代謝綜合征與腎臟疾病ppt課件

1、代謝綜合征與腎臟疾病代謝綜合征與腎臟疾病1;.2 代謝綜合征代謝綜合征（Metabolic Syndrome MS） 由世界衛(wèi)生組織（WHO）于1998年正式命名。是以中心性肥胖（內(nèi)臟性肥胖）、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、脂代謝異常、高血壓為主要特征，以胰島素抵抗為共同病理生理基礎(chǔ)，以合并出現(xiàn)多種代謝性疾病為臨床特點的一組嚴(yán)重影響健康的臨床癥候群 1 1 。 3 MS的各組成成份都是心血管疾病的重要危險因素，多項并存時發(fā)生心血管疾病的危險性更大。 MS 也能引起及加重腎損害，而腎損害又可致MS中某些成份出現(xiàn)或加重。由此可見MS和腎臟疾病之間的關(guān)系密切。4一、代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)一、代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2、 5WHO 1999年標(biāo)準(zhǔn)年標(biāo)準(zhǔn)2 2 糖調(diào)節(jié)受損或糖尿?。崭寡?.1mmol/L或餐后2h血糖7.8mmol/L）和/或胰島素抵抗，同時具備下列2項或以上異常：高血壓（140/90mmHg）;高甘油三脂（TG）血癥（1.7mmol/L） 和/或低高密度脂蛋白（HDL-C）血癥（男性0.9 mmol/L，女性1.0mmol/L）;6內(nèi)臟性肥胖腰臀比男性0.90,女性0.85和/或體重指數(shù)(BMI) 30Kg/m2;微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率20ug/min或尿白蛋白/肌酐30mg/g)。7 美國美國20012001年膽固醇教育計劃成人治療組第三次指南年膽固醇教育計劃成人治療組第三次指南(

3、NCEP-ATP)(NCEP-ATP)指標(biāo)指標(biāo)3 3 具備以下3個或更多指標(biāo)者:空腹血糖6.1mmol/L血壓130/85mmHg高TG血癥(1.7mmol/L)低HDL-C血癥(男性1.03mmol/L,女性 1.29mmol/L）內(nèi)臟性肥胖(腰圍男性102cm,女性 88cm)8 20042004年年6 6月中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會提出了我國月中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會提出了我國MSMS診斷標(biāo)準(zhǔn)建議診斷標(biāo)準(zhǔn)建議44: :4條表現(xiàn)中若具備3條MS即成立:超重和(或)肥胖(MBI30kg/m2);高血糖(空腹血糖6.1mmol/L和/或餐后2h 血糖7.8mmol/L)和/或已確診糖尿病并行 治療;

4、高血壓(140/90mmHg)和/或已確診為高血 壓并行治療; 血脂紊亂(TG1.7mmol/L和/或HDL-C男性 0.9mmol/L,女性1.0mmol/L。 9 20052005年年4 4月在月在NCEP-ATPNCEP-ATP標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)和WHOWHO標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上, ,綜合多學(xué)科專家討論意見綜合多學(xué)科專家討論意見, ,國際糖國際糖尿病聯(lián)盟首次頒布尿病聯(lián)盟首次頒布MSMS全球定義全球定義55：強(qiáng)調(diào)中心性肥胖，以腰圍進(jìn)行判斷：歐洲男性的腰圍 94cm、女性腰圍 80cm中國男性腰圍90cm ,女性腰圍 80cm在此基礎(chǔ)上合并以下四項指標(biāo)中任兩項均可以診斷MS 10TG水平升高：1.7

5、mmol/L，或已接受相應(yīng) 治療；HDL-C水平降低：男性0mmol/L,女 性； 已接受相應(yīng)治療；血壓升高：收縮壓130mmHg或舒張壓 85mmHg，或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷 高血壓；空腹血糖升高：空腹血糖5.6mmol/L，或 已接受治療或此前已診斷2型糖尿病。11 以上標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容存在一定的差別，它反映了對MS 認(rèn)識的差異和演變。目前達(dá)到共識MS主要由內(nèi)臟性肥胖、胰島素抵抗、糖代謝紊亂、脂代謝異常及高血壓等構(gòu)成，還可能出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能紊亂、微炎癥、高血凝狀態(tài)及高尿酸血癥等異常。12二、二、MSMS對腎臟的損害對腎臟的損害13 流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，MS患者隨著其疾病組成成分的增加，發(fā)

6、生慢性腎臟病（CKD）的危險性也在增加. chen等6對美國6217例20歲以上的CKD患者進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示與僅存在0或1項MS組份的患者相比， MS者CKD優(yōu)勢（OR）為.，存在2、3、4、5項MS組份者CKD的OR分別為2.21、3.38、4.23、5.85。這結(jié)果提示MS可能是引起CKD的一個主要原因。141、肥胖相關(guān)性腎病、肥胖相關(guān)性腎病 肥胖常為MS的始動因素，1997年WHO將肥胖明確宣布為一種疾病，BMI作為診斷肥胖的標(biāo)準(zhǔn)。 WHO主要依據(jù)西方國家人群數(shù)據(jù)BMI25.0-29.9為超重，30為肥胖。 2002年中國肥胖問題工作組依據(jù)我國人群調(diào)查數(shù)據(jù)提出了我國的診斷標(biāo)準(zhǔn)

7、BMI24.0- 27.9為超重，28為肥胖。 15 1974年Weisinger等7首次報道了嚴(yán)重肥胖患者出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿，以后不斷有報道肥胖相關(guān)的腎小球肥大或伴局灶節(jié)斷性腎小球硬化，并命名為肥胖相關(guān)腎病（肥胖相關(guān)腎?。∣RG）。流行病學(xué)流行病學(xué)：ORG發(fā)病有明顯的人種差異，美國白人（高加素人）群發(fā)病率最高，其次為非洲裔美國人、西班牙裔美國人、可能與遺傳背景和經(jīng)濟(jì)因素有關(guān)。16 Goulszer報道257例肥胖者中，蛋白尿2+以上1.56% Valensi等對207例非糖尿病腎病肥胖者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，微量白蛋白尿12%。 Kambham等對1986-2000年間6818例腎活檢資料進(jìn)行分析:19

8、86-1990年ORG發(fā)病率0.2%1991-1995年ORG1.2%，1996-2000年ORG2%，15年間ORG在腎活檢標(biāo)本中的檢出率增加10倍。 目前我國尚無ORG發(fā)病率的確切統(tǒng)計資料。17 ORG腎臟病理改變腎臟病理改變：ORG的病理包括2種 單純肥胖相關(guān)性腎小球肥大（O-GM） 肥胖相關(guān)性局灶節(jié)段性腎小球硬化伴腎小 球肥大(O-FsGs）ORG突出特點是腎小球普遍肥大，平均直徑達(dá)22625um，（172300um），而年齡性別匹配的對照組僅16812um，（138-186 um）兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.01 ） 。 18 O-GM：光鏡下主要是腎小球普遍肥大，21% 血管極系膜

9、基質(zhì)增加，無球性或節(jié) 段性腎小球硬化，腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化和小動脈硬化病變均較輕。 O-FsGs ：病變并非最先發(fā)生在皮髓交界處，球性硬化明顯，血管病變明顯，小管萎縮、間質(zhì)纖維化及炎癥細(xì)胞浸潤亦常見。 19 ORG腎組織免疫熒光：無特征性，IgM和C3出現(xiàn)在節(jié)段硬化區(qū)域或沿腎小球毛細(xì)血管袢分布，也可沉積于系膜區(qū)。 電鏡：與非肥胖的I-FSGS不同的是ORG即使存在腎病范圍的蛋白尿，并見不同程度細(xì)胞足突融合，但很少或幾乎無足細(xì)胞足突微絨毛的改變。20 發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制：腎臟血流動力學(xué)改變： 及腎小球毛細(xì)血管壓、GFR （分別比對照組RPF增加31%，GFR增加 51% ）,尿蛋白排泄率比對照

10、組增加89% 8 。胰島素抵抗：胰島素抵抗及高胰島素血癥 IGF 腎小球肥大 ； PAI-1 加重腎損害； 激活腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）； 刺激肝臟合成脂蛋白增加，出現(xiàn)高脂血癥， 加重脂質(zhì)性腎損害。 21 高瘦素血癥： 瘦素可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增生，上調(diào)轉(zhuǎn)化因子 （ TGF-）表達(dá) 通過旁分泌機(jī)制作用于鄰近的系膜細(xì)胞刺激 型 膠原合成 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加局部氧自 由 基的產(chǎn)生 刺激系膜細(xì)胞和小管間質(zhì)細(xì)胞以及基質(zhì)的增 生， 促使腎小球硬化22 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活： 肥胖者存在明顯的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，其原因: 肥胖患者壓力感受器功能失調(diào)及血管舒縮中心 傳入抑制性信號減少有關(guān) 胰島素抵抗及

11、血漿腎素、血管緊張素、瘦 素水平增高 合并睡眠呼吸暫停綜合癥出現(xiàn)低氧血癥、高碳 酸血癥等亦可激活交感神經(jīng)。23 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：ORG常隱襲起病，早期腎臟體積增大，質(zhì)量增加，RBF和GFR增加.出現(xiàn)微量白蛋白尿，以后尿蛋白可逐漸增多至大量蛋白尿，O-GM呈現(xiàn)微量白蛋白尿至大量蛋白尿，ss則常表現(xiàn)為中等量至大量蛋白尿 24 與ss相比，可出現(xiàn)大量蛋白尿， 但很少發(fā)生低蛋白血癥及典型的腎病綜合征 表現(xiàn) 部分可伴有鏡下腎小球源性血尿。 O-GM患者GFR常增高或正常，血肌酐正常 范圍 O-FsGs患者GFR常隨腎臟病理改變加重而下 降，血肌酐增高，并緩慢進(jìn)展至終末期腎衰 竭（ESRD）。252、糖

12、代謝紊亂腎損害：、糖代謝紊亂腎損害：糖尿病可導(dǎo)致糖尿病腎病早已為共識。病理表現(xiàn)：病理表現(xiàn)：早時僅有腎小球肥大，而后逐漸出現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚及系膜基質(zhì)增寬，導(dǎo)致結(jié)節(jié)性腎小球硬化或彌漫性腎小球硬化，伴腎小球出、入球小動脈玻璃樣變。26 發(fā)病機(jī)理：發(fā)病機(jī)理：高血糖引起腎損害的機(jī)制包括：多元醇通路激活 山梨醇,果糖 細(xì)胞內(nèi)高滲狀態(tài)腎臟固有細(xì)胞損傷，細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常; 誘導(dǎo)前列腺類擴(kuò)血管物質(zhì)增加，造成腎臟血流動力學(xué)障礙（高灌注）; 醛糖增多使細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中膠原成分的非酶糖基化作用增強(qiáng)，膠原增多并導(dǎo)致膠原水分增加，腎小球基底膜（GBM）增厚。 27蛋白非酶糖化（晚期糖基化終末產(chǎn)物形成）

13、糖基化終末產(chǎn)物（AGEs），積聚在包括腎臟在內(nèi)的全身各組織，并引導(dǎo)氧化應(yīng)激，通過下述作用造成腎臟損害: a、GBM成分交聯(lián)增多 GBM通透性增大，并且GBM膠原堆積和增厚； b、循環(huán)中白蛋白交聯(lián)，更易透過濾過膜，沉積于系膜區(qū)，促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖及ECM增多， 腎小球硬化； 28c、AGEs與細(xì)胞膜上特異的AGEs受體結(jié)合激活細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子促進(jìn)ECM合成并抑制其分解。 蛋白激酶C（PKC）激活： 持續(xù)高血糖會導(dǎo)致活性過高。PKC ECM、PAI-1、內(nèi)皮素等 PKC同時也參與GBM增厚、通透性增高、血管新生等病變的發(fā)生PKC影響Ang或其他激素的細(xì)胞信號傳遞過程而損傷腎臟。29 Ang在高

14、血糖所致腎損害中發(fā)揮重要作用。 Ang 腎小球毛細(xì)血管跨膜壓蛋白 TGF-表達(dá) ECM合成 ECM降解， 直接促進(jìn)活性氧形成 高胰淀素（Amylin）血癥:胰淀素是一種纖 維蛋白，主要沉積于腎小球增寬的系膜區(qū)，K W結(jié)節(jié)、血管壁和腎間質(zhì)中，成為腎小球和 腎間質(zhì)損傷的病因之一。30 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： Mogensen將型糖尿病腎損害分為5期： 期僅出現(xiàn)GFR增高， 期應(yīng)激時出現(xiàn)微量白蛋白尿， 期出現(xiàn)持續(xù)性白蛋白尿， 尿常規(guī)蛋白陽性，逐漸出現(xiàn)腎病綜合征， 期進(jìn)入腎衰竭。 此分期同樣適用于2型糖尿病。31分期 特征 高濾過 正常白 微量白蛋白尿 大量白 終末期 腎體積增大 蛋白尿 “早期DN”

15、蛋白尿 腎衰 GFR 增高 增高或正常 大致正常 下降 嚴(yán)重減低 UAE 正常 應(yīng)激后可 2070 200 NS或減少 （g/min） 70200 pro 0.5g 血壓 正常 正常或輕度 升高 明顯 嚴(yán)重 高血壓 病理 腎小球肥大 GBM增厚 比期 比期加重 腎小球 GBM系膜正常 系膜增加 加重 小球荒廢 廣泛硬 化 、荒廢323 3、高血壓腎損害、高血壓腎損害 高血壓是MS重要組成部分之一，其機(jī)制除已知的高血壓其它原因外，其發(fā)生與胰島素抵抗密切相關(guān)： 長期高胰島素血癥增加腎小管對水、鈉的 重吸收，導(dǎo)致血容量增加； 高胰島素血癥能夠引起以去甲腎上腺素升 高為主的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)，收縮外

16、 周血管和增加心排血量； 33高胰島素血癥引起細(xì)胞膜離子代謝異常， 例如激活Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，導(dǎo)致細(xì)胞 內(nèi)Ca2+濃度升高，Mg2+濃度降低，提高動脈平 滑肌對升壓物質(zhì)的反應(yīng)，降低平滑肌細(xì)胞對 舒血管物質(zhì)的反應(yīng)； 通過直接和間接（刺激IGF-1增加及刺激腎素 血管緊張素醛固酮系統(tǒng)活化）作用，誘 導(dǎo)動脈壁血管平滑肌細(xì)胞增殖和動脈內(nèi)膜增 厚，提高血管阻力。34 病理表現(xiàn)病理表現(xiàn)： 高血壓所致腎損害稱為高血壓腎硬化癥。 良性小動脈性腎硬化：弓狀動脈及小葉間動脈內(nèi)膜增厚和入球小動脈玻璃樣變，血管壁增厚，空腔變窄，繼發(fā)缺血性腎實質(zhì)病變。腎小球出現(xiàn)缺血性皺縮至硬化，腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維

17、化。35 惡性小動脈性腎硬化主要為血管肌內(nèi)膜增生和纖維素樣壞死。肌內(nèi)膜增生。導(dǎo)致管腔狹窄，小血管增生呈蔥皮樣斷面。部分腎小球節(jié)段性纖維素樣壞死，小血栓及新月體形成，部分腎小球呈缺血性皺縮，最終導(dǎo)致腎小球硬化，腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化。36 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：良性小動脈性腎硬化 病情進(jìn)展緩慢，夜尿多，低尿比重及低滲透壓,輕度蛋白尿（1.5g/24h尿）,少許管型，一般紅細(xì)胞及白細(xì)胞并不增多 眼底檢查可有小動脈痙攣、狹窄，而出血、滲出少見 病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)腎小球功能損害，如GFR下降至血清肌酐增高。37 惡性小動脈性腎硬化可突發(fā)蛋白尿，伴無痛性肉眼血尿或鏡下血尿，甚至出現(xiàn)紅細(xì)胞管型，大多數(shù)患者可

18、出現(xiàn)白細(xì)胞尿。腎功能急劇惡化，血Cr、BUN進(jìn)行性升高，迅速發(fā)展為腎功能衰竭。38 人們原來認(rèn)為，高血壓是導(dǎo)致高血壓腎硬化癥的最主要致病因素。 2002年Fogo等對62例高血壓腎硬化癥患者腎臟病理進(jìn)行了半定量分析，發(fā)現(xiàn)高血壓水平與腎臟形態(tài)學(xué)變化并不平行，血管硬化程度與腎小球硬化程度也不相關(guān)，推論還有其它因素參與致?。荒壳罢J(rèn)為脂肪組織本身也是一個“內(nèi)分泌器官”，它能夠分泌PAI1、瘦素等是參與局灶節(jié)段腎小球硬化致病的物質(zhì)。 39 Kincaid-Smith10，近年提出在高血壓性腎硬化癥病例中，肥胖和胰島素抵抗比高血壓本身發(fā)揮更大致病作用。404 4、脂質(zhì)紊亂腎損害、脂質(zhì)紊亂腎損害 脂質(zhì)代謝紊

19、亂是MS的重要組成部分之一。MS脂質(zhì)代謝異常產(chǎn)生的機(jī)制也與胰島素抵抗密切相關(guān)。 胰島素抵抗致脂肪細(xì)胞釋放大量游離脂肪酸入血，被肝臟利用合成TG,組裝成VLDL，進(jìn)入血液形成高TG/高VLDL血癥；VLDL在一系列酶的作用下使得血中HDL-C水平降低及血sdLDL比例增加。41 發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制： 脂質(zhì)通過蛋白激酶C途徑刺激系膜細(xì)胞 的增殖及結(jié)構(gòu)和功能改變; 上調(diào)促纖維化 因子（如TGF等）和型膠原表達(dá) 腎小球系膜基質(zhì) 高脂血癥 LDL OXLDL 上皮 細(xì)胞損傷細(xì)胞因子,ECM ；同時OX- LDL等能夠呈時間、劑量依賴性誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì) 胞調(diào)亡； 42脂質(zhì)過氧化腎小管上皮細(xì)胞損傷促 纖維化、炎癥

20、、化學(xué)趨化和粘附等細(xì)胞因 子和肽類物質(zhì) 腎小管間質(zhì)的慢性 進(jìn)行性病變。435 5、高尿酸腎病、高尿酸腎病 MS患者往往伴有高尿酸血癥，當(dāng)血中尿酸 鹽濃度超過500umol/L時，尿酸鹽將析出結(jié)晶，沉積于腎小管間質(zhì)部位，可引起以小管間質(zhì)損害為主的“慢性痛風(fēng)腎”。 MS引起高尿酸血癥機(jī)制尚不十分清楚，可能機(jī)制為：44肥胖者攝入量增多，細(xì)胞嘌呤代謝加速，尿 酸生成增加；肥胖尤其是內(nèi)臟肥胖，糖酵解主要途徑中3磷 酸甘油醛脫氫酶對胰島素反應(yīng)性下降，導(dǎo)致 TG及尿酸產(chǎn)生增加；游離脂肪酸抑制腎小管上皮細(xì)胞對尿酸的排 泄； MS時胰島素抵抗，血清胰島素水平增高，胰島素可刺激近端腎小管對鈉和尿酸的重吸收。45

21、高尿酸持續(xù)存在即可導(dǎo)致腎臟損害發(fā)生及腎臟 疾病進(jìn)展，其可能機(jī)制為：尿酸結(jié)晶機(jī)制：沉積于腎小管間質(zhì)造成腎小管 間質(zhì)炎癥、纖維化，存在于尿中參與尿酸結(jié)石形 成損害腎臟；非尿酸結(jié)晶機(jī)制：高尿酸血癥能促使腎皮質(zhì)血管 的收縮，入球小動脈增厚、腎小球高壓等，誘導(dǎo) 腎小球硬化；尿酸能通過增加腎素合成等途徑激 活RAS系統(tǒng)參與腎臟損害。46病理改變：病理改變：慢性痛風(fēng)腎病病變特征為腎髓質(zhì)內(nèi)沉淀集結(jié)雙折光尿酸鹽結(jié)晶，越往髓質(zhì)深部越明顯。結(jié)晶沉淀周圍有炎癥反應(yīng)，由巨噬細(xì)胞、急性和慢性炎癥細(xì)胞浸潤，并可見間質(zhì)纖維化，常伴有血管性腎硬化、腎小球硬化、小球基底膜增厚。47臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：有少到中量蛋白尿、血尿、尿中白細(xì)胞增多。但亦有尿檢僅輕微異常。腎濃縮功能減退，病程緩慢進(jìn)展，未治療病例最終導(dǎo)致腎功能不全。48 代謝綜合征與腎臟疾病關(guān)系密切，MS可導(dǎo)致腎小球病變（與肥胖、糖代謝及脂代謝紊亂相關(guān)），腎臟小動脈病變（與高血壓及糖尿病相關(guān)），及腎小管-間質(zhì)病變（與高尿酸血癥相關(guān)），它所引起的腎損害必須受到充分重視。49三、三、MSMS的臨床干擾和治療的臨床干