遺傳流行病學 專業(yè)知識

1、沛縣人口和家庭公共服務中心我是家族賜予的面龐肉體消逝，而我依在任時光荏苒地域輪轉(zhuǎn)我獨有的特性和模樣永不消亡嗓音、眼神臉廓上歲月承繼的特征藐視生的禁限代代相傳這就是我：人之永恒全然不顧死神的召喚遺遺 傳傳種瓜得瓜種豆得豆種瓜得豆種豆得瓜 第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述遺傳流行病學的概念遺傳流行病學的概念 疾病病因中遺傳與環(huán)境相對意義疾病病因中遺傳與環(huán)境相對意義 遺傳流行病學的研究對象與內(nèi)容遺傳流行病學的研究對象與內(nèi)容 一、一、遺傳流行病學的概念遺傳流行病學的概念研究與遺傳有關(guān)的疾病在人群中分布、病因、研究與遺傳有關(guān)的疾病在人群中分布、病因、以及制訂預防和控制對策的學科以及制訂預防和控制對策的學科著重研

2、究疾病發(fā)生中遺傳與環(huán)境因素所起的作著重研究疾病發(fā)生中遺傳與環(huán)境因素所起的作用及其方式、后果和預防控制方法用及其方式、后果和預防控制方法與傳統(tǒng)流行病學、醫(yī)學遺傳學、群體遺傳學有與傳統(tǒng)流行病學、醫(yī)學遺傳學、群體遺傳學有主要區(qū)別主要區(qū)別 二、疾病病因中遺傳與環(huán)境的相對意義二、疾病病因中遺傳與環(huán)境的相對意義由遺傳因素決定的疾病由遺傳因素決定的疾病 血友病血友病A A、白化病、白化病基本上由遺傳因素決定的疾病基本上由遺傳因素決定的疾病 蠶豆病蠶豆病 多因子遺傳病多因子遺傳病 高血壓、冠心病高血壓、冠心病 基本上由環(huán)境因素決定的疾病基本上由環(huán)境因素決定的疾病 中毒中毒研究對象研究對象研究內(nèi)容研究內(nèi)容三三、

3、遺傳流行病學的研究對象與內(nèi)容遺傳流行病學的研究對象與內(nèi)容研究對象研究對象 單基因遺傳病單基因遺傳病 多基因（因子）遺傳病多基因（因子）遺傳病 染色體病染色體病 線粒體遺傳病等線粒體遺傳病等孟德爾遺傳方式分類孟德爾遺傳方式分類常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳病X X伴性顯性遺傳病伴性顯性遺傳病X X伴性隱性遺傳病伴性隱性遺傳病Y Y伴性遺傳病等伴性遺傳病等研究內(nèi)容研究內(nèi)容家族聚集性家族聚集性? ?家族聚集性產(chǎn)生原因家族聚集性產(chǎn)生原因疾病在家系中傳遞方式疾病在家系中傳遞方式提出疾病預防策略和措施提出疾病預防策略和措施第二節(jié)第二節(jié) 研究方法研究方法資料來源與收集

4、資料來源與收集 分析方法分析方法 一、資料來源與收集一、資料來源與收集資料來源資料來源資料收集資料收集資料來源資料來源 家系調(diào)查家系調(diào)查 一般群體調(diào)查一般群體調(diào)查 特殊群體調(diào)查特殊群體調(diào)查 常規(guī)記錄資料常規(guī)記錄資料 資料收集資料收集結(jié)合流行病學及醫(yī)學遺傳學的方法進行結(jié)合流行病學及醫(yī)學遺傳學的方法進行訪問訪問臨床檢查臨床檢查實驗室分析實驗室分析嚴格標準嚴格標準注意點注意點要用到遺傳學特有的各種參數(shù)要用到遺傳學特有的各種參數(shù)家系調(diào)查可能涉及隱私家系調(diào)查可能涉及隱私二、分析方法二、分析方法家族聚集性分析家族聚集性分析雙生子分析雙生子分析養(yǎng)子和半同胞分析養(yǎng)子和半同胞分析系譜分析系譜分析分離分析與遺傳平

5、衡定律的應用分離分析與遺傳平衡定律的應用遺傳度及其估計遺傳度及其估計遺傳與環(huán)境的交互作用分析遺傳與環(huán)境的交互作用分析其它分析方法其它分析方法v家族聚集性分析家族聚集性分析 比較患病率或發(fā)病率比較患病率或發(fā)病率 患者親屬患者親屬 一般人群一般人群 患者親屬患者親屬 對照親屬對照親屬 隨親緣系數(shù)隨親緣系數(shù) 而而 比較某些數(shù)量性狀（血壓水平等）比較某些數(shù)量性狀（血壓水平等） 親屬對之間的相關(guān)親屬對之間的相關(guān) 非親屬對非親屬對雙生子分析雙生子分析 通過比較在相似通過比較在相似或不同環(huán)境中成長起或不同環(huán)境中成長起來的同卵雙生子及異來的同卵雙生子及異卵雙生子某一疾病或卵雙生子某一疾病或性狀發(fā)生的一致性，性

6、狀發(fā)生的一致性，來判斷遺傳與環(huán)境因來判斷遺傳與環(huán)境因素的作用。素的作用。相似環(huán)境相似環(huán)境下成長的雙生子性狀差別下成長的雙生子性狀差別同卵雙生子同卵雙生子 環(huán)境因素環(huán)境因素異卵雙生子異卵雙生子 遺傳、環(huán)境因素二者所致遺傳、環(huán)境因素二者所致不同環(huán)境不同環(huán)境下成長的同卵雙生子，某種性狀下成長的同卵雙生子，某種性狀或疾病的不一致或疾病的不一致 環(huán)境因素環(huán)境因素 同病率同病率 指雙生子中某疾病（或性狀）的一致性指雙生子中某疾?。ɑ蛐誀睿┑囊恢滦?%100DCC同病率共同罹患所研究疾病或表現(xiàn)所共同罹患所研究疾病或表現(xiàn)所研究性狀的雙生子對子數(shù)研究性狀的雙生子對子數(shù)雙方表現(xiàn)不一致雙方表現(xiàn)不一致的雙生子對子數(shù)的

7、雙生子對子數(shù)同卵雙生子同卵雙生子 異卵雙生子異卵雙生子 腭裂腭裂33.3% 33.3% 4.5% 4.5% 先心病先心病7.2% 7.2% 3.3% 3.3% 多指（趾）多指（趾）48.2% 48.2% 5.3% 5.3% 表表17-117-1 幾種疾病雙生子的同病率幾種疾病雙生子的同病率v養(yǎng)子和半同胞分析養(yǎng)子和半同胞分析 通過比較、分析養(yǎng)子與其同胞及生身父母某通過比較、分析養(yǎng)子與其同胞及生身父母某疾病或性狀的相似性和與其寄養(yǎng)同胞或養(yǎng)父疾病或性狀的相似性和與其寄養(yǎng)同胞或養(yǎng)父母的相似性，研究在某種疾病或性狀發(fā)生中母的相似性，研究在某種疾病或性狀發(fā)生中遺傳因素與環(huán)境因素相對作用的大小。遺傳因素與環(huán)

8、境因素相對作用的大小。半同胞半同胞（half sibling） 指同父異母或同母異父的兄弟姐妹。指同父異母或同母異父的兄弟姐妹。 根據(jù)半同胞中所研究疾病的患病情況，根據(jù)半同胞中所研究疾病的患病情況，分析疾病或遺傳性狀來自父方或母方。分析疾病或遺傳性狀來自父方或母方。 v 系譜分析系譜分析 目的目的 通過系譜分析初步判斷某病為單基因通過系譜分析初步判斷某病為單基因遺傳病還是多基因遺傳病遺傳病還是多基因遺傳病分析方法分析方法 將家系調(diào)查所獲得的資料按一定將家系調(diào)查所獲得的資料按一定方式繪成方式繪成系譜圖系譜圖（pedigree chart），根據(jù)發(fā)?。?，根據(jù)發(fā)病情況，按遺傳規(guī)律分析其表型及基因型情

9、況，按遺傳規(guī)律分析其表型及基因型結(jié)果結(jié)果 符合孟德爾遺傳方式，提示屬單基因符合孟德爾遺傳方式，提示屬單基因遺傳?。徊环厦系聽栠z傳方式，但與遺傳遺傳??；不符合孟德爾遺傳方式，但與遺傳因素密切相關(guān)，可能為多基因遺傳病因素密切相關(guān)，可能為多基因遺傳病圖圖17-1 系譜圖系譜圖核心家系核心家系 系譜分析中僅包括父母及其子系譜分析中僅包括父母及其子代的小家系代的小家系指示者指示者 在一個家系中表現(xiàn)型極端者，大在一個家系中表現(xiàn)型極端者，大多為患者或某性狀的表現(xiàn)者多為患者或某性狀的表現(xiàn)者一個核心家系加上三位指示者，即組成一一個核心家系加上三位指示者，即組成一個系譜分析單位個系譜分析單位附有附有指示者的核心

10、家系指示者的核心家系是對多基因遺傳病是對多基因遺傳病進行系譜分析的理想單位進行系譜分析的理想單位分離分析與遺傳平衡定律的應用分離分析與遺傳平衡定律的應用分離分析（分離分析（segregation analysis）遺傳平衡定律的應用遺傳平衡定律的應用 分離分析分離分析檢驗實際觀察的子代同胞分離比與某特定遺傳檢驗實際觀察的子代同胞分離比與某特定遺傳方式?jīng)Q定的理論分離比差異是否有顯著性，判方式?jīng)Q定的理論分離比差異是否有顯著性，判斷所研究疾病是否符合假定的遺傳方式斷所研究疾病是否符合假定的遺傳方式分離比分離比 指患者在同胞總數(shù)中的比值指患者在同胞總數(shù)中的比值分析基礎(chǔ)分析基礎(chǔ) 假設(shè)患者均為雜合體，若群

11、體中患假設(shè)患者均為雜合體，若群體中患者是純合體發(fā)病，以上方法可造成者是純合體發(fā)病，以上方法可造成較大偏差較大偏差。 實例一實例一 疑為軟骨發(fā)育不全的疑為軟骨發(fā)育不全的100個家庭個家庭 父母一方患病的家庭共有子女父母一方患病的家庭共有子女235人人 其中其中127人患?。ㄓ^察值）人患病（觀察值） 試求證本病是常染色體顯性遺傳試求證本病是常染色體顯性遺傳？未見未見觀察值與理論值差異有顯著性觀察值與理論值差異有顯著性 表明表明該病符合常染色體顯性遺傳該病符合常染色體顯性遺傳根據(jù)常染色體顯性遺傳的特點根據(jù)常染色體顯性遺傳的特點此婚配型子女發(fā)病的概率約為此婚配型子女發(fā)病的概率約為0.5，預期為，預期為

12、235/2=117.5子女 正常 患病 合計 觀察值(O) 108 127 235 理論值(E) 117.5 117.5 235 (O-E)2 90.25 90.25 - (O-E)2 E 0.768 0.768 1.536 2=1.536 df=1 P0.05表17-2 分離分析2檢驗整理表 遺傳平衡定律的應用遺傳平衡定律的應用 遺傳平衡定律遺傳平衡定律（Hardy-Weinberg定律定律 ） 在一個大的、隨機婚配的群體中，如果沒有在一個大的、隨機婚配的群體中，如果沒有遷移、選擇的影響，突變率保持不變，各種基因遷移、選擇的影響，突變率保持不變，各種基因型的頻率也將代代保持不變，成為遺傳平衡

13、的群型的頻率也將代代保持不變，成為遺傳平衡的群體。體。 設(shè)一對等位基因A和a（A為顯性基因，a為隱性基因）群體中的頻率各為p與q，p+q=1 基因型頻率的分布為： (p(A)+q(a)2表17-3 隨機婚配子代基因型及其頻率實例二實例二 黑酸尿癥發(fā)病率為1/100萬 該病為常染色體隱性遺傳病 基因型均為純合子aa(q2) 根據(jù)Hardy-Weinberg定律： x=q2=0.000001，q= 正常顯性基因頻率p=1-q=1-0.001=0.9991 雜合子頻率2pq=210.001=0.002 該病發(fā)病率雖然僅為1/100萬,在群體中雜合子即 隱性基因攜帶者的頻率達1/500001. 000

14、0001. 0遺傳度及其估計遺傳度及其估計 易患性與遺傳度易患性與遺傳度 遺傳度估計方法遺傳度估計方法 易患性與遺傳度易患性與遺傳度易患性易患性（liability） 在多因子遺傳病中，在多因子遺傳病中，遺傳基礎(chǔ)遺傳基礎(chǔ)和和環(huán)境因素環(huán)境因素的共的共同作用決定了個體是否易于患某種疾病，這種易于同作用決定了個體是否易于患某種疾病，這種易于或不易于患病的屬性變量或不易于患病的屬性變量閾值模型閾值模型（threshold model） 患者親屬中的現(xiàn)患率大于一般人群，患者親屬患者親屬中的現(xiàn)患率大于一般人群，患者親屬的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近

15、閾值閾值圖圖17-2 17-2 一般人群和患者親屬易患性分布圖一般人群和患者親屬易患性分布圖 G：一般人群；R：患者親屬；T：閾值；Xg：一般人群易患性均值至閾值的正態(tài)離差；Xra：患者親屬易患性均值至閾值的正態(tài)離差；A：患者易患性平均值；ag：一般人群易患性均值與患者易患性均值的正態(tài)離差；qg：一般人群患病率；qra：患者親屬患病率。 一般人群一般人群患者親屬患者親屬GG RTqmA遺傳度及其估計遺傳度及其估計 遺傳度遺傳度（heritability，h2） 指在多因子遺傳病中，遺傳對易患性所起作用的指在多因子遺傳病中，遺傳對易患性所起作用的大小程度。大小程度。環(huán)境因素）引起的差異（遺傳因素

16、異因遺傳因素所引起的差100h2表表17-4 一些常見多因子遺傳病的發(fā)病率和遺傳度一些常見多因子遺傳病的發(fā)病率和遺傳度 疾病或畸形疾病或畸形群體發(fā)病群體發(fā)病率率(%)患者一級親屬患者一級親屬發(fā)病率發(fā)病率(%)遺傳度遺傳度(%)哮喘4.02080精神分裂癥1.01080原發(fā)性高血壓4-820-3062消化性潰瘍4.0837冠心病 2.5765脊柱裂 0.17476唇裂腭裂 0.04276 遺傳度估計方法遺傳度估計方法Falconer 法法 現(xiàn)況研究資料現(xiàn)況研究資料 病例對照研究資料病例對照研究資料雙生子法雙生子法現(xiàn)況研究資料現(xiàn)況研究資料 假定A=樣本中患者人數(shù)，N=樣本含量q=患病率=A/N，p

17、=1-qX=人群易患性均值至閾值的正態(tài)離差a=患者易患性均值至群體均值的正態(tài)離差b=先證者與親屬之間的回歸系數(shù)v=b的方差，并令 w=p/a2A，則：b=（Xg-Xra）/ag h2=b/R根據(jù)正態(tài)分布理論，給定一個頻率q，就可以測定X及a，查表b的方差v= h2的標準誤=R ra2gWa1VR為親緣系數(shù)為親緣系數(shù)一級親屬一級親屬=1/2二級親屬二級親屬=1/4三級親屬三級親屬=1/8各級親屬計算的遺傳度各級親屬計算的遺傳度（ ） h2的加權(quán)均值的加權(quán)均值 h2加權(quán)均值的標準誤加權(quán)均值的標準誤232221h,h,h232221232322222121111)s ()s ()s ()s (h)s

18、 (h)s (h 2322211111)s ()s ()s (S 實例三實例三先天性髖關(guān)節(jié)脫位患者各級親屬患病的頻率群體頻率qg=0.1%查表 xg= 3.090、ag=3.367一級親屬1777人中35人患病qra=1.97%，則xra=2.060，ara=2.426 根據(jù)公式計算得：根據(jù)公式計算得：b=（xg-xra）/ag=（3.090-2.060）/3.367=0.306h2=2b=61.2%v= S(h2)=2 =0.041=4.1% 本例一級親屬的遺傳度為本例一級親屬的遺傳度為61.24.1% 也可計算二級、三級親屬的遺傳度及標準誤，分別為也可計算二級、三級親屬的遺傳度及標準誤，分

19、別為45.69.8 %和和46.426.3% 00042. 011222ragragAapawaV一、二、三級親屬的加權(quán)平均遺傳度為（一、二、三級親屬的加權(quán)平均遺傳度為（58.63.7）%h2的加權(quán)均值的加權(quán)均值h2加權(quán)均值的標準誤加權(quán)均值的標準誤 %6 .583 .2618 . 911 . 413 .264 .468 . 96 .451 . 42 .61222222%7 . 33 .2618 . 911 . 411222S病例對照研究資料病例對照研究資料 通過匹配等方法給先證者選取可比的對照組通過匹配等方法給先證者選取可比的對照組, ,進行病進行病例對照研究時，可用以下方法估計遺傳度：例對照

20、研究時，可用以下方法估計遺傳度： 式中式中PC為對照組親屬的不發(fā)病概率，為對照組親屬的不發(fā)病概率，PC=1-qcqc為對照組親屬的發(fā)病率；為對照組親屬的發(fā)病率；XC為對照親屬易患性均值至閾為對照親屬易患性均值至閾值的正態(tài)離差；值的正態(tài)離差；ac為對照親屬中患者的易患性均值至對照為對照親屬中患者的易患性均值至對照親屬易患性均值的正態(tài)離差；親屬易患性均值的正態(tài)離差；A為病例數(shù)；其余同前。為病例數(shù)；其余同前。cracc2aXXpr1h h2的標準誤：ra22c2Aapapr1hS 實例四實例四 謝宗孟等調(diào)查克汀病時發(fā)現(xiàn)謝宗孟等調(diào)查克汀病時發(fā)現(xiàn) 患者一級親屬1217人中有49人發(fā)病，qra=0.040

21、0 對照組一級親屬45076人中有263人發(fā)病qc=0.0058 由qra得Xra=1.751 ,ara=2.154 , pra=1-qra=0.9600 由qc得 XC=2.524 ,ac=2.845 ,pc=1-qc=0.9942 r=1/2,代入公式得： 因此，地方性克汀病的遺傳度為因此，地方性克汀病的遺傳度為544.54%。%02.54845. 2751. 1524. 29942. 02112h %54. 449154. 29600. 0845. 29942. 0211222hS雙生子法雙生子法 對質(zhì)量性狀的多因子遺傳病可用以下方法估計。對質(zhì)量性狀的多因子遺傳病可用以下方法估計。 DZ

22、DZMZ2C1CCh 2標準誤S(h2)=1MZMZ2DZ2DZDZ22DZMZn)C1 (C.C11n)C1 (C.)C1 (C1 同卵雙生子對子數(shù)異卵雙生子對子數(shù)異卵雙生子異卵雙生子的同病率的同病率同卵雙同卵雙生子的生子的同病率同病率實例五實例五 303對雙生子中對雙生子中 同卵雙生子同卵雙生子201對中近視一致者對中近視一致者156對對 異卵雙生子異卵雙生子102對中近視一致者對中近視一致者47對對 本例近視的遺傳度為本例近視的遺傳度為596.57% 780201156CMZ.，46010247CDZ. %00.5946. 0146. 078. 02h201)78. 01 (78. 04

23、6. 011102)46. 01 (46. 0)46. 01 (78. 01)(2222hS=0.0657 （七）遺傳與環(huán)境的交互作用分析 分析基因（基因型）與環(huán)境因素在疾病發(fā)生分析基因（基因型）與環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的交互作用中的交互作用（interaction）可揭示某易感基因與某環(huán)境因素在疾病發(fā)生可揭示某易感基因與某環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的交互作用方式及其強度中的交互作用方式及其強度對病例對照研究設(shè)計二分變量的資料可整理對病例對照研究設(shè)計二分變量的資料可整理表17-5 病例對照研究中基因與環(huán)境的相互作用分析整理表* 1：暴露 0：非暴露 實例六實例六 Hwang等以病例對照研究分析了母親吸

24、煙與轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）基因遺傳變異的相互作用與腭裂的關(guān)系發(fā)現(xiàn) 單易感基因型陽性母親的OR=1.0 母親吸煙但基因型正常母親的OR=0.9 既吸煙又易感基因型陽性母親的OR達5.5 （95%CI：2.114.6）表明母親吸煙與該易感基因型對腭裂的發(fā)生具有明顯的協(xié)同效應表17-6 母親吸煙、TGF-多態(tài)性相互作用與腭裂關(guān)系的病例對照分析（八）其它分析方法 綜合分離分析綜合分離分析（complex segregation analysis） 綜合研究人類的某些質(zhì)量和數(shù)量性狀在家系中的傳遞方式，綜合研究人類的某些質(zhì)量和數(shù)量性狀在家系中的傳遞方式，以及分離檢驗多基因中主基因的作用的一種方法以及分離

25、檢驗多基因中主基因的作用的一種方法 連鎖分析連鎖分析（linkage analysis） 通過分析在染色體上已知位點的基因（標記基因）和某易通過分析在染色體上已知位點的基因（標記基因）和某易感基因（目的基因）的連鎖關(guān)系，從而將該易感基因在染色體感基因（目的基因）的連鎖關(guān)系，從而將該易感基因在染色體上予以定位的分析方法上予以定位的分析方法連鎖不平衡分析連鎖不平衡分析（linkage disequilibrium） 用于對易感基因在染色體上的精確定位及確定與疾病相關(guān)用于對易感基因在染色體上的精確定位及確定與疾病相關(guān)的特定等位基因等的特定等位基因等第三節(jié)第三節(jié) 遺傳性疾病的預防遺傳性疾病的預防 篩檢

26、篩檢 遺傳咨詢與再發(fā)風險估計遺傳咨詢與再發(fā)風險估計 監(jiān)測監(jiān)測 一、篩一、篩 檢檢遺傳病篩檢遺傳病篩檢致病基因攜帶者篩檢致病基因攜帶者篩檢 遺傳病篩檢遺傳病篩檢 早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療遺傳病患者早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療遺傳病患者 減少發(fā)病防止導致嚴重危害的有效方法減少發(fā)病防止導致嚴重危害的有效方法 致病基因攜帶者篩檢致病基因攜帶者篩檢致病基因攜帶者致病基因攜帶者 表現(xiàn)型正常，但攜帶致病遺傳物質(zhì)，表現(xiàn)型正常，但攜帶致病遺傳物質(zhì)，能傳遞給后代使其發(fā)病者能傳遞給后代使其發(fā)病者意義意義 1.1.婚姻和生育指導婚姻和生育指導, ,減少此類疾病發(fā)生減少此類疾病發(fā)生 2.2.預先控制發(fā)病誘因預先控制發(fā)病誘因, ,防止疾病發(fā)展防止