環(huán)境化學(xué)物的毒性作用及其影響因素

1、第三章第三章 環(huán)境化學(xué)物的毒性環(huán)境化學(xué)物的毒性 作用及其影響因素作用及其影響因素 本章內(nèi)容 第一節(jié) 毒性作用 第二節(jié) 影響毒性作用的因素本章重點：本章重點： 1.1.毒性作用的基本概念毒性作用的基本概念 2.2.影響毒性作用的因素影響毒性作用的因素本章難點：本章難點： 1.1.環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用 2.2.毒性作用的機制毒性作用的機制第一節(jié)第一節(jié) 毒性作用毒性作用一、基本概念二、毒性作用的類型三、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用四、毒性作用的機理 返回本章目錄一、基本概念一、基本概念（一）毒物（一）毒物（二）毒性（二）毒性（三）中毒（三）中毒（四）危險度與危害性（四）危險度

2、與危害性（五）劑量（五）劑量（六）效應(yīng)和反應(yīng)（六）效應(yīng)和反應(yīng)（七）劑量（七）劑量- -效應(yīng)關(guān)系和劑量效應(yīng)關(guān)系和劑量- -反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)關(guān)系 （一）毒物（一）毒物 毒物（toxicant）是指在一定條件下，較小劑量就能引起機體功能性或器質(zhì)性損傷的化學(xué)物質(zhì)。 （二）毒性（二）毒性 毒性（toxicity）是指一種物質(zhì)能引起機體損害的性質(zhì)和能力。（三）中毒（三）中毒 中毒（toxication）是指機體受到某種化學(xué)物質(zhì)的作用而引起功能性或器質(zhì)性的病變。根據(jù)中毒發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒、亞慢(急)性中毒和慢性中毒。（四）危險度與危害性（四）危險度與危害性 危險度(risk)也稱危險性或風(fēng)險度，是

3、指在一定暴露條件下引起機體某種不良效應(yīng)發(fā)生的概率，即是指某種物質(zhì)在具體的接觸條件下，對機體造成損害可能性的定量估計。 危害性(hazard)的意義與危險度相似，但缺乏定量概念，未考慮機體可能接觸的劑量和損害程度，一般指化學(xué)物對機體產(chǎn)生危害的可能性。 （五）劑量（五）劑量 劑量（dose）是指給予機體的或機體接觸的外源化學(xué)物的數(shù)量。 劑量的單位通常是以單位體質(zhì)量接觸的外源化學(xué)物數(shù)量（mg/kg體質(zhì)量）或機體生存環(huán)境中的濃度（mg/m3空氣，mg/L水）表示。 劑量是決定外源化學(xué)物對機體造成損害作用的最主要因素。同一種化學(xué)物，不同劑量對機體作用的性質(zhì)和程度不同。毒理學(xué)常用的幾個劑量概念毒理學(xué)常用的

4、幾個劑量概念 致死劑量指以機體死亡為觀察指標(biāo)而確定的外源化學(xué)物劑量。按照可引起機體死亡率不同而有以下幾種致死劑量：1. 1. 致死劑量致死劑量(1)(1)絕對致死量（絕對致死量（LDLD100100）指能引起所觀察個體全部死亡的最低劑量，或在實驗中可引起實驗動物全部死亡的最低劑量。 (2)半數(shù)致死量和半數(shù)致死半數(shù)致死量和半數(shù)致死 濃度濃度 半數(shù)致死量（LD50）又稱致死中量，指引起一群個體50%死亡所需劑量。 半數(shù)致死濃度（LC50），即引起一群個體50%死亡所需的濃度。一般以mg/m3空氣和mg/L水來表示。 最小致死量（MLD、LDmin或LD01）指在一群個體中僅引起個別死亡的最低劑量。

5、低于此劑量即不能使個體死亡。 (3)(3)最小致死量最小致死量 最大耐受量（MTD或LD0）指在一群個體中不引起死亡的最高劑量。 (4)(4)最大耐受量最大耐受量 2. 2. 半數(shù)效應(yīng)劑量半數(shù)效應(yīng)劑量 半數(shù)效應(yīng)劑量(ED50) 指外源化學(xué)物在一定的時間內(nèi)按一定的方式與機體接觸，引起機體某項生物效應(yīng)發(fā)生50%改變所需的劑量。 最小有作用劑量也稱中毒閾劑量或中毒閾值，指外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機體接觸時，在一定時間內(nèi)，使某項靈敏的觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。 最大無作用劑量又稱未觀察到作用劑量（NOEL）或稱未觀察到有害作用的劑量(NOAEL），指外源化學(xué)物在

6、一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機體接觸后，用目前最為靈敏的方法和觀察指標(biāo)，未能觀察到任何對機體損害作用的最高劑量。 （六）效應(yīng)和反應(yīng)（六）效應(yīng)和反應(yīng) 1.效應(yīng)效應(yīng)（effecteffect）指一定劑量外源化學(xué)物與機體接觸后所引起的生物學(xué)變化。此種變化的程度大多可用計量單位表示。2.反應(yīng)反應(yīng)（response）指一定劑量的外源化學(xué)物與機體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達到一定程度的比率，或產(chǎn)生效應(yīng)的個體數(shù)在某一群體中所占的比例。（七）劑量（七）劑量- -效應(yīng)關(guān)系和劑量效應(yīng)關(guān)系和劑量- -反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)關(guān)系 1劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系 劑量效應(yīng)關(guān)系：是指不同劑量的外源化學(xué)物與其在個體或群體中所引起的量效

7、應(yīng)大小之間的相關(guān)關(guān)系。劑量反應(yīng)關(guān)系：是指不同劑量的外源化學(xué)物與其引起的效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。 2劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線 劑量效應(yīng)關(guān)系和劑量反應(yīng)關(guān)系均可用曲線表示(圖3-1)，即以表示效應(yīng)強度的計量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點圖所得的曲線。（1）直線型 （2）拋物線型 （3）S形曲線 圖3-1 劑量-反應(yīng)曲線圖 圖3-1a （直線型） 圖3-1b （拋物線型）圖3-1c （S型線型） 圖3-1d 劑量反應(yīng)曲線圖3-1 劑量-反應(yīng)曲線圖 二、毒性作用的類型二、毒性作用的類型（一）局部和全身毒性作用（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（二）速發(fā)

8、和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)（五）特異體質(zhì)反應(yīng) 某些環(huán)境化學(xué)物可引起機體直接接觸部位的損傷，稱局部毒性作用局部毒性作用。 環(huán)境化學(xué)物被吸收后，隨血循環(huán)分布全身而呈現(xiàn)的毒性作用，稱為全身毒性全身毒性作用作用。（四）變態(tài)反應(yīng)（四）變態(tài)反應(yīng)（一）局部和全身毒性作用（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)（五）特異體質(zhì)反應(yīng) 某些環(huán)境化學(xué)物一次接觸后在短時間內(nèi)引起的毒性作用，稱為速發(fā)毒性作用速發(fā)毒性作用。 遲發(fā)毒性作用遲發(fā)毒性作用是指一次或多次接觸

9、某些化學(xué)物后，需經(jīng)一段時間后才呈現(xiàn)的毒性作用。 （四）變態(tài)反應(yīng)（四）變態(tài)反應(yīng)（一）局部和全身毒性作用（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)（五）特異體質(zhì)反應(yīng) 停止接觸化學(xué)物后可逐漸消退的毒性作用，稱可逆毒性作用。如果機體接觸化學(xué)物的濃度低、時間短、損傷輕，可以是可逆的毒性作用可逆的毒性作用。 不可逆毒性作用不可逆毒性作用是指停止接觸化學(xué)物后，其作用繼續(xù)存在，甚至損傷可進一步發(fā)展。化學(xué)物的致突變、致癌變作用是不可逆毒性作用。 （四）變態(tài)反應(yīng)（四）變態(tài)反應(yīng)（一）局部和全身毒性作用（一）局部和全身

10、毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（四）變態(tài)反應(yīng)（四）變態(tài)反應(yīng)（五）特異體質(zhì)反應(yīng)（五）特異體質(zhì)反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction):是指機體對環(huán)境化學(xué)物產(chǎn)生的一種有害免疫介導(dǎo)反應(yīng)，又稱過敏性反應(yīng)。（一）局部和全身毒性作用（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)（五）特異體質(zhì)反應(yīng) 特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction):一般是指遺傳所決定的特異體質(zhì)對某種化學(xué)物的異常反應(yīng)，又稱特發(fā)性反應(yīng)

11、。（四）變態(tài)反應(yīng)（四）變態(tài)反應(yīng)三、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用三、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用凡兩種或兩種以上的化學(xué)物同時或短期內(nèi)先后作用于機體所產(chǎn)生的綜合毒性作用，稱為化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用。（一）聯(lián)合作用的類型（一）聯(lián)合作用的類型相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用 多種環(huán)境化學(xué)物同時作用于機體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的強度是各自單獨作用的總和，此種作用稱為相加作用。 兩種或兩種以上環(huán)境化學(xué)物同時作用于機體，所產(chǎn)生生物學(xué)作用的強度遠遠超過各化學(xué)物單獨作用強度的總和，此種作用稱為協(xié)同作用。 相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用 一種環(huán)境

12、化學(xué)物本身對機體并無毒性，但能使與其同時進入機體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強，此種作用稱為增強作用或增效作用。 相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用 兩種環(huán)境化學(xué)物同時作用于機體時，其中一種化學(xué)物可干擾另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用，或兩種化學(xué)物相互干擾，使混合物的毒作用強度低于各自單獨作用的強度之和，此種作用稱為頡頏作用。相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用 兩種或兩種以上的環(huán)境化合物作用于機體，各自的作用方式、途徑、受體和部位不同，彼此互無影響，僅表現(xiàn)為各自的毒作用，對此稱為獨立作用。相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用（二）聯(lián)合作用類型的評定（二）聯(lián)合作用類

13、型的評定1聯(lián)合作用系數(shù)法 聯(lián)合作用系數(shù)（K）= 混合物的預(yù)期LD50混合物實測LD50。混合物的預(yù)期LD50值的計算公式如下： 式中：A，B， ，N，代表混合物中的各化合物；a，b， ，n，分別為各化合物在混合物中所占的質(zhì)量比例， 2等效應(yīng)線圖法注:ad相加作用；at頡頏作用；sy協(xié)同作用橫縱坐標(biāo)分別表示乙、甲化學(xué)物的LD50及其95%可信上下限(mg/kg)。圖圖3-2 聯(lián)合作用的等效應(yīng)曲線聯(lián)合作用的等效應(yīng)曲線 四、毒性作用的機理四、毒性作用的機理 （一）干擾正常受體（一）干擾正常受體- -配體的相互作用配體的相互作用受體（receptor）是許多組織細胞的生物大分子，與化學(xué)物即配體（lig

14、and）相結(jié)合后形成配體受體復(fù)合物，能產(chǎn)生一定的生物學(xué)效應(yīng)。 許多環(huán)境化學(xué)物尤其是某些神經(jīng)毒物的毒性作用與其干擾正常受體配體相互作用的能力有關(guān)。 在體內(nèi)，肉毒毒素能特異性地與膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜的表面受體相結(jié)合，然后由吸附性胞飲而內(nèi)轉(zhuǎn)進入細胞內(nèi)（此過程稱為毒素的內(nèi)轉(zhuǎn)，internalization），因為此時囊泡不能再與突觸前膜融合，從而有效地阻抑了膽堿能神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿的釋放。乙酰膽堿釋放的抑制有效地阻斷了膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)的生理功能，尤其是神經(jīng)肌肉接頭部位特別敏感。呼吸肌麻痹是致死的主要原因。 （二）細胞膜損傷（二）細胞膜損傷 維持細胞膜的穩(wěn)定性對機體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運、信息傳遞及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是非常

15、重要的。 某些環(huán)境化學(xué)物可引起膜成分的改變。 有些環(huán)境化學(xué)物可改變膜脂流動性。 有的可影響膜上某些酶的活力。 膜通透性的改變主要也是膜蛋白的改變。細胞膜通透性的改變心臟毒素: 穿插到細胞膜上, 改變細胞膜間的通透性,利用三個指環(huán)與細胞膜作用。心臟毒素心臟毒素(摘自摘自:.tw/ snake/protein/cxn_mem.html )（三）干擾細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)（三）干擾細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) 正常情況下細胞內(nèi)的鈣濃度較低（10-710-8 mol/L）, 細胞外濃度較高（10-3mol/L）, 內(nèi)外濃 度相差103104倍。鈣作為細胞的第二信使,在調(diào) 節(jié)細胞內(nèi)功能方面起著關(guān)

16、鍵性作用。 環(huán)境化學(xué)物可以通過干擾細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)引起 細胞損傷和死亡。 各種細胞毒物如硝基酚、醌、過氧化物、醛類、二惡英、鹵化鏈烷、鏈烯和Cd2+、Pb2+、Hg2+等重金屬離子均能干擾細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài), 從而引起細胞損傷或死亡。 （四）干擾細胞能量的產(chǎn)生（四）干擾細胞能量的產(chǎn)生 機體內(nèi)的能量來源于糖類和脂肪類的生物氧化，所產(chǎn)生的能量以形成三磷酸腺苷 （ATP）的形式貯存起來，為各種生命活動提供能量，這種氧化磷酸化過程又稱細胞呼吸鏈。 有些環(huán)境化學(xué)物可干擾糖類氧化，使細胞不能產(chǎn)生ATP。 細胞缺乏ATP可導(dǎo)致功能喪失或者死亡。（五）自由基與脂質(zhì)過氧化（五）自由基與脂質(zhì)過氧化 自由基（free rad

17、ical）是指具有奇數(shù)電子的分子，或者化合物的共價鍵發(fā)生均裂而產(chǎn)生具有奇數(shù)電子的產(chǎn)物。 有些環(huán)境化學(xué)物本身具有自由基性質(zhì)，如NO2；有的環(huán)境化學(xué)物化學(xué)性質(zhì)活潑，與多不飽和脂肪酸作用后可形成自由基，如O3、單線態(tài)氧（O2）；有的化合物可經(jīng)代謝形成自由基，自由基可引起脂質(zhì)過氧化作用，還可攻擊核酸。 多不飽和脂肪酸鏈的過氧化作用多不飽和脂肪酸鏈的過氧化作用 自由基對細胞膜的損傷自由基對細胞膜的損傷 （六）與生物大分子結(jié)合（六）與生物大分子結(jié)合 環(huán)境化學(xué)物與生物大分子結(jié)合可分非共價結(jié)合和共價結(jié)合。 共價結(jié)合可改變核酸、蛋白質(zhì)和酶及脂質(zhì)等生物大分子結(jié)構(gòu)與功能，引起一系列生物學(xué)改變。 （七）選擇性細胞致死

18、（七）選擇性細胞致死有些外源化學(xué)物對某種組織器官的細胞有選擇性致死毒性。（八）非致死性遺傳改變（八）非致死性遺傳改變 某些環(huán)境化學(xué)物可干擾DNA復(fù)制和修復(fù)，引起DNA損傷和染色體異常，這些毒性作用雖然不一定引起細胞死亡，但對體細胞可誘發(fā)細胞突變和癌變，對生殖細胞可遺傳于下代，有的還可產(chǎn)生遺傳性疾病，甚至畸胎。 摘自(人民網(wǎng)聯(lián)報網(wǎng))返回本章目錄第二節(jié)第二節(jié) 影響毒性作用的因素影響毒性作用的因素一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二、機體（宿主）狀況二、機體（宿主）狀況三、接觸條件三、接觸條件四、環(huán)境因素四、環(huán)境因素返回本章目錄一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

19、（一）結(jié)構(gòu)與毒性（一）結(jié)構(gòu)與毒性 研究外源化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系，有助于通過比較來預(yù)測新化合物的生物活性、作用機理和安全限量范圍。如同系物的碳原子數(shù)、烴基 、分子飽和度、鹵素取代、羥基、酸基和酯基、胺基、構(gòu)型及有機磷化合物結(jié)構(gòu)與毒性。（二）物理性質(zhì)與毒性（二）物理性質(zhì)與毒性 環(huán)境化學(xué)物的物理性質(zhì)如分子量、熔點、折射率等對其毒性均有影響，其中主要有以下幾點: 1.脂水分配系數(shù) 即化合物在脂（油）相和水相的溶解達到平衡時的平衡常數(shù)，稱為脂（油）水分配系數(shù)。 2.電離度 3.揮發(fā)度和蒸汽壓 4.分散度 5.純度 毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶

20、解度越大，毒性愈大。如水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較溶解度較As2O3小小3萬倍，其毒性亦小。萬倍，其毒性亦小。 影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起則可深入至肺泡，引起肺水腫。肺水腫。 脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。2.電離度 電離度愈低。非離子型比例越高，越易電離度愈低。非離子型比例越高，越易被吸收而發(fā)揮毒效應(yīng)被吸收而發(fā)揮毒效應(yīng) 反

21、之，離子型比例越高，較難吸收而易反之，離子型比例越高，較難吸收而易隨尿液排出隨尿液排出3 3、揮發(fā)度和蒸汽壓、揮發(fā)度和蒸汽壓 有些有機溶劑的有些有機溶劑的LD50值相似，即其值相似，即其絕對毒絕對毒性性相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實際相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實際毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的LC50值均值均為為45mgL，即其絕對毒性相同。但苯很易揮發(fā)，即其絕對毒性相同。但苯很易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的111，所以苯乙烯，所以苯乙烯形成空氣中高濃度就較困難，實際上比苯的危害形成空氣中高濃度就較困難，實際上比苯的

22、危害性為低。在慢性毒性試驗時，用喂飼法染毒應(yīng)注性為低。在慢性毒性試驗時，用喂飼法染毒應(yīng)注意毒物的揮發(fā)性，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減意毒物的揮發(fā)性，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量。低劑量。4 4、分散度、分散度 粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強越強。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。 大于大于10m顆粒在上呼吸道被阻，顆粒在上呼吸道被阻， 5m以下的顆?？蛇_呼吸道深部，以下的顆?？蛇_呼吸道深部， 小于小于0.5m的

23、顆粒易經(jīng)呼吸道再排出，的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出， 小于小于0.1m的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。 毒物顆粒的大小可影響其進入呼吸道的深度和溶毒物顆粒的大小可影響其進入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。解度，從而可影響毒性。5、純度、純度 在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，其中有些不純物的毒性比原來化合物的毒性高，對此若不加注意，可影響對一些化合物毒性的正確評定。 例: 除草劑除草劑2,4,5-2,4,5-三氯苯氧乙酸三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)(2,4,5-T)，在早期對此化合物進行研究時，由于樣本中在早期對此化合物進行研究時，由于樣

24、本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯- -對位對位- -二惡烷二惡烷(TCDD)(30mg/Kg)(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口性經(jīng)口LDLD5050( (雌大鼠雌大鼠) )僅為僅為2,4,5-T2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)的雌大鼠經(jīng)口口LDLD5050的的400400萬分之一。因此，即使萬分之一。因此，即使2,4,5-T2,4,5-T中雜質(zhì)含量很低中雜質(zhì)含量很低( (低于低于0.5mg/kg)0.5mg/kg)，仍影響其，仍影響其毒性。毒性。2,4,5-T2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是

25、而不是2,4,5-T2,4,5-T本身所致。本身所致。 二、機體（宿主）狀況二、機體（宿主）狀況(一)種屬和個體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律 機體對環(huán)境化學(xué)物的感受性和耐受性，與其種屬、年齡、性別、營養(yǎng)和健康狀況等有關(guān)。(一)種屬和個體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律不同種屬的動物和同種動不同種屬的動物和同種動物中的不同個體之間對同物中的不同個體之間對同一毒物的感受性有差異，一毒物的感受性有差異，其原因主要是由于毒物在其原因主要是由于毒物在體內(nèi)的代謝差異（如代謝體內(nèi)的代謝差異（如代謝酶）所致。酶）所致。 物種間遺傳學(xué)差異：物種間遺傳學(xué)

26、差異：解剖、生理的差異：解剖、生理的差異： 不同物種、種屬、品系的動物的解剖、生理、遺傳不同物種、種屬、品系的動物的解剖、生理、遺傳學(xué)和代謝過程均有差異。例如，肝臟分葉，狗為學(xué)和代謝過程均有差異。例如，肝臟分葉，狗為7 7葉，葉，兔兔5 5葉，大鼠葉，大鼠6 6葉，小鼠葉，小鼠4 4葉，且大鼠無膽囊；大鼠和小葉，且大鼠無膽囊；大鼠和小鼠全年可發(fā)情，狗只有在春秋兩季兩次發(fā)情；體細胞鼠全年可發(fā)情，狗只有在春秋兩季兩次發(fā)情；體細胞染色體的數(shù)目狗為染色體的數(shù)目狗為7878條，兔條，兔4444條，大鼠條，大鼠4242條，小鼠條，小鼠4040條，條，人人4646條。各種動物的脈率隨體重增加而降低。此外，以

27、條。各種動物的脈率隨體重增加而降低。此外，以人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為1 1，則小鼠為，則小鼠為2020，所以化學(xué)物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同所以化學(xué)物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學(xué)物對人體的作用時間比小鼠長。這可以部劑量的化學(xué)物對人體的作用時間比小鼠長。這可以部分解釋人比小鼠對毒物更敏感。分解釋人比小鼠對毒物更敏感。 代謝的差異：代謝的差異： 包括量和質(zhì)的差異，是影響化學(xué)物毒性的主要因素。包括量和質(zhì)的差異，是影響化學(xué)物毒性的主要因素。 量的差異意味著占優(yōu)勢的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒量的差異意味著占優(yōu)勢的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒性

28、反應(yīng)的不同。如小鼠每克肝臟的細胞色素氧化酶活性性反應(yīng)的不同。如小鼠每克肝臟的細胞色素氧化酶活性為為141141活性單位，大鼠為活性單位，大鼠為8484，兔為，兔為2222。苯胺在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)。苯胺在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性較強的鄰氨基苯酚，而在兔體內(nèi)則生成毒性較化為毒性較強的鄰氨基苯酚，而在兔體內(nèi)則生成毒性較低的對氨基苯酚；低的對氨基苯酚；萘胺在人體內(nèi)經(jīng)萘胺在人體內(nèi)經(jīng)N N羥化可誘發(fā)膀羥化可誘發(fā)膀胱癌，而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其胱癌，而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其N-N-羥化，因而不誘發(fā)腫瘤。羥化，因而不誘發(fā)腫瘤。 代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合

29、的同功酶，因而貓對苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通酸結(jié)合的同功酶，因而貓對苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。過葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。 物種間遺傳學(xué)差異：物種間遺傳學(xué)差異：(一)種屬和個體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律性別對化學(xué)物毒性的性別對化學(xué)物毒性的影響主要見于成年動影響主要見于成年動物。一般來說雌、雄物。一般來說雌、雄兩性動物對毒物的感兩性動物對毒物的感受性相似。但是對一受性相似。但是對一部分類型的化合物則部分類型的化合物則出現(xiàn)性別差異，特別出現(xiàn)性別差異，特別是大鼠。是大鼠。(一)種屬和個體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營養(yǎng)與健康(

30、五)生物節(jié)律新生和幼年動物通常對毒物新生和幼年動物通常對毒物較成年動物敏感，約敏感較成年動物敏感，約敏感1.510倍。動物發(fā)育的不倍。動物發(fā)育的不同階段，某些組織器官和酶同階段，某些組織器官和酶系等的發(fā)育并不相同。新生系等的發(fā)育并不相同。新生動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）發(fā)育還不完全，故對發(fā)育還不完全，故對CNS的的興奮劑敏感性較差，而對抑興奮劑敏感性較差，而對抑制劑則較敏感。制劑則較敏感。 (一)種屬和個體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律營養(yǎng)不足或失調(diào)將影響化營養(yǎng)不足或失調(diào)將影響化學(xué)物的毒性作用。蛋白質(zhì)學(xué)物的毒性作用。蛋白質(zhì)缺乏將引起酶蛋白合成減缺乏

31、將引起酶蛋白合成減少及酶活性降低，使毒物少及酶活性降低，使毒物代謝減慢，機體對多數(shù)毒代謝減慢，機體對多數(shù)毒物的解毒能力降低，毒物物的解毒能力降低，毒物毒性增加。毒性增加。(一)種屬和個體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律生物節(jié)律即生物鐘是生命生物節(jié)律即生物鐘是生命進化過程中長期歷史形成進化過程中長期歷史形成的基本特征，故化學(xué)物的的基本特征，故化學(xué)物的毒性與其進入機體發(fā)揮作毒性與其進入機體發(fā)揮作用的時間有關(guān)。用的時間有關(guān)。季節(jié)或晝夜節(jié)律季節(jié)或晝夜節(jié)律 表表 不同種屬的晝夜、季節(jié)節(jié)律不同種屬的晝夜、季節(jié)節(jié)律種屬試 劑給藥時間毒作用表現(xiàn)小鼠 苯巴比妥 2:00 Pm 睡眠時

32、間最長 2:00 Am 睡眠時間最短人 水楊酸 8:00 Am 排出速度慢，體內(nèi)停留時間長 8:00 Pm 排出速度快，體內(nèi)停留時間短大鼠 苯巴比妥鈉 春 季 睡眠時間最長 秋 季 睡眠時間最短（二）溶劑（一）接觸途徑（三）毒物濃度與容積（四）交叉接觸三、接觸條件三、接觸條件（一）接觸途徑（一）接觸途徑 接觸化學(xué)物的途徑不同，則吸收、分布、接觸化學(xué)物的途徑不同，則吸收、分布、首先到達的組織器官不同，對其代謝轉(zhuǎn)首先到達的組織器官不同，對其代謝轉(zhuǎn)化、毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度也有影響。化、毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度也有影響。各種接觸途徑中以靜脈注射吸收最快，各種接觸途徑中以靜脈注射吸收最快，其它途徑的吸收速度一般依次為：呼吸其它途徑的吸收