章藥物代謝PPT課件

1、1藥物代謝的臨床意義 使藥物失去活性 磺胺類藥物 乙?；?代謝物（無(wú)活性） 使藥物降低活性 氯丙嗪 去甲氯丙嗪（活性下降） 使藥物活性增強(qiáng) 非那西丁對(duì)乙酰氨基酚 使藥理作用激活 左旋多巴 酶解脫羧 多巴胺 產(chǎn)生毒性代謝物 異煙肼乙酰肼（肝損害） 第1頁(yè)/共65頁(yè)2藥物代謝的藥學(xué)意義 吸收的藥物在體內(nèi)并不一定都經(jīng)過(guò)代謝，不代謝的藥物，以原型排出體外，有些藥物部分代謝； 影響藥物作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短； 影響藥物治療的安全性；u 設(shè)計(jì)合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量u 制劑處方設(shè)計(jì)、工藝和指導(dǎo)臨床應(yīng)用第2頁(yè)/共65頁(yè)3 藥物代謝大部分發(fā)生在肝臟，也有在腎臟、肺和胃腸道里發(fā)生。 首過(guò)效應(yīng)：當(dāng)藥

2、物口服從胃腸道吸收進(jìn)入血液后，首先要通過(guò)肝臟，才能分布到全身。在胃腸道和肝臟進(jìn)行的藥物代謝。 首過(guò)效應(yīng)及隨后發(fā)生的藥物代謝改變了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥物分子的數(shù)量。第3頁(yè)/共65頁(yè)4 類型：n I相生物轉(zhuǎn)反應(yīng)化：官能團(tuán)化反應(yīng)；n 相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)。第4頁(yè)/共65頁(yè)5第一節(jié) 官能團(tuán)反應(yīng)(functionalization Reaction)213第5頁(yè)/共65頁(yè)6 在藥物的環(huán)系結(jié)構(gòu)或脂鏈結(jié)構(gòu)的碳上形成羥基或羧基；在氮、氧、硫原子上脫烴基或形成氮氧化物、硫氧化物。R-CH3R-CH2-OHRROHRRRRRRRRORROHNMeRRRRN H一、 氧化反應(yīng)第6頁(yè)/共65頁(yè)7一、 氧化反應(yīng)p大多

3、數(shù)藥物都能被肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)催化。p此酶系含有三種功能成分：即黃素蛋白類的NADPH ，細(xì)胞色素P450還原酶，血紅蛋白類的細(xì)胞色素P450及脂質(zhì)。其中細(xì)胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶最為重要 。其催化羥基化反應(yīng)的過(guò)程可用下式表示：RH + NADPH + H+ + O2P450ROH + NADP+ + H2O第7頁(yè)/共65頁(yè)8細(xì)胞色素P450催化羥基化反應(yīng)COhu uCYP-Fe+2DrugCOO2e-e-2H+H2ODrugCYPR-AseNADPHNADP+OHDrugCYP Fe+3PCDrugCYP Fe+2DrugCYP Fe+2DrugO2

4、CYP Fe+3OHDrug第8頁(yè)/共65頁(yè)9按藥物的結(jié)構(gòu)可將氧化反應(yīng)分為以下幾類：第9頁(yè)/共65頁(yè)10. 芳環(huán)的氧化（1）含芳環(huán)藥氧化類別：大都引入羥基，得相應(yīng)酚類。 氧化部位：羥基化反應(yīng)主要發(fā)生“芳環(huán)上已有一個(gè)取代基”的對(duì)位上。如：普萘洛爾 苯乙雙胍 降血糖藥 RONHCH3OHCH3NHNHNH2NHNHRR= H 原形藥物 R= OH代謝產(chǎn)物 受體阻斷劑第10頁(yè)/共65頁(yè)11（2）“芳環(huán)上取代基的性質(zhì)”對(duì)“羥基化反應(yīng)速度”有較大的影響。n若：芳環(huán)上有吸電子取代基，羥基化不易發(fā)生，如丙磺舒。n若：藥物同時(shí)有兩個(gè)芳環(huán)存在時(shí)，氧化代謝多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上。如地西泮。丙磺舒 R= H

5、 地西泮 R= OH 4-羥基地西泮 SNOOCH3CH3ClRNNH3COOHO第11頁(yè)/共65頁(yè)12（3.1）芳環(huán)氧化成酚羥基，實(shí)際上經(jīng)過(guò)了環(huán)氧化物的歷程。中間體環(huán)氧化物可進(jìn)一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。RORROHROHOHROSO3HOHRSGOHRMOHH2OH2SO4MROHSOOHNHAcGSHM:生生物物大大分分子子GSH:谷谷胱胱甘甘肽肽硫硫醚醚氨氨酸酸結(jié)結(jié)合合物物重重排排第12頁(yè)/共65頁(yè)13（3.2）由于產(chǎn)生的環(huán)氧化物是親電反應(yīng)性活潑的代謝中間體，也可以與生物大分子，如DNA、RNA的親核基團(tuán)，以共價(jià)鍵結(jié)合，這就可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性。OHHOOHONHO

6、HHONHNNNO苯苯并并（）芘芘核核糖糖第13頁(yè)/共65頁(yè)142. 烯烴的氧化 與芳環(huán)類相似：也生成環(huán)氧化物中間體。 與芳環(huán)類不同：但該中間體的反應(yīng)性較小，進(jìn)一步水解代謝生成反式二醇化合物，而不會(huì)與生物大分子結(jié)合。 NONH2NONH2NONH2OHOOH卡卡馬馬西西平平抗驚厥藥10,11-二羥基卡馬西平第14頁(yè)/共65頁(yè)153. 烴基的氧化 p 許多“飽和鏈烴”在體內(nèi)難以被氧化代謝。p （1）若：藥物有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，作為側(cè)鏈的烴基也可發(fā)生氧化。n 部位：可發(fā)生-氧化、-1氧化和芐位氧化。第15頁(yè)/共65頁(yè)16H3CH3CCOOHCH3H3CHOH2CCOOHCH3H3CH3CCOOHCH

7、3OHH3CH3CCOOHCH3OH氧氧化化- -1 1氧氧化化芐芐位位氧氧化化布布洛洛芬芬如：非甾抗炎藥布洛芬，異丁基上可發(fā)生-氧化、-1氧化和芐位氧化。：末端C位；芐基（苯甲基）。第16頁(yè)/共65頁(yè)17 （2）脂烴鏈直接與芳環(huán)相連的芐位碳原子易于氧化，產(chǎn)物為醇。醇還可進(jìn)一步氧化成醛、酮或羧酸。 COOHHNHNOSOOCH2OHHNHNOSOO甲苯磺丁尿HNHNOSOOCH3第17頁(yè)/共65頁(yè)184脂環(huán)的氧化 含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，容易在環(huán)上發(fā)生羥基化 如：醋磺已脲，主要代謝產(chǎn)物是反式4-羥基醋磺己脲。 NHSNHCH3OONHSNHCH3OOOHOOOO醋磺己脲口服降糖藥第18頁(yè)/共65

8、頁(yè)195. 胺的氧化 含有“脂肪胺、芳胺、脂環(huán)胺結(jié)構(gòu)”的有機(jī)藥物的體內(nèi)代謝方式復(fù)雜，產(chǎn)物較多，主要代謝方式： “仲胺、叔胺的脫烴基反應(yīng)”生成“相應(yīng)的伯胺和仲胺”，是藥物代謝的主要途徑。 n N-脫烴基化n N-氧化n N-羥化n 脫氨基第19頁(yè)/共65頁(yè)20CH3OHNNH2CH3CH3OHNNCH3CH3CH3CH3OHNNHCH3CH3對(duì)對(duì)中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)的的毒毒副副作作用用較較大大利利多多卡卡因因叔胺叔胺伯胺伯胺仲胺仲胺烴基烴基烴基烴基胺通式：NH3有幾個(gè)H被烴基取代？RNH2伯胺、R2NH仲胺、R3N叔胺第20頁(yè)/共65頁(yè)21NNCH3CH3NNHCH3丙丙米米嗪嗪地地昔昔帕帕

9、明明活活性性代代謝謝產(chǎn)產(chǎn)物物仲胺仲胺叔胺叔胺第21頁(yè)/共65頁(yè)226. 醚及硫醚的氧化（1）芳醚類化合物：較常見(jiàn)的代謝是O-脫烴反應(yīng)。n如可待因（Codeine）在體內(nèi)有8% 發(fā)生O-去甲基化，生成嗎啡。OH3COOHN CH3OHOOHN CH3可可待待因因嗎嗎啡啡第22頁(yè)/共65頁(yè)23非那西丁非那西丁OHNC2H5OHOHNO對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚第23頁(yè)/共65頁(yè)24（2）硫醚化合物的氧化途徑有三種： S-脫烴基化，脫硫和S-氧化。n如：6-甲硫嘌呤、硫噴妥（Thiopental）和西咪替?。–imetidine）的代謝分別如下式：NNNHNNNNHNSCH3SH6 6- -甲甲硫硫嘌

10、嘌呤呤6-巰基嘌呤第24頁(yè)/共65頁(yè)25H3CNHHNCH3OSOH3CNHHNCH3OOOH3CH3C硫硫噴噴妥妥HNNSHNHNCH3CH3NCNHNNSHNHNCH3CH3NCNO西西咪咪替替丁丁異戊巴比妥第25頁(yè)/共65頁(yè)26二、還原反應(yīng)（Reduction）1. 羰基的還原 醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇，醇可進(jìn)一步與葡萄糖醛酸成苷，或與硫酸成酯結(jié)合，形成水溶性分子，而易于排泄。Cl3CCH(OH)2Cl3CCH2OH水合氯醛三氯乙醇第26頁(yè)/共65頁(yè)27 羰基還原后有時(shí)可產(chǎn)生新的手性中心。 如：鎮(zhèn)痛藥美沙酮活性較小的S(+)異構(gòu)體還原代謝后，生成(3S,6S)-(-)美沙醇。ONH

11、3CCH3H3CCH3H3COHCH3NCH3CH36-S美沙酮(3S，6S)-(-)美沙醇*第27頁(yè)/共65頁(yè)282.硝基和偶氮化合物的還原 “硝基和偶氮化合物”通常還原成“伯胺代謝物”。n如: 氯霉素（Chloramphenicol）苯環(huán)上的硝基還原代謝成芳伯胺。H2NCH2OHHONHCOCHCl2HHO2NCH2OHHONHCOCHCl2HH氯霉素第28頁(yè)/共65頁(yè)29 硝基的還原是一個(gè)多步驟過(guò)程，中間經(jīng)歷了亞硝基、羥胺等中間步驟。 例如：長(zhǎng)期接觸硝基苯會(huì)引起正鐵血紅蛋白癥，就是由體內(nèi)還原代謝產(chǎn)物的苯羥胺所致。RNO2RNORNOHR-NH2羥胺（毒性大）致癌、細(xì)胞毒性亞硝基伯胺硝基化

12、合物第29頁(yè)/共65頁(yè)30三、水解反應(yīng)（Hydrolysis） “含酯和酰胺結(jié)構(gòu)的藥物”易被肝臟、血液或腎臟等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。 水解反應(yīng)也可能在體內(nèi)的酸催化下進(jìn)行。第30頁(yè)/共65頁(yè)311.水解水解產(chǎn)物的極性比原型藥物強(qiáng)。HONH2NOHOH2NONO+ 普魯卡因第31頁(yè)/共65頁(yè)32HOOCOOHOHCOOHOO+ 阿司匹林第32頁(yè)/共65頁(yè)33OHOON阿托品阿托品2.臨近基團(tuán)的立體位阻對(duì)酯和酰胺的水解速度影響較大。在體內(nèi)，幾乎50%以原藥形式排泄第33頁(yè)/共65頁(yè)34H2NONOH2NNHNO普魯卡因普魯卡因絕大部分水解普魯卡因胺普魯卡因胺60%以原藥形式排泄3.

13、 酰胺水解的速度較酯慢： 第34頁(yè)/共65頁(yè)354. 應(yīng)用：前藥成酯 水解反應(yīng)是酯類藥物體內(nèi)代謝的最普遍的途徑。 利用此特性，人們把一些含有羧基、醇（酚）羥基的藥物，作成酯。因此改變了藥物的極性，并使吸收、分布、作用時(shí)間和穩(wěn)定性等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善。這些藥物，稱作原來(lái)的藥物的前藥，在體內(nèi)通過(guò)酶水解，釋放出原藥發(fā)揮作用。 第35頁(yè)/共65頁(yè)36林可霉素NOOHSCH3OHOHHHNR1RONOOHSCH3OOHHHNR1ROO2-0-2-0-丁酰林可霉素丁酰林可霉素脂溶性增加，吸收改善脂溶性增加，吸收改善成酯第36頁(yè)/共65頁(yè)37第二節(jié) 結(jié)合反應(yīng) 藥物分子或經(jīng)體內(nèi)代謝的官能團(tuán)化反應(yīng)后的代謝物

14、中的極性基團(tuán)（如羥基、氨基，羧基）等，可在酶的催化下與活化的內(nèi)源性的小分子（如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等）結(jié)合。 這一過(guò)程稱為結(jié)合反應(yīng)，又稱相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)(Phase Biotransformation) 第37頁(yè)/共65頁(yè)38 結(jié)合后的產(chǎn)物無(wú)生理活性； 除“甲基化反應(yīng)和乙?；磻?yīng)”外，大多極易溶于水，從尿中或膽汁中排出體外。 該過(guò)程是“藥物失活和消除”的重要途徑。第38頁(yè)/共65頁(yè)39第39頁(yè)/共65頁(yè)40一、葡萄糖醛酸結(jié)合（Glucuronic Acid Conjugation） 藥物或其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合是藥物代謝中最常見(jiàn)的反應(yīng)。 OOHOHOHOHCOOHpKa=3.2

15、半縮醛環(huán)狀無(wú)活性易溶于水葡萄糖醛酸 Glucuronic Acid+羥基羧基氨基巰基小分子O-N-S-葡萄糖醛酸苷第40頁(yè)/共65頁(yè)41兩步：活化、結(jié)合過(guò)程兩步：活化、結(jié)合過(guò)程O(píng)OHOOHOHCOOHPPOOOONHOHONOOHOHHHOOHOHOHCOOHXROOHOHOHOHCOOH活化尿苷-5-二磷酸D葡醛酸Uridine Diphosphate Glucuronic Acid,UDPGAHXRUDP-葡醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸結(jié)合物第41頁(yè)/共65頁(yè)42 含有羥基的藥物可形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷結(jié)合物（如嗎啡，氯霉素）； 含羧酸的藥物可生成酯型葡萄糖酸苷結(jié)合物（如吲哚美辛）。O-glu

16、O2NOHHNCHCl2ONCH3OOH3CO-gluOClOglu-OOHN CH3嗎啡葡萄糖醛酸結(jié)合物氯霉素葡萄糖醛酸結(jié)合物醚型醚型葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物吲哚美辛葡萄糖醛酸結(jié)合物酯型葡萄糖醛酸結(jié)合物第42頁(yè)/共65頁(yè)43 含氨基、硫基的藥物也可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷， 如磺胺和丙基硫氧嘧啶。HNgluH2NO2SNNS-gluOHn-C3H7 磺胺-N-葡萄糖醛酸苷 丙基硫氧嘧啶-S- 葡萄糖醛酸苷 N-和和S-葡萄糖醛酸結(jié)合物穩(wěn)定性差葡萄糖醛酸結(jié)合物穩(wěn)定性差這些藥物的主要代謝途徑不是與葡萄糖醛酸結(jié)合這些藥物的主要代謝途徑不是與葡萄糖醛酸結(jié)合第43

17、頁(yè)/共65頁(yè)44o 形成的葡萄糖醛酸結(jié)合物一般經(jīng)尿排泄；o 當(dāng)結(jié)合物分子量大于300時(shí)，主要經(jīng)膽汁排泄；在腸內(nèi)易被水解，經(jīng)腸壁重新吸收，形成腸肝循環(huán)。o 當(dāng)體內(nèi)葡萄糖醛酸結(jié)合代謝失調(diào)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致藥物積蓄而產(chǎn)生毒副反應(yīng)。第44頁(yè)/共65頁(yè)45二、硫酸結(jié)合（Sulfate Conjugation） 含有酚羥基、醇羥基、N-羥基及芳香胺的藥物或代謝物可與硫酸結(jié)合。 但因機(jī)體的硫酸源較少，且硫酸酯酶的活性強(qiáng)，形成的硫酸結(jié)合物易分解，故與硫酸結(jié)合的藥物不如與葡萄糖醛酸結(jié)合的普遍。 但，一些含酚羥基的內(nèi)源性化合物（如甾類激素、兒茶酚、甲狀腺素）的滅活及結(jié)構(gòu)與其相似藥物（如沙丁胺醇和異丙腎上腺素）等的代謝，主

18、要以這種途徑。第45頁(yè)/共65頁(yè)46HOOHNOHSHOOOHOOHNOHSHOOO沙丁胺醇硫酸酯異丙腎上腺素硫酸酯第46頁(yè)/共65頁(yè)47OSOOOOSXROOOSOOOPOOOOOH OHOSOOOPOOOOOOHPOOOMg2+ATP硫酸化酶Mg2+APS磷酸激酶磺基轉(zhuǎn)移酶( X=O, NH )ATPADPATPADPPAPHXR5-磷硫酸腺苷（APS）3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯 （PAPS）第47頁(yè)/共65頁(yè)48三、氨基酸結(jié)合（Conjugation with Amino Acids） 含有羧基的藥物或代謝物可與體內(nèi)氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成結(jié)合代謝物。 RCOOH + ATP +

19、 CoARCO-S-CoA +AMP乙乙酰酰合合成成酶酶RCO-S-CoA + RNH2RCO-NHR + CoASHN N- -酰?；D(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶R = -CH2COOH甘甘氨氨酸酸R = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷谷氨氨酰酰胺胺第48頁(yè)/共65頁(yè)49 抗組胺藥溴苯那敏（Brompheniramine）的代謝產(chǎn)物可與甘氨酸結(jié)合后從腎臟排出。N N- -脫脫烷烷基基代代謝謝NNCH3CH3BrNOHBrNglyBrOO甘甘氨氨酸酸抗組胺藥抗組胺藥溴苯那敏溴苯那敏甘氨酸結(jié)合反應(yīng)甘氨酸結(jié)合反應(yīng)溴苯那敏第49頁(yè)/共65頁(yè)50苯乙酰脲甘氨酸結(jié)合反應(yīng)OOglyHNNH2OOOHO甘氨

20、酸苯乙酰脲水解第50頁(yè)/共65頁(yè)51四、谷胱甘肽或巰基尿酸結(jié)合l谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其中半胱氨酸的巰基具有較強(qiáng)的親核作用，可與帶強(qiáng)親電基團(tuán)的藥物或其代謝物結(jié)合，形成S-取代的谷胱甘肽結(jié)合物。HOHNNHOHOOSHONH2OHH谷谷胱胱甘甘肽肽H3CO2SOOSO2CH3SGH3CO2SOSGS-G如：白消安結(jié)合反應(yīng)第51頁(yè)/共65頁(yè)52HSHNOHNHOHOOOONH2SHNOHNHOHOOOONH2ESNH2NHOHOOESNH2OHOEHSNHOHOEOE E+ +谷胱甘肽與藥物的親電基團(tuán)結(jié)合GSH-S-轉(zhuǎn)移酶-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶氨

21、基酸谷氨酰氨基酸H2O甘氨酸半胱氨酰甘氨酸酯乙酰輔酶CoASHN-乙?；傅?2頁(yè)/共65頁(yè)53五、乙?；Y(jié)合（Acetylation） 芳伯胺藥物在代謝時(shí)大都被乙?；Y(jié)合。 酰胺類藥物在水解后，及芳硝基類藥物在還原后所形成的氨基，都可能進(jìn)行乙?；Y(jié)合。 乙?；前粪奏HNHNNOOSO硝西泮還原產(chǎn)物的乙?；Y(jié)合物NHNONHO第53頁(yè)/共65頁(yè)54六、甲基化結(jié)合（Methylation）l甲基化結(jié)合反應(yīng)對(duì)一些內(nèi)源性的活性物質(zhì)如兒茶酚胺的滅活起著重大的作用。l藥物分子中的含氮、氧、硫的基團(tuán)都能進(jìn)行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)大多需在特異性或非特異性的甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行。l如在鎂離子和兒茶酚-3-O-

22、甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的催化下，可使兒茶酚結(jié)構(gòu)的藥物或代謝物甲基化。l苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）可催化內(nèi)源性和外源性的苯乙醇胺類甲基化。第54頁(yè)/共65頁(yè)55HNCH3HOOHOHCOMTHNCH3HOOHOCH3HNCH3CH3OHNCH3CH3OHCH3PNMT腎腎上上腺腺素素麻麻黃黃堿堿第55頁(yè)/共65頁(yè)56OHNOLPOHNOSGONOOSO3HNHOONHOgluOHNHO對(duì)乙酰氨基酚的結(jié)合代謝反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺硫酸結(jié)合物引起壞死、腎衰竭肝蛋白與谷胱甘肽第56頁(yè)/共65頁(yè)57第三節(jié) 藥物代謝研究在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用（the Application of D

23、rug Metabolism Research in Drug Development）第57頁(yè)/共65頁(yè)581. 利用藥物的活性代謝物開(kāi)發(fā)新藥 有些藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物仍具有活性，利用這些活性代謝物作為藥物使用可以避免原來(lái)藥物的某些副作用。 例如地西泮（Diazepam） NNClH3CONNClHOOH地地西西泮泮奧奧沙沙西西泮泮代代謝謝產(chǎn)產(chǎn)物物, ,作作用用較較弱弱，半半衰衰期期短短，清清除除快快，適適用用于于老老年年人人及及肝肝腎腎功功能能不不良良者者第58頁(yè)/共65頁(yè)592. 利用代謝活化反應(yīng)，進(jìn)行前藥設(shè)計(jì) 前藥設(shè)計(jì) (Prodrug design) ，或藥物的潛伏化（Drug Latentiation） 例如利用阿司匹林的羧基和乙酰氨基酚的醇羥基進(jìn)行酯化得消炎鎮(zhèn)痛藥貝諾酯（Benorilate），口服后貝諾酯在體內(nèi)水解成阿司匹林及對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)生治療作用，貝諾酯對(duì)胃腸道的刺激作用比阿司匹林小。第59頁(yè)/共65頁(yè)603. 利用藥物代謝，避免藥物的積蓄副作用 軟藥設(shè)計(jì)（Soft drug design） 例如肌肉松弛藥阿曲庫(kù)銨（