，低親合力抗體的檢出提示原發(fā)性急性感染。有研究報(bào)道，究報(bào)道，90以上的原發(fā)性急性以

8、上的原發(fā)性急性ebv感染病人在臨床癥狀出現(xiàn)感染病人在臨床癥狀出現(xiàn)10天內(nèi)可檢測到天內(nèi)可檢測到抗抗ebv-ca-igg低親合力抗體；在病程低親合力抗體；在病程30大后，仍有大后，仍有50的病人可以檢測到抗的病人可以檢測到抗ebv-ca-igg低親合力抗體。結(jié)合抗低親合力抗體。結(jié)合抗ebv-na-igg陰性和抗陰性和抗ebv-ca-igg抗體為抗體為低親合力抗體其診斷原發(fā)性低親合力抗體其診斷原發(fā)性ebv感染的敏感性和特異性為感染的敏感性和特異性為100。 在在caebv患者，血清患者，血清e(cuò)bv抗體反應(yīng)異常?？贵w反應(yīng)異常。1988年年straus提出的提出的caebv診斷標(biāo)準(zhǔn)中，抗診斷標(biāo)準(zhǔn)中，抗v

9、ca-iggl:5120，抗，抗ea-igg1:640或或ebna-igg1:2（陰（陰性）?，F(xiàn)有研究顯示，許多性）?，F(xiàn)有研究顯示，許多caebv腐例，血清腐例，血清e(cuò)bv抗體不能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，抗體不能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，2005年年okano等提出等提出caebv患者抗患者抗ebv抗體滴度升高為，抗抗體滴度升高為，抗vca-iggl:640和抗和抗ea-igg1:160，同時(shí)抗，同時(shí)抗vca-iga和（或）和（或）ea-iga陽性。陽性。 ebv-hlh可以發(fā)生在原發(fā)性可以發(fā)生在原發(fā)性ebv感染時(shí)期和既往感染時(shí)期和既往ebv感染再激活時(shí)期，感染再激活時(shí)期，因此，因此，ebv-hlh患者血清中患者血

10、清中ebv抗體反應(yīng)呈多種反應(yīng)類型，要結(jié)合病史具抗體反應(yīng)呈多種反應(yīng)類型，要結(jié)合病史具體分析。體分析。imashuku報(bào)道報(bào)道94例例ebv-hlh患者，患者，60例患者血清例患者血清e(cuò)bv抗體呈抗體呈vca-igm陰性的既往陰性的既往ebv感染，感染，34例患者為例患者為vca-igmeadr-igg陽性的原發(fā)感陽性的原發(fā)感染和既往染和既往ebv感染再激活。感染再激活。2、嗜異凝集抗體試驗(yàn)：也稱、嗜異凝集抗體試驗(yàn)：也稱“monospot”試驗(yàn)。在試驗(yàn)。在ebv還未確定為還未確定為im的病因之的病因之前，前，1932年引入臨床實(shí)踐診斷年引入臨床實(shí)踐診斷im。當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)im患者的血清或血漿可

11、以凝集患者的血清或血漿可以凝集馬或綿羊的紅細(xì)胞。該抗體在病程第馬或綿羊的紅細(xì)胞。該抗體在病程第12周出現(xiàn)，持續(xù)約周出現(xiàn)，持續(xù)約6個(gè)月。在青少年原個(gè)月。在青少年原發(fā)性發(fā)性ebv感染中其陽性率可達(dá)感染中其陽性率可達(dá)80-90，約，約10的青少年缺乏對嗜異性抗體的青少年缺乏對嗜異性抗體的陽性反應(yīng)。小于的陽性反應(yīng)。小于5歲者，很可能陰性。有報(bào)道稱歲者，很可能陰性。有報(bào)道稱50的的4歲以下歲以下ebv感染感染im患者該試驗(yàn)可為陰性?；颊咴撛囼?yàn)可為陰性。 3、ebv病毒載量檢測：病毒載量檢測：ebv載量檢測可以鑒別載量檢測可以鑒別ebv健康攜帶者的低水平復(fù)制與健康攜帶者的低水平復(fù)制與ebv相關(guān)疾病患者高水

12、平活動性感染。活動性相關(guān)疾病患者高水平活動性感染。活動性ebv感染或感染或ebv相關(guān)腫瘤患者相關(guān)腫瘤患者血清或血漿中常有高水平的血清或血漿中常有高水平的ebv-dna載量，而載量，而ebv健康攜帶者血淋巴細(xì)胞內(nèi)健康攜帶者血淋巴細(xì)胞內(nèi)可能存在低水平的可能存在低水平的ebv-dna載量，其血清或血漿中檢測不到載量，其血清或血漿中檢測不到ebv-dna。 ebv載量檢測有多種方法，載量檢測有多種方法，real-time pcr是目前最主要的監(jiān)測是目前最主要的監(jiān)測ebv載量載量的方法，有較強(qiáng)的敏感性和特異性。不同的的方法，有較強(qiáng)的敏感性和特異性。不同的ebv疾病進(jìn)行疾病進(jìn)行real-time pcr檢

13、測檢測時(shí)，需要的標(biāo)本不同。時(shí)，需要的標(biāo)本不同。 im患者不推薦進(jìn)行患者不推薦進(jìn)行ebv載量檢測。載量檢測。im患者外周血中患者外周血中ebv載量在載量在2周內(nèi)達(dá)周內(nèi)達(dá)到峰值，隨后很快下降，病程到峰值，隨后很快下降，病程22天后，所有天后，所有ebv-im血清中均檢測不到血清中均檢測不到ebv核酸核酸8。 caebv患者外周血中患者外周血中ebv載量較潛伏感染個(gè)體明顯升高。外周血單個(gè)核載量較潛伏感染個(gè)體明顯升高。外周血單個(gè)核細(xì)胞細(xì)胞(pbmc)和血漿血清均被用來檢測和血漿血清均被用來檢測ebv載量，但載量，但pbmc中中ebv-dna水水平有助于平有助于caebv的診斷。絕大多數(shù)的診斷。絕大多數(shù)

14、caebv患者患者pbmc中中ebv-dna水平高于水平高于102.5拷貝拷貝g dna，而部分，而部分caebv患者血漿血清中患者血漿血清中ebv-dna檢測陰性。檢測陰性。caebv患者血漿血清中患者血漿血清中ebv-dna水平與病情嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)。水平與病情嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)。 ebv-hlh患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（pbmc）和血漿血清均含有很高的）和血漿血清均含有很高的ebv-dna載量，而且監(jiān)測載量，而且監(jiān)測ebv-hlh患者血清中患者血清中ebv-dna載量有助于評估治載量有助于評估治療效果。療效果。4、ebers原位雜交試驗(yàn)：原位雜交試驗(yàn)：ebv潛伏感染的

15、細(xì)胞含有火量的潛伏感染的細(xì)胞含有火量的eberleber2（ebers）轉(zhuǎn)錄子，其主要功能是抑制干擾素介導(dǎo)的抗病毒效應(yīng)和凋亡。該）轉(zhuǎn)錄子，其主要功能是抑制干擾素介導(dǎo)的抗病毒效應(yīng)和凋亡。該轉(zhuǎn)錄子不翻譯成蛋白質(zhì)，每個(gè)轉(zhuǎn)錄子不翻譯成蛋白質(zhì)，每個(gè)ebv潛伏感染的細(xì)胞含有大約潛伏感染的細(xì)胞含有大約106拷貝拷貝ebers，被認(rèn)為被認(rèn)為ebv潛伏感染的最好標(biāo)志物，因此，原位雜交檢測腫瘤細(xì)胞中潛伏感染的最好標(biāo)志物，因此，原位雜交檢測腫瘤細(xì)胞中ebers是診斷腫瘤是否是診斷腫瘤是否ebv相關(guān)的金標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)的金標(biāo)準(zhǔn)。三、兒童三、兒童ebvebv感染相關(guān)疾病的診斷感染相關(guān)疾病的診斷1、傳染性單核細(xì)胞增多癥、傳染性

16、單核細(xì)胞增多癥(im) im是原發(fā)性是原發(fā)性ebv感染所致，典型臨床三聯(lián)征為發(fā)熱，咽峽炎和頸淋巴結(jié)感染所致，典型臨床三聯(lián)征為發(fā)熱，咽峽炎和頸淋巴結(jié)腫大，可合并肝脾腫大，外周血異形淋巴細(xì)胞增高。腫大，可合并肝脾腫大，外周血異形淋巴細(xì)胞增高。im是一良性自限性疾病，是一良性自限性疾病，多數(shù)預(yù)后良好。少數(shù)可出現(xiàn)噬血綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。多數(shù)預(yù)后良好。少數(shù)可出現(xiàn)噬血綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。 1.1、臨床特點(diǎn)：與西方發(fā)達(dá)國家、臨床特點(diǎn)：與西方發(fā)達(dá)國家im發(fā)病高峰為青少年和年輕成人不同，我國兒發(fā)病高峰為青少年和年輕成人不同，我國兒童童im發(fā)病高峰在學(xué)齡前和學(xué)齡兒童，但兩者的臨床表現(xiàn)相似，具體特點(diǎn)如下：發(fā)病高峰在

17、學(xué)齡前和學(xué)齡兒童，但兩者的臨床表現(xiàn)相似，具體特點(diǎn)如下：（1）發(fā)熱：約）發(fā)熱：約1周，重者周，重者2周或更久，幼兒可不明顯。（周或更久，幼兒可不明顯。（2）咽峽炎：）咽峽炎： 50有有灰白色滲出物，灰白色滲出物，25上腭有瘀點(diǎn)，部分病例合并鏈球菌感染。（上腭有瘀點(diǎn)，部分病例合并鏈球菌感染。（3）淋巴結(jié)腫）淋巴結(jié)腫大：任何淋巴結(jié)均可受累，頸部淋巴結(jié)大最常見。（大：任何淋巴結(jié)均可受累，頸部淋巴結(jié)大最常見。（4）脾臟腫大：）脾臟腫大：50的病的病例可伴脾大，持續(xù)例可伴脾大，持續(xù)23周。周。(5)肝臟腫大：發(fā)生率約肝臟腫大：發(fā)生率約1015。（。（6）皮疹：）皮疹：可出現(xiàn)多樣性皮疹，如紅斑、斑丘疹或麻疹

18、。（可出現(xiàn)多樣性皮疹，如紅斑、斑丘疹或麻疹。（7）其他：）其他：50病例可有眼瞼病例可有眼瞼水腫。水腫。1.2、診斷指南：西方發(fā)達(dá)國家應(yīng)用較多的是、診斷指南：西方發(fā)達(dá)國家應(yīng)用較多的是1975年年hoaglands提出的標(biāo)準(zhǔn)：（提出的標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床三聯(lián)征：發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)?。唬ㄅR床三聯(lián)征：發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)??；（2）外周血淋巴細(xì)胞比例）外周血淋巴細(xì)胞比例50和和異型淋巴細(xì)胞比例異型淋巴細(xì)胞比例10；（；（3）血清嗜異凝集抗體陽性。上述標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)人）血清嗜異凝集抗體陽性。上述標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)人群是群是1030歲的歲的im病例。我國病例。我國im發(fā)病的高峰年齡在學(xué)齡前和學(xué)齡兒童，其發(fā)病的高峰年齡在

19、學(xué)齡前和學(xué)齡兒童，其血清嗜異凝集抗體常常陰性，而外周血異型淋巴細(xì)胞比例血清嗜異凝集抗體常常陰性，而外周血異型淋巴細(xì)胞比例10的病例在學(xué)的病例在學(xué)齡前兒童齡前兒童im中只有中只有41.811，因此，下列診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，下列診斷標(biāo)準(zhǔn)5更適合在我國兒科臨更適合在我國兒科臨床中應(yīng)用：（床中應(yīng)用：（1）下列臨床癥狀中的）下列臨床癥狀中的3項(xiàng)：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝臟項(xiàng)：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝臟腫大、脾臟腫大：（腫大、脾臟腫大：（2）下列）下列3條實(shí)驗(yàn)室檢查中任一項(xiàng)：條實(shí)驗(yàn)室檢查中任一項(xiàng)：抗抗ebv-ca-igm和和抗抗ebv-ca-igg抗體陽性，且抗抗體陽性，且抗ebv-na-igg陰性；

20、陰性；抗抗ebv-ca-igm陰性，陰性，但抗但抗ebv-ca-igg抗體陽性，且為低親合力抗體。抗體陽性，且為低親合力抗體。嗜異凝集抗體陽性。嗜異凝集抗體陽性。外周血異型淋巴細(xì)胞比例外周血異型淋巴細(xì)胞比例10。同時(shí)滿足以上。同時(shí)滿足以上2條者可以診斷為條者可以診斷為ebv-im。1.3、治療原則：、治療原則：ebv-im多數(shù)預(yù)后良好，以對癥治療為主。（多數(shù)預(yù)后良好，以對癥治療為主。（1）休息。急性期）休息。急性期應(yīng)注意休息，如肝功能損害明顯應(yīng)臥床休息，并按病毒性肝炎治療。（應(yīng)注意休息，如肝功能損害明顯應(yīng)臥床休息，并按病毒性肝炎治療。（2）在）在疾病早期，可以考慮使用如下抗病毒藥物：疾病早期，

21、可以考慮使用如下抗病毒藥物：阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋。此類藥物通過抑制病毒多聚酶，終止韋。此類藥物通過抑制病毒多聚酶，終止dna鏈的延伸。鏈的延伸。干擾素。在細(xì)胞干擾素。在細(xì)胞表面與特殊的受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生一種抗病毒蛋白表面與特殊的受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生一種抗病毒蛋白(avp)，選擇性地阻，選擇性地阻斷宿主細(xì)胞。斷宿主細(xì)胞。mrna的傳遞和蛋白合成，使病毒不能復(fù)制。（的傳遞和蛋白合成，使病毒不能復(fù)制。（3）抗生素的使）抗生素的使用：如合并細(xì)菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨芐西林和阿莫西林，以用：如合并細(xì)菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨芐西林和阿莫西林，以免

22、引起皮疹，加重病情。（免引起皮疹，加重病情。（4）腎上腺糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：重型患者發(fā)生咽喉）腎上腺糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：重型患者發(fā)生咽喉嚴(yán)重病變或水腫者，有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及心肌炎，溶血性貧血，血小板減少嚴(yán)重病變或水腫者，有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及心肌炎，溶血性貧血，血小板減少性紫癜等并發(fā)癥時(shí)，短療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可明顯減輕癥狀。（性紫癜等并發(fā)癥時(shí)，短療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可明顯減輕癥狀。（5）防治脾破）防治脾破裂：避免任何可能擠壓或撞擊脾臟的動作。裂：避免任何可能擠壓或撞擊脾臟的動作。限制或避免運(yùn)動，由于限制或避免運(yùn)動，由于im脾臟脾臟的病理改變恢復(fù)很慢，因此，的病理改變恢復(fù)很慢，因此，im患兒尤其青少年應(yīng)在

23、癥狀改善后患兒尤其青少年應(yīng)在癥狀改善后23個(gè)月甚個(gè)月甚至至6個(gè)月才能劇烈運(yùn)動。個(gè)月才能劇烈運(yùn)動。進(jìn)行腹部體格檢查時(shí)動作要輕柔。進(jìn)行腹部體格檢查時(shí)動作要輕柔。注意處理便秘。注意處理便秘。im患兒應(yīng)盡量少用阿斯匹林降溫，因其可能誘發(fā)脾破裂及血小極減少?；純簯?yīng)盡量少用阿斯匹林降溫，因其可能誘發(fā)脾破裂及血小極減少。2、慢性活動性、慢性活動性ebv感染感染(caebv) 原發(fā)感染后原發(fā)感染后ebv進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，機(jī)體保持健康或亞臨床狀態(tài)。少數(shù)進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，機(jī)體保持健康或亞臨床狀態(tài)。少數(shù)無明顯免疫缺陷的個(gè)體，原發(fā)無明顯免疫缺陷的個(gè)體，原發(fā)ebv感染后病毒持續(xù)活動性復(fù)制、不進(jìn)入潛伏感染后病毒持續(xù)活動性

24、復(fù)制、不進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，或處于潛伏感染狀態(tài)下的感染狀態(tài)，或處于潛伏感染狀態(tài)下的ebv可再次激活并且大量復(fù)制、機(jī)體再可再次激活并且大量復(fù)制、機(jī)體再次進(jìn)入病理狀態(tài)，表現(xiàn)為次進(jìn)入病理狀態(tài)，表現(xiàn)為im癥狀持續(xù)存在或退而復(fù)現(xiàn)，伴發(fā)多臟器損害或間癥狀持續(xù)存在或退而復(fù)現(xiàn)，伴發(fā)多臟器損害或間質(zhì)性肺炎、視網(wǎng)膜眼炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，稱為質(zhì)性肺炎、視網(wǎng)膜眼炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，稱為caebv。caebv預(yù)后較差，部預(yù)后較差，部分最后并發(fā)淋巴瘤。北京兒童醫(yī)院曾報(bào)道分最后并發(fā)淋巴瘤。北京兒童醫(yī)院曾報(bào)道53例兒童慢性活動性例兒童慢性活動性ebv感染病例感染病例的臨床特征，隨訪的的臨床特征，隨訪的42例患者中，例患者中，26.2(

25、11/42)在發(fā)病后在發(fā)病后7個(gè)月至個(gè)月至3年內(nèi)死亡年內(nèi)死亡12。1.1、臨床特點(diǎn)：、臨床特點(diǎn)：caebv的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少癥、貧血、淋巴結(jié)病、蚊蟲過敏、皮疹、皮膚大、肝功能異常、血小板減少癥、貧血、淋巴結(jié)病、蚊蟲過敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視網(wǎng)膜炎。病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，包括牛痘樣水皰、腹瀉及視網(wǎng)膜炎。病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，包括hlh、惡、惡性淋巴瘤、性淋巴瘤、dic、肝功能衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動脈瘤、中樞神經(jīng)、肝功能衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動脈瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥

26、狀、心肌炎、間質(zhì)性肺炎及白血病。系統(tǒng)癥狀、心肌炎、間質(zhì)性肺炎及白血病。1.2、診斷指南：診斷、診斷指南：診斷caebv可參考如下標(biāo)準(zhǔn)：可參考如下標(biāo)準(zhǔn)：1、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的傳染性單、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的傳染性單核細(xì)胞增多癥類似癥狀和體征：一段來說，下述癥狀持續(xù)核細(xì)胞增多癥類似癥狀和體征：一段來說，下述癥狀持續(xù)3個(gè)月以上方可診斷個(gè)月以上方可診斷caebv，包括發(fā)燒、持續(xù)性肝功能損害、多發(fā)性淋巴結(jié)病、肝脾腫大、全血，包括發(fā)燒、持續(xù)性肝功能損害、多發(fā)性淋巴結(jié)病、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、牛痘樣水皰及蚊蟲過敏等，細(xì)胞減少、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、牛痘樣水皰及蚊蟲過敏等，2、ebv病病感染及

27、引起組織病理損害的證據(jù)：下述標(biāo)準(zhǔn)感染及引起組織病理損害的證據(jù)：下述標(biāo)準(zhǔn)l條即可診斷條即可診斷caebv：(1)血清血清e(cuò)bv抗體滴度異常增高，包括抗抗體滴度異常增高，包括抗vca-iggl:640或抗或抗ea-iggl:160，vca/ea-iga陽性：（陽性：（2）在感染的組織或外周血中檢測出）在感染的組織或外周血中檢測出eber-l陽性細(xì)胞；陽性細(xì)胞；（3）外周血）外周血pbmc中中ebv-dna水平高于水平高于102.5拷貝拷貝/g dna，（，（4）受累組織）受累組織中中ebv-ebers原位雜交或原位雜交或ebv-lmpl免疫組化染色陽性：（免疫組化染色陽性：（5）southern雜

28、雜交在組織或外周血中檢測出交在組織或外周血中檢測出ebv-dna：3、排除目前已知疾病所致的上述臨、排除目前已知疾病所致的上述臨床表現(xiàn)。床表現(xiàn)。1.3、治療原則：目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案，可依具體情況選擇個(gè)體化治療、治療原則：目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案，可依具體情況選擇個(gè)體化治療方案或采用綜合治療方案。（方案或采用綜合治療方案。（1）免疫治療及化療：（）免疫治療及化療：（2）造血干細(xì)胞移植：）造血干細(xì)胞移植：（3）抗病毒治療，往往無效，可試用更昔洛韋、阿糖腺苷；（）抗病毒治療，往往無效，可試用更昔洛韋、阿糖腺苷；（4）干擾素和）干擾素和細(xì)胞因子。可用細(xì)胞因子?？捎没蚧蚋蓴_素和白介素干擾素和白

29、介素2等制劑。等制劑。3、ebv相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增多癥相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增多癥(ebv-hlh) 噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocvtosis, hlh)是以是以發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減低、高甘油三脂及低纖維蛋白原血癥為特點(diǎn)的一發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減低、高甘油三脂及低纖維蛋白原血癥為特點(diǎn)的一組臨床綜合征，是一種嚴(yán)重威脅患兒生命的過度炎癥反應(yīng)性疾病。本病曾經(jīng)組臨床綜合征，是一種嚴(yán)重威脅患兒生命的過度炎癥反應(yīng)性疾病。本病曾經(jīng)的的5年生存率僅年生存率僅22，近年免疫化療的采用已使該病，近年免疫化療的采用已使該病3年生存率上

30、升至年生存率上升至60。hlh分為兩種類型：遺傳性分為兩種類型：遺傳性hlh和繼發(fā)和繼發(fā)hlh。遺傳性。遺傳性hlh又包括：又包括：1）原發(fā)）原發(fā)hlh又稱家族性又稱家族性hlh(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, fhl)，通常發(fā)生在嬰幼兒：通常發(fā)生在嬰幼兒：2）先天免疫缺陷病相關(guān)的）先天免疫缺陷病相關(guān)的hlh，包括，包括x連鎖淋巴組織增連鎖淋巴組織增殖綜合征、殖綜合征、cmdiak-higashi綜合征、格里塞利綜合征綜合征、格里塞利綜合征2型等。繼發(fā)性型等。繼發(fā)性hlh是是指繼發(fā)于感染、腫瘤、結(jié)締組織疾病等多種疾病。指繼發(fā)于感染、腫瘤

31、、結(jié)締組織疾病等多種疾病。 ebv-hlh是是ebv感染誘發(fā)的一類感染誘發(fā)的一類hlh，是繼發(fā)性，是繼發(fā)性hlh中最重要的類型，中最重要的類型，多見于日本及中國等亞洲人群，其發(fā)病機(jī)制為多見于日本及中國等亞洲人群，其發(fā)病機(jī)制為ebv感染的感染的ctl細(xì)胞和細(xì)胞和nk細(xì)細(xì)胞去功能化，變成大顆粒淋巴細(xì)胞胞去功能化，變成大顆粒淋巴細(xì)胞(lgls)并異常增生，產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥并異常增生，產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥及巨噬細(xì)胞活化，從而造成廣泛的組織損傷。部分病人存在基因突變，目前及巨噬細(xì)胞活化，從而造成廣泛的組織損傷。部分病人存在基因突變，目前證實(shí)的相關(guān)基因有證實(shí)的相關(guān)基因有prfl、sh2d1a、uncl3d

32、和和stxll等等13。若證實(shí)有相關(guān)。若證實(shí)有相關(guān)基因突變，則診斷為家族性基因突變，則診斷為家族性hlh。1.1、臨床特點(diǎn)：、臨床特點(diǎn)：ebv-hlh的主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主，有肝脾的主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主，有肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功異常、水腫、胸腔積液、腹水、血細(xì)胞減少、凝血淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功異常、水腫、胸腔積液、腹水、血細(xì)胞減少、凝血病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括驚厥，昏迷及腦病的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi)病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括驚厥，昏迷及腦病的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血。出血。nk細(xì)胞淋巴瘤合并細(xì)胞淋巴瘤合并ebv-hlh時(shí)有對蚊蟲過敏史，表現(xiàn)為被蚊子叮咬時(shí)有對蚊蟲過敏史，表現(xiàn)為被蚊子叮咬后持續(xù)數(shù)天的發(fā)燒，皮膚紅斑及隨后的水痘和潰瘍形成，鼻腔淋巴瘤則表現(xiàn)后持續(xù)數(shù)天的發(fā)燒，皮膚紅斑及隨后的水痘和潰瘍形成，鼻腔淋巴瘤則表現(xiàn)為鼻塞、哐下腫脹等。為鼻塞、哐下腫脹等。1.2、診斷指南：、診斷指南：ebv-hlh的診斷包括的診斷