最新更新基因芯片與腫瘤遺傳學(xué)相關(guān)知識(shí)介紹

1、 cancer genetics 腫腫 瘤瘤 遺遺 傳傳 學(xué)學(xué)腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué) 從遺傳學(xué)的角度，研究腫瘤發(fā)生發(fā)從遺傳學(xué)的角度，研究腫瘤發(fā)生發(fā)展的一門(mén)的分支學(xué)科。展的一門(mén)的分支學(xué)科。腫瘤發(fā)生的遺傳現(xiàn)象腫瘤發(fā)生的遺傳現(xiàn)象腫瘤發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制腫瘤發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制腫瘤的腫瘤的染染色體異常色體異常腫瘤發(fā)生的遺傳易感性腫瘤發(fā)生的遺傳易感性遺傳性癌前病變與腫瘤遺傳性癌前病變與腫瘤遺傳性腫瘤遺傳性腫瘤第一節(jié)第一節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳現(xiàn)象腫瘤發(fā)生的遺傳現(xiàn)象腫瘤的家族聚集現(xiàn)象腫瘤的家族聚集現(xiàn)象一個(gè)家系在幾代中有多個(gè)成員發(fā)生同一器官一個(gè)家系在幾代中有多個(gè)成員發(fā)生同一器官或不同器官的惡性或不同器官的惡性腫瘤。腫瘤。癌

2、家族癌家族(cancer family(cancer family) )WarthinWarthin（19311931）首報(bào)）首報(bào)G G家族，家族，后后HauseHause（19361936）、）、LynchLynch（19711971）相繼研究確認(rèn)）相繼研究確認(rèn)（一）腫瘤的家族聚集現(xiàn)象（一）腫瘤的家族聚集現(xiàn)象7 7代代842842個(gè)成個(gè)成員員9595名癌患名癌患者，者，113113個(gè)個(gè)癌癌 4848人結(jié)人結(jié)腸癌，腸癌，1818人人子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜癌癌;19;19人人4040歲前歲前,13,13人人多發(fā)多發(fā);72;72名名雙親之一為雙親之一為患患; ;男：女男：女=47 =47 ：4848 L

3、ynch 癌家族綜合征癌家族綜合征（二）遺傳性惡性腫瘤（二）遺傳性惡性腫瘤1)1)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblstoma RB)retinoblstoma RB)兒童中一種眼內(nèi)的惡性兒童中一種眼內(nèi)的惡性腫瘤，腫瘤，1/21000-1/100001/21000-1/10000，4 4歲前發(fā)病歲前發(fā)病臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：早期眼底灰白色早期眼底灰白色腫塊；后期腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，腫塊；后期腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，瞳孔呈黃色光反射被發(fā)現(xiàn)瞳孔呈黃色光反射被發(fā)現(xiàn)- -“貓眼貓眼”。NoImage1 1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB)RB) 遺傳型（遺傳型（25%)25%)：雙側(cè)；發(fā)病早，

4、一歲半前發(fā)病雙側(cè)；發(fā)病早，一歲半前發(fā)病 RB RB基因基因是一種抑癌基因，定位是一種抑癌基因，定位13p14.313p14.3RBRB蛋白與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，抑制細(xì)胞周期調(diào)控蛋白與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，抑制細(xì)胞周期調(diào)控G1G1向向S S期轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞增值。期轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞增值。非遺傳型（非遺傳型（75%75%）單側(cè)；發(fā)病晚，兩歲以后發(fā)?。﹩蝹?cè)；發(fā)病晚，兩歲以后發(fā)病遺遺傳傳型型RBRBRBrbrbrb生殖細(xì)生殖細(xì)胞突變胞突變體細(xì)胞體細(xì)胞突變突變非非遺遺傳傳型型RBRB體細(xì)胞體細(xì)胞突變突變體細(xì)胞體細(xì)胞突變突變RBrbrbrb發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制二次突變學(xué)說(shuō)（分子水平）二次突變學(xué)說(shuō)（分子水平）2 2、腎母細(xì)胞瘤（

5、、腎母細(xì)胞瘤（WilmsWilms瘤瘤) )嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，WTWT為一種抑癌基因?yàn)橐环N抑癌基因。遺傳性惡性腫瘤遺傳性惡性腫瘤38%38%為遺傳性，為遺傳性，3/43/4為為4 4歲前發(fā)病，歲前發(fā)病，90%2090%20歲前發(fā)病歲前發(fā)病Del(11)(p11)Del(11)(p11)（三）遺傳性癌前病變（三）遺傳性癌前病變（ADAD） 一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的惡性腫瘤傾向，稱為癌前有不同程度的惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變（病變（precancerious lesion），）， AD。 又稱為家族性腺瘤樣息肉癥，在人群中的

6、又稱為家族性腺瘤樣息肉癥，在人群中的發(fā)病率為發(fā)病率為1 1：100000100000。表現(xiàn)為青少年時(shí)結(jié)腸和直。表現(xiàn)為青少年時(shí)結(jié)腸和直腸已有多發(fā)性息肉，腸已有多發(fā)性息肉，9090未經(jīng)治療的患者將死未經(jīng)治療的患者將死于結(jié)腸癌。于結(jié)腸癌。 APCAPC的基因現(xiàn)定位于的基因現(xiàn)定位于5q215q21。1 1、家族性結(jié)腸息肉綜合征（、家族性結(jié)腸息肉綜合征（ADAD） （familial polyposis coli,FPCfamilial polyposis coli,FPC）家族性結(jié)腸息肉綜合征家系譜家族性結(jié)腸息肉綜合征家系譜IV 1 2 3II 1 2 3 4 5 I 1 2 III 1 2 3 4

7、5 神經(jīng)纖維瘤神經(jīng)纖維瘤( (抑癌基因抑癌基因) )遺傳性癌前病變（遺傳性癌前病變（ADAD）基底細(xì)胞痣（膜受體）基底細(xì)胞痣（膜受體）神經(jīng)纖維肉瘤、纖維肉瘤、鱗癌神經(jīng)纖維肉瘤、纖維肉瘤、鱗癌基底細(xì)胞癌基底細(xì)胞癌四、腫瘤的遺傳易感性四、腫瘤的遺傳易感性 腫瘤的發(fā)生腫瘤的發(fā)生特定的易感基因特定的易感基因外界環(huán)境因素外界環(huán)境因素腫瘤發(fā)生的遺傳易感性腫瘤發(fā)生的遺傳易感性染色體脆性部位與腫瘤染色體脆性部位與腫瘤染色體不穩(wěn)定綜合癥與腫瘤染色體不穩(wěn)定綜合癥與腫瘤免疫缺陷與腫瘤免疫缺陷與腫瘤環(huán)境中致癌劑與腫瘤環(huán)境中致癌劑與腫瘤（一）染色體脆性部位與腫瘤（一）染色體脆性部位與腫瘤罕見(jiàn)型脆性部位罕見(jiàn)型脆性部位5-

8、5-嗅脫氧尿苷嗅脫氧尿苷 10q2510q25遠(yuǎn)霉素敏感脆性部位遠(yuǎn)霉素敏感脆性部位16q22 17p1216q22 17p12特點(diǎn)：表達(dá)率較高（特點(diǎn)：表達(dá)率較高（13%），）， 呈孟德?tīng)栠z傳呈孟德?tīng)栠z傳葉酸敏感的脆性部位（如圖）葉酸敏感的脆性部位（如圖）普通型脆性部位普通型脆性部位特點(diǎn)：存在于一般人，表達(dá)率（特點(diǎn)：存在于一般人，表達(dá)率（1%） 部位較多（部位較多（7171個(gè)）個(gè)）3p14 4q316q2611p1316q23染色體脆性與惡性腫瘤的關(guān)系染色體脆性與惡性腫瘤的關(guān)系罕見(jiàn)型脆性部位的表達(dá)可能為染色體重排提罕見(jiàn)型脆性部位的表達(dá)可能為染色體重排提供了條件供了條件例如惡性淋巴瘤的脆性部位例如

9、惡性淋巴瘤的脆性部位12q1312q13，表達(dá)率，表達(dá)率13% 13% t t（1212；1414）（）（q13;q32)q13;q32)普通型脆性部位可作為惡性腫瘤的縱容部位普通型脆性部位可作為惡性腫瘤的縱容部位 例如：例如： WilmsWilms瘤是瘤是del(11)(p13p14)del(11)(p13p14)（二）染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤（二）染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤概念：一些疾病或綜合征，由于其概念：一些疾病或綜合征，由于其DNADNA修復(fù)缺陷而致修復(fù)缺陷而致染色體不穩(wěn)定染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷，易發(fā)生斷裂或重排。在此基礎(chǔ)上易患裂或重排。在此基礎(chǔ)上易患白血病或其白血病或其他惡性腫瘤（他

10、惡性腫瘤（ARAR） 。1 1、BloomBloom綜合征（綜合征（BS)BS)臨床癥狀臨床癥狀 身體矮小，面部露于日光部位出現(xiàn)紅斑身體矮小，面部露于日光部位出現(xiàn)紅斑皮疹，紅斑呈蝴蝶狀皮疹，紅斑呈蝴蝶狀-毛細(xì)血管擴(kuò)張。毛細(xì)血管擴(kuò)張?；颊哂忻庖吖δ苋毕?，患者有免疫功能缺陷，30歲左右?；?xì)q左右?；及装籽』蚱渌麗盒阅[瘤。血病或其他惡性腫瘤。BloomBloom綜合征（綜合征（BS)BS)細(xì)胞遺傳學(xué)改變細(xì)胞遺傳學(xué)改變1 1、姐妹染色體交換率高（、姐妹染色體交換率高（SCESCE）2 2、染色體斷裂和重排、染色單體型交換、染色體斷裂和重排、染色單體型交換、 四射體四射體3、間期細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)雙微體間

11、期細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)雙微體BloomBloom綜合征（綜合征（BS) BS) 分子遺傳學(xué)改變分子遺傳學(xué)改變1 1、基因定位于、基因定位于15q26.115q26.1，編碼，編碼159KD159KD蛋白蛋白-blm-blm3 3、blmblm蛋白缺失蛋白缺失DNADNA解鏈酶的活性解鏈酶的活性2 2、基因突變的類(lèi)型：點(diǎn)突變、缺失、插入、基因突變的類(lèi)型：點(diǎn)突變、缺失、插入此病屬此病屬 ARAR2 2、FanconiFanconi貧血（貧血（Fanconi anemiaFanconi anemia，F(xiàn)AFA） 發(fā)病率為發(fā)病率為1/3500001/350000 全血細(xì)胞減少全血細(xì)胞減少 常伴有骨骼畸形、腦

12、損傷、心臟和胃腸道病變常伴有骨骼畸形、腦損傷、心臟和胃腸道病變 易患白血病、鱗癌（皮膚粘膜交界處）易患白血病、鱗癌（皮膚粘膜交界處） 基因編碼蛋白與基因編碼蛋白與DNADNA修復(fù)有關(guān)（核酸外切酶）修復(fù)有關(guān)（核酸外切酶）3、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ARAR） 進(jìn)行性小腦宮濟(jì)失調(diào)常、眼球不能隨意運(yùn)動(dòng)、眼和面進(jìn)行性小腦宮濟(jì)失調(diào)常、眼球不能隨意運(yùn)動(dòng)、眼和面部皮膚的毛細(xì)血管擴(kuò)張；免疫力低下，易患部皮膚的毛細(xì)血管擴(kuò)張；免疫力低下，易患T細(xì)胞白血細(xì)胞白血 腫瘤發(fā)病率比正常人高腫瘤發(fā)病率比正常人高100100倍倍 野生型野生型FAFA基因功能：基因功能：DNADNA修復(fù)有關(guān)；抑制細(xì)胞

13、凋亡；參修復(fù)有關(guān)；抑制細(xì)胞凋亡；參與免疫反應(yīng)；介導(dǎo)細(xì)胞多胰島素的反應(yīng)；阻止基因重與免疫反應(yīng)；介導(dǎo)細(xì)胞多胰島素的反應(yīng)；阻止基因重排等。排等。 染色體自發(fā)斷裂率增高染色體自發(fā)斷裂率增高: :白血病白血病14q1214q12，inv(7)inv(7) 4、 著色性干皮病著色性干皮?。▁eroderma pigmentosum，XP） 主要病變?yōu)槠つw色素沉積，伴有發(fā)育不良，主要病變?yōu)槠つw色素沉積，伴有發(fā)育不良，生長(zhǎng)遲緩，智力低下等（生長(zhǎng)遲緩，智力低下等（紫外線敏感紫外線敏感） 易患皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤等惡性腫瘤，易患皮膚癌、黑色素瘤、肉瘤等惡性腫瘤，致死性病變。致死性病變。 DNA切除修復(fù)功能缺陷（

14、核酸內(nèi)切酶）切除修復(fù)功能缺陷（核酸內(nèi)切酶）（三）免疫缺陷與腫瘤（三）免疫缺陷與腫瘤人體的免疫系統(tǒng)人體的免疫系統(tǒng)T T細(xì)胞的免疫監(jiān)視細(xì)胞的免疫監(jiān)視殺滅新發(fā)生惡性細(xì)胞殺滅新發(fā)生惡性細(xì)胞腫瘤發(fā)生的始動(dòng)腫瘤發(fā)生的始動(dòng)遺傳物質(zhì)改變遺傳物質(zhì)改變惡性細(xì)胞惡性細(xì)胞腫瘤腫瘤1 1）遺傳性免疫缺陷與腫瘤）遺傳性免疫缺陷與腫瘤嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥：嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥：ADAD胸腺小。缺少胸腺小。缺少T T細(xì)胞和細(xì)胞和B B細(xì)胞細(xì)胞, ,不不能形成抗體，易感染能形成抗體，易感染腺苷脫氨酶（腺苷脫氨酶（ADA)ADA)缺乏缺乏 20q12-q13.120q12-q13.1臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：病因：病因：2 2）獲得性免疫

15、缺陷與腫瘤）獲得性免疫缺陷與腫瘤獲得性免疫缺陷綜合征（獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS)AIDS)或艾滋病或艾滋病臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：艾滋病病毒感染艾滋病病毒感染生殖疾患及腫瘤生殖疾患及腫瘤病因：病因：患者免疫功能缺陷患者免疫功能缺陷細(xì)胞趨化因子受體細(xì)胞趨化因子受體5基因突變（基因突變（32個(gè)堿基缺失個(gè)堿基缺失）產(chǎn)生無(wú)功能蛋白產(chǎn)生無(wú)功能蛋白抗抗AIDS（有利突變）有利突變）（四）環(huán)境因子的代謝與腫瘤（四）環(huán)境因子的代謝與腫瘤腫瘤的發(fā)生腫瘤的發(fā)生特定的易感基因特定的易感基因外界環(huán)境因素（外界環(huán)境因素（環(huán)境因子環(huán)境因子）特定的易感基因特定的易感基因環(huán)境因子代謝環(huán)境因子代謝腫瘤腫瘤（一）芳烴羥化酶（一

16、）芳烴羥化酶（AHH）代謝與腫瘤）代謝與腫瘤環(huán)境因子的代謝與腫瘤環(huán)境因子的代謝與腫瘤多環(huán)芳烴（吸煙）多環(huán)芳烴（吸煙）AHH氧化氧化活性致癌劑活性致癌劑(肺癌肺癌)(二)谷胱甘肽谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)移酶（GST）解毒作用解毒作用AHH與GST協(xié)同，肺癌風(fēng)險(xiǎn)增高協(xié)同，肺癌風(fēng)險(xiǎn)增高4040倍（倍（多態(tài)多態(tài)）第二節(jié)第二節(jié) 染染色體異常與腫瘤色體異常與腫瘤19141914年年BoveriBoveri提出腫瘤染色體理論：提出腫瘤染色體理論：腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，染色體畸變是腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的主要原因。引起正常細(xì)胞向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的主要原因。1、細(xì)胞內(nèi)染色體

17、改變引起細(xì)胞非正常增殖細(xì)胞內(nèi)染色體改變引起細(xì)胞非正常增殖2、腫瘤細(xì)胞均可看到染色體異常腫瘤細(xì)胞均可看到染色體異常一、腫瘤的染色體異常一、腫瘤的染色體異常- -單克隆起源單克隆起源干系干系（stem line)stem line)：在一個(gè)腫瘤的細(xì)胞群體中，占主導(dǎo)地位的克隆就構(gòu)在一個(gè)腫瘤的細(xì)胞群體中，占主導(dǎo)地位的克隆就構(gòu)成其干系。成其干系。眾數(shù)眾數(shù)（modal)：干系的染色體數(shù)目。：干系的染色體數(shù)目。 旁系旁系(side line)： 除干系以外，還存在一些非主導(dǎo)的克隆除干系以外，還存在一些非主導(dǎo)的克隆1.1.腫瘤染色體數(shù)目異常腫瘤染色體數(shù)目異常u多為多為非整倍非整倍改變，改變，超、亞二倍體。超、

18、亞二倍體。u實(shí)體瘤染色體數(shù)目為二倍體或三倍體、四倍體之間；實(shí)體瘤染色體數(shù)目為二倍體或三倍體、四倍體之間；u癌胸、腹水中轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞中可見(jiàn)六倍體、八倍體。癌胸、腹水中轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞中可見(jiàn)六倍體、八倍體。 如：胃癌如：胃癌 4646，XXXX（XYXY）+8 +8 46 46，XXXX（XYXY）+8+8，+9+9 2.2.腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常標(biāo)記染色體標(biāo)記染色體：在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)中，由于在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)中，由于腫瘤細(xì)胞的增殖失控等原因，導(dǎo)致細(xì)胞有絲腫瘤細(xì)胞的增殖失控等原因，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷裂與重接，形分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷裂與重接，形成成結(jié)構(gòu)特殊的染色

19、體。結(jié)構(gòu)特殊的染色體。 部分標(biāo)記染色體能夠在腫瘤細(xì)胞中部分標(biāo)記染色體能夠在腫瘤細(xì)胞中穩(wěn)定遺傳穩(wěn)定遺傳，稱為，稱為特異性標(biāo)記染色體，特異性標(biāo)記染色體，是是非隨機(jī)事件非隨機(jī)事件，與腫瘤的惡性程度及，與腫瘤的惡性程度及轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)特異性標(biāo)記染色體特異性標(biāo)記染色體PhPh染色體染色體19601960 諾維爾和亨格福德在美國(guó)費(fèi)城從諾維爾和亨格福德在美國(guó)費(fèi)城從CMLCML患者的細(xì)胞患者的細(xì)胞 中發(fā)現(xiàn)比中發(fā)現(xiàn)比G G組還小的近端染色體組還小的近端染色體19711971澳瑞爾登熒光顯帶法澳瑞爾登熒光顯帶法 22q22q大段缺失后剩余部分大段缺失后剩余部分19731973羅利羅利 t t（9

20、 9；2222） (q34;q11)(q34;q11)19821982 德克雷思首次發(fā)現(xiàn)德克雷思首次發(fā)現(xiàn) 融合基因融合基因ABL-BCRABL-BCR1 1 PhPh染色體致病的分子機(jī)制：染色體致病的分子機(jī)制：IgIgc-ablc-ablc-cisc-cis融合基因融合基因bcrbcr9 9c-ablc-ablIgIgbcrbcrc-cisc-cis22229q9q22q22q1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20C-bcrC-bcr基因基因(130kb)(130kb)C-ablC-abl基因基因(280kb)(145kD(280kb)(145kD蛋白）蛋白）1b 1

21、a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111-111-112-112-11PhPh染色體的染色體的臨床意義：臨床意義： 95%95%的的CMLCML是是PhPh陽(yáng)性診斷依據(jù)陽(yáng)性診斷依據(jù)根據(jù)根據(jù)PhPh的有無(wú)，可區(qū)別其它血液病的有無(wú)，可區(qū)別其它血液病可做愈后參考可做愈后參考NoImage14q14q+ +染色體染色體是是BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤的特異染色體的特異染色體75%75%患者有患者有14q14q+ +t(8;14)(q24;q32) t(8;14)(q24;q32) 形成形成14q14q+ + 8q8q- -NoImage 實(shí)體瘤染色體丟失實(shí)體瘤染色體丟失肺癌肺癌 d

22、el(3)(p14p23)del(3)(p14p23)抑癌基因抑癌基因 PTPGPTPG丟失丟失非特異性染色體非特異性染色體肺癌中肺癌中1p-1p-、6q-6q-胃癌中胃癌中 1p-1p-、7q-7q- u原發(fā)染色體改變并非腫瘤發(fā)生的始動(dòng)因素，而是致原發(fā)染色體改變并非腫瘤發(fā)生的始動(dòng)因素，而是致癌因子直接作用的結(jié)果，是癌因子直接作用的結(jié)果，是非隨機(jī)非隨機(jī)的，相對(duì)單一的；的，相對(duì)單一的；u繼發(fā)繼發(fā)染色體改變是癌變過(guò)程中細(xì)胞分裂紊亂的產(chǎn)物，染色體改變是癌變過(guò)程中細(xì)胞分裂紊亂的產(chǎn)物，是是隨機(jī)的隨機(jī)的，多樣的，增生優(yōu)勢(shì)后變?yōu)榉请S機(jī)的，多樣的，增生優(yōu)勢(shì)后變?yōu)榉请S機(jī)的u染色體改變?nèi)旧w改變導(dǎo)致基因的激活、失

23、活、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)異常、導(dǎo)致基因的激活、失活、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)異常、擴(kuò)增、缺失改變，使細(xì)胞癌變，故是細(xì)胞癌變的重要擴(kuò)增、缺失改變，使細(xì)胞癌變，故是細(xì)胞癌變的重要環(huán)節(jié)；環(huán)節(jié)； 二、染色體異常在腫瘤發(fā)生中的作用二、染色體異常在腫瘤發(fā)生中的作用一、癌基因一、癌基因二、抑癌基因二、抑癌基因三、轉(zhuǎn)移抑制基因三、轉(zhuǎn)移抑制基因第三節(jié)第三節(jié) 腫瘤發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制腫瘤發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制四、腫瘤的多步驟損傷學(xué)說(shuō)四、腫瘤的多步驟損傷學(xué)說(shuō)一、癌基因（一、癌基因（oncogene)oncogene)學(xué)說(shuō)學(xué)說(shuō) 1.定義定義：能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。：能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。2.2.癌基因的發(fā)現(xiàn)癌基因的發(fā)現(xiàn)NoImage1910 Ro

24、us1910 Rous發(fā)現(xiàn)，雞發(fā)現(xiàn)，雞肉瘤的無(wú)細(xì)胞抽提液，肉瘤的無(wú)細(xì)胞抽提液，注入健康雞身上引起注入健康雞身上引起肉瘤肉瘤RSVRSV。1970 Baltimore1970 Baltimore和和TeminTemin發(fā)現(xiàn)病毒感染宿發(fā)現(xiàn)病毒感染宿主細(xì)胞，主細(xì)胞，RNARNA逆轉(zhuǎn)錄出逆轉(zhuǎn)錄出DNA,DNA,整合基因組。整合基因組。19711971 Dresberg Dresberg證明證明v-srcv-src是位于是位于RSVRSV基因組一端基因組一端的一個(gè)的一個(gè)RNARNA片斷片斷1971 Martin 1971 Martin 細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化為細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化為RSVRSV基因組中的基因組中的一個(gè)

25、特定基因相關(guān)，即一個(gè)特定基因相關(guān)，即病毒癌基因病毒癌基因v-oncv-onc，命名，命名為為v-srcv-src。 1076 1076年年Bishop Bishop ： 用用v-src v-src 的的cDNAcDNA為探針，與正常雞細(xì)胞雜為探針，與正常雞細(xì)胞雜交，證實(shí)雞細(xì)胞基因組有與交，證實(shí)雞細(xì)胞基因組有與v-srcv-src同源的序同源的序列提出細(xì)胞癌基因或原癌基因列提出細(xì)胞癌基因或原癌基因C-SRCC-SRC。細(xì)胞癌基因或原癌基因的提出細(xì)胞癌基因或原癌基因的提出定義：定義： 細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)(cellular oncogene,c-o

26、nc)或原癌基因或原癌基因是動(dòng)物和人類(lèi)的正常細(xì)胞中是動(dòng)物和人類(lèi)的正常細(xì)胞中所具有的與病毒癌基因順序大致相同的所具有的與病毒癌基因順序大致相同的DNADNA片段，具有潛在的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。片段，具有潛在的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。3.3.細(xì)胞癌基因的分類(lèi)與功能細(xì)胞癌基因的分類(lèi)與功能l生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子l生長(zhǎng)因子受體生長(zhǎng)因子受體l蛋白激酶蛋白激酶 SRCl核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子SIS INTSIS INT2 2 HST HSTERBBERBB1 1 FMS KIT ERBA FMS KIT ERBAl信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 RAS PIMRAS PIMMYC JUN FOS4.4.細(xì)胞癌基因的作用細(xì)胞癌基因的

27、作用在發(fā)育過(guò)程中一定時(shí)間、一定地點(diǎn)、一在發(fā)育過(guò)程中一定時(shí)間、一定地點(diǎn)、一定組織中定量地表達(dá)，產(chǎn)生生命活動(dòng)中所定組織中定量地表達(dá)，產(chǎn)生生命活動(dòng)中所必需的蛋白質(zhì)，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育。必需的蛋白質(zhì)，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育。在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程完成后，多處于封在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程完成后，多處于封閉狀態(tài)，即不表達(dá)或低表達(dá)。一旦在錯(cuò)誤閉狀態(tài)，即不表達(dá)或低表達(dá)。一旦在錯(cuò)誤時(shí)間、不恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)、不適量地表達(dá)，導(dǎo)致時(shí)間、不恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)、不適量地表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。5.5.細(xì)胞癌基因的激活細(xì)胞癌基因的激活l點(diǎn)突變點(diǎn)突變膀胱癌膀胱癌HRASHRAS癌基因癌基因1212位密碼位密碼子子GGCGGC變變GTCGTC甘氨酸為纈氨酸

28、甘氨酸為纈氨酸l啟動(dòng)子的插入啟動(dòng)子的插入l基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增l染色體易位或重排染色體易位或重排二、抑癌基因（二、抑癌基因（tumor suppressor genetumor suppressor gene） - - 抗癌基因（抗癌基因（anti-oncogeneanti-oncogene）概念：概念： 是人類(lèi)正常細(xì)胞中所具有的一類(lèi)基因，是人類(lèi)正常細(xì)胞中所具有的一類(lèi)基因，對(duì)細(xì)胞增殖分化有調(diào)節(jié)作用。一對(duì)抑癌基對(duì)細(xì)胞增殖分化有調(diào)節(jié)作用。一對(duì)抑癌基因均喪失功能或活性后，形成隱性純合狀因均喪失功能或活性后，形成隱性純合狀態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生的作用。態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生的作用。1.1.抑癌基因的發(fā)現(xiàn)抑癌基

29、因的發(fā)現(xiàn)1971 Harris1971 Harris發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)小鼠惡性腫瘤細(xì)胞小鼠惡性腫瘤細(xì)胞正常小鼠細(xì)胞正常小鼠細(xì)胞不形成腫瘤不形成腫瘤融合雜種細(xì)胞融合雜種細(xì)胞雜種細(xì)胞染色體丟失雜種細(xì)胞染色體丟失出現(xiàn)腫瘤特征出現(xiàn)腫瘤特征人宮頸癌人宮頸癌HelaHela細(xì)胞株細(xì)胞株正常成纖維細(xì)胞正常成纖維細(xì)胞融合雜種細(xì)胞融合雜種細(xì)胞抑制癌的發(fā)生抑制癌的發(fā)生正?；蚪M有抑制腫瘤形成的基因正常基因組有抑制腫瘤形成的基因2.2.幾種抑癌基因及功能幾種抑癌基因及功能1 1）視網(wǎng)膜母細(xì)胞癌基因（）視網(wǎng)膜母細(xì)胞癌基因（RB)RB)細(xì)胞水平：細(xì)胞水平：患者都有患者都有1313號(hào)染色體大小不等的號(hào)染色體大小不等的缺失，重疊部分為缺失，重疊部分為13q1413q141988 RB1988 RB基因基因逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體導(dǎo)入視網(wǎng)膜母系胞瘤細(xì)胞系中導(dǎo)入視網(wǎng)膜母系胞瘤細(xì)胞系中抑制腫瘤抑制腫瘤證明抑癌基因作用證明抑癌基因作用長(zhǎng)長(zhǎng)200kb,27200kb,27個(gè)外顯子，個(gè)外顯子，mRNAmRNA長(zhǎng)長(zhǎng)4.7kb4.7kb，928928個(gè)氨基酸，是一種能與個(gè)氨基酸，是一種能與DNADNA結(jié)合的結(jié)合的磷酸化蛋白質(zhì)，另外，磷酸化蛋白質(zhì)，另外，GGAAGTGAGGAAGTGA元件元件對(duì)對(duì)P53P53的作用