21離子通道概論及鈣通道阻滯藥

1、1chapter 21離子通道概論及鈣通道阻滯藥離子通道概論及鈣通道阻滯藥introduction to ion channels& calcium channel blockers2第一節(jié)第一節(jié) 離子通道概論離子通道概論位置：細(xì)胞膜蛋白質(zhì)功能：離子進(jìn)出細(xì)胞之用意義：電活動的基礎(chǔ)（rp、ap）調(diào)節(jié)：膜電位，受體分類：電壓門控、化學(xué)門控； na+，k+，ca2+，cl- 等狀態(tài)：靜息，激活，失活 3一、離子通道研究簡史一、離子通道研究簡史patch-clamppatch-clamp技術(shù)技術(shù)新藥開發(fā)新藥開發(fā)nana+ +,ca,ca2+2+,k,k+ +,cl,cl- -等電流等電流分子生

2、物學(xué)技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù)單細(xì)胞電流記錄單細(xì)胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機(jī)制藥物作用機(jī)制基因克隆及蛋白表達(dá)基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測定通道蛋白功能測定erwin neherbert sakmann 1976-1981 開創(chuàng)膜片鉗技術(shù)開創(chuàng)膜片鉗技術(shù) 1991 諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎 patch clamp5patch-clamp( (膜片鉗膜片鉗) )技術(shù)技術(shù)探頭探頭計算機(jī)計算機(jī)模數(shù)轉(zhuǎn)換模數(shù)轉(zhuǎn)換膜片鉗放大器膜片鉗放大器樣品池樣品池單細(xì)胞單細(xì)胞6patch-clamp( (膜片鉗膜片鉗) )技術(shù)技術(shù)k+ca2+na+-電極電極電極電極-7二、離子通道的

3、特性二、離子通道的特性(1) (1) 選擇性（選擇性（selectivityselectivity）nana+ +通道，通道，k k+ +通道，通道，clcl- -通道通道, ca, ca2+2+通道通道(2) (2) 門控性（門控性（gatinggating） 化學(xué)門控：膜外側(cè)化學(xué)信號控制化學(xué)門控：膜外側(cè)化學(xué)信號控制電壓門控：膜兩側(cè)電位差控制電壓門控：膜兩側(cè)電位差控制激活門激活門激活門激活門激活門激活門失活門失活門失活門失活門失活門失活門na+ca2+k+靜息態(tài)靜息態(tài)失活態(tài)失活態(tài)激活態(tài)激活態(tài)復(fù)活復(fù)活離子通道的門控特征離子通道的門控特征除極化除極化復(fù)極化復(fù)極化9三、離子通道分類三、離子通道分類

4、（一）根據(jù)激活的方式分類：（一）根據(jù)激活的方式分類：1、電壓門控離子通道電壓門控離子通道(voltage gated channels) voltage-dependent；time-dependent2、化學(xué)門控離子通道、化學(xué)門控離子通道(ligand gated channels) 遞質(zhì)與蛋白分子上的結(jié)合位點結(jié)合而開啟遞質(zhì)與蛋白分子上的結(jié)合位點結(jié)合而開啟（二）根據(jù)選擇通透的離子分類（二）根據(jù)選擇通透的離子分類 鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道101、鈉通道鈉通道(sodium channels)均為電壓門控離子通道。均為電壓門控離子通道。已克隆已克隆9種基因種基

5、因功能：功能：維持細(xì)胞膜維持細(xì)胞膜興奮性興奮性及及傳導(dǎo)性傳導(dǎo)性位置：位置：心臟、神經(jīng)、肌肉細(xì)胞心臟、神經(jīng)、肌肉細(xì)胞特征：特征：電壓依賴性電壓依賴性 激活、失活速度快激活、失活速度快 有特異性激動劑和阻滯劑有特異性激動劑和阻滯劑112、鈣通道、鈣通道(calcium channels)1、電壓門控性：、電壓門控性：l t n p q r亞型亞型u已確定心肌細(xì)胞存在已確定心肌細(xì)胞存在l-l-型型和和t-t-型兩種型兩種u是外鈣內(nèi)流的主要途徑是外鈣內(nèi)流的主要途徑2、受體調(diào)控性、受體調(diào)控性：ip3rs，ryrsl存在細(xì)胞器上，是儲鈣釋放的主要途徑存在細(xì)胞器上，是儲鈣釋放的主要途徑第二信使第二信使(ip

6、(ip3 3、caca2+2+)激活受體激活受體通道開放通道開放內(nèi)鈣釋放內(nèi)鈣釋放故稱為細(xì)胞內(nèi)受體門控離子通道故稱為細(xì)胞內(nèi)受體門控離子通道123、鉀通道、鉀通道(potassium channels)分布廣泛，目前亞型最多，作用最復(fù)雜。分布廣泛，目前亞型最多，作用最復(fù)雜。1987年克隆出第一個亞型的基因，現(xiàn)幾十個亞型。年克隆出第一個亞型的基因，現(xiàn)幾十個亞型。類型：類型：1、電壓依賴性鉀通道：、電壓依賴性鉀通道：ikr，iks， ito，if 等等2、鈣依賴性鉀通道：、鈣依賴性鉀通道： bkca，ikca，skca 等等3、內(nèi)向整流鉀通道：、內(nèi)向整流鉀通道：ik1 等等4、配體敏感鉀通道：、配體敏

7、感鉀通道：katp，kach 等等功能：功能：主要是主要是k+外流，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的膜電位和興奮性，外流，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的膜電位和興奮性，影響平滑肌的舒縮活性影響平滑肌的舒縮活性13u分布：分布：興奮性細(xì)胞膜興奮性細(xì)胞膜 非興奮性細(xì)胞膜：如肥大細(xì)胞非興奮性細(xì)胞膜：如肥大細(xì)胞 細(xì)胞器質(zhì)膜：溶酶體、線粒體細(xì)胞器質(zhì)膜：溶酶體、線粒體u9種亞型之一：種亞型之一：-氨基氨基丁酸受體丁酸受體(gaba-r)(gaba-r) 屬配體門控屬配體門控clcl- -通道，分布在通道，分布在cnscns4、氯通道、氯通道(chloride channels)gabagaba與與gabagabaa a受體結(jié)合受體結(jié)合氯通道開

8、放氯通道開放 clcl- -內(nèi)流內(nèi)流細(xì)胞膜超極化細(xì)胞膜超極化突觸后抑制突觸后抑制science vol 280, april 1998abc15四、離子通道的生理功能四、離子通道的生理功能1 1、決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性、決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性2 2、介導(dǎo)興奮、介導(dǎo)興奮- -收縮偶聯(lián)和興奮分泌偶聯(lián)收縮偶聯(lián)和興奮分泌偶聯(lián)3 3、調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動、調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動4 4、參與細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、參與細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程5 5、維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性、維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性16第二節(jié)第二節(jié) 作用于離子通道的藥物作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物

9、一、作用于鈉通道的藥物鈉通道阻滯劑：鈉通道阻滯劑：1、局麻藥：普魯卡因、局麻藥：普魯卡因2、抗癲癇藥：苯妥英鈉、卡馬西平、抗癲癇藥：苯妥英鈉、卡馬西平3、抗心律失常藥：奎尼丁、抗心律失常藥：奎尼丁17二、作用于鉀通道的藥物二、作用于鉀通道的藥物（一）鉀通道阻滯藥（一）鉀通道阻滯藥(potassium channels blockers, pcbs)1、選擇性：蜂毒明肽、蝎毒、選擇性：蜂毒明肽、蝎毒(ctx) 2、非選擇性：四乙基胺（、非選擇性：四乙基胺（tea） 4-氨基吡啶（氨基吡啶（4-ap） 用于肌肉麻痹，中樞抑制用于肌肉麻痹，中樞抑制3、磺酰脲類降糖藥：格列苯脲、磺酰脲類降糖藥：格列苯

10、脲4、類抗心律失常藥：胺碘酮、索他洛爾類抗心律失常藥：胺碘酮、索他洛爾（二）鉀通道開放藥（二）鉀通道開放藥(potassium channels openers, pcos)u根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分7組組u用于治療高血壓、心絞痛和心肌梗塞、充血用于治療高血壓、心絞痛和心肌梗塞、充血性心衰，有心肌保護(hù)作用等性心衰，有心肌保護(hù)作用等19第三節(jié)第三節(jié) 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥(calcium channel blockers ，ccb)20u概念：概念：是一類阻滯是一類阻滯caca2+2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性性caca2+2+通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物，又稱通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物

11、，又稱鈣拮抗藥鈣拮抗藥(calcium antagonists) 概 述u鈣離子的生理意義鈣離子的生理意義參與生物信息傳遞、心臟起搏、肌肉收縮、神參與生物信息傳遞、心臟起搏、肌肉收縮、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、腺體分泌等經(jīng)遞質(zhì)釋放、腺體分泌等21一、鈣拮抗藥的分類一、鈣拮抗藥的分類（一）選擇性鈣拮抗藥（一）選擇性鈣拮抗藥1.1.二氫吡啶類（二氫吡啶類（dhpsdhps）：）： 硝苯地平（硝苯地平（nifedipinenifedipine）、尼卡地平、）、尼卡地平、尼莫地平尼莫地平等等2.2.苯并噻氮卓類（硫氮卓類，苯并噻氮卓類（硫氮卓類，btzsbtzs）：）： 地爾硫卓（地爾硫卓（diltiazemdi

12、ltiazem）等）等3.3.苯烷胺類（苯烷胺類（paaspaas）：）： 維拉帕米（維拉帕米（verapamilverapamil）等）等（二）非選擇性鈣拮抗藥（二）非選擇性鈣拮抗藥 普尼拉明、芐普地爾、卡羅維林、普尼拉明、芐普地爾、卡羅維林、氟桂利嗪氟桂利嗪等等22二、鈣拮抗藥的作用機(jī)制二、鈣拮抗藥的作用機(jī)制亞基：亞基：貫穿細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)，是主要功能單位貫穿細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)，是主要功能單位 -與鈣拮抗藥結(jié)合與鈣拮抗藥結(jié)合通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化阻礙阻礙caca2+2+經(jīng)過通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（非藥物單純阻塞經(jīng)過通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（非藥物單純阻塞通道所致）。通道所致）。 1. 1. 通道的機(jī)能狀

13、態(tài)與藥物的理化性質(zhì)：通道的機(jī)能狀態(tài)與藥物的理化性質(zhì)：u靜止態(tài)：通道關(guān)閉，但可被激活；靜止態(tài)：通道關(guān)閉，但可被激活；u激活態(tài)：通道開放，激活態(tài)：通道開放，ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn); 維拉帕米，地爾硫卓維拉帕米，地爾硫卓：具有親水分子具有親水分子 降低開放速率降低開放速率u失活態(tài)：通道關(guān)閉，不能被激活。失活態(tài)：通道關(guān)閉，不能被激活。 硝苯地平：硝苯地平：具有疏水分子具有疏水分子 延長失活時間延長失活時間24 nif失活態(tài)失活態(tài)(d=1, f=0)(d=1, f=0) 細(xì)胞膜外側(cè)細(xì)胞膜外側(cè) 細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)靜止態(tài)靜止態(tài) (d=0, f=1)(d=0, f=1) 電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng)電壓依

14、賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng)去極化去極化復(fù)極化復(fù)極化( (復(fù)活復(fù)活) ) ( (失活）失活） ca2+激活態(tài)激活態(tài)(d=1,f=1)(d=1,f=1)ver2. 2. 頻率依賴性頻率依賴性: : u通道開放越頻繁，阻滯作用越強(qiáng)通道開放越頻繁，阻滯作用越強(qiáng)u對房室結(jié)作用占優(yōu)勢對房室結(jié)作用占優(yōu)勢 對心臟選擇性高；對心臟選擇性高； 維拉帕米，地爾硫卓維拉帕米，地爾硫卓3. 3. 電壓依賴性電壓依賴性: : u除極水平越高，阻滯作用越強(qiáng)除極水平越高，阻滯作用越強(qiáng)u擴(kuò)血管作用占優(yōu)勢擴(kuò)血管作用占優(yōu)勢 對血管選擇性高對血管選擇性高 硝苯地平硝苯地平 26三、鈣拮抗藥的藥理作用三、鈣拮抗藥的藥理作用1.1.

15、對心肌的作用對心肌的作用（1 1）負(fù)性肌力作用）負(fù)性肌力作用( (直接作用直接作用) ) 間接作用：間接作用：擴(kuò)血管、降血壓擴(kuò)血管、降血壓反射性交感反射性交感神經(jīng)興奮神經(jīng)興奮正性肌力正性肌力（硝苯地平作用強(qiáng)）（硝苯地平作用強(qiáng)）（2 2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用u抑制竇房結(jié)抑制竇房結(jié)4 4相相 caca2+2+內(nèi)流內(nèi)流44相除極速度相除極速度 自律性自律性心率心率u抑制房室結(jié)抑制房室結(jié)0 0相相caca2+2+內(nèi)流內(nèi)流00相除極速度相除極速度房室傳導(dǎo)房室傳導(dǎo)整體整體-反射性交感神經(jīng)興奮反射性交感神經(jīng)興奮-部分抵消部分抵消維拉帕米、地爾硫卓：維拉帕米、地爾硫卓：作用強(qiáng)作用強(qiáng)硝

16、苯地平：硝苯地平：作用弱作用弱2.2.對平滑肌的作用對平滑肌的作用（1 1）血管平滑?。┭芷交全身小全身小a舒張舒張外周阻力外周阻力bpu冠冠a舒張：舒張：大輸送血管、小阻力血管、側(cè)枝血管大輸送血管、小阻力血管、側(cè)枝血管u舒張腦血管：舒張腦血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用較強(qiáng)尼莫地平、氟桂利嗪作用較強(qiáng)u舒張腎臟小動脈舒張腎臟小動脈利尿利尿 （2 2）其他平滑?。┢渌交松弛支氣管平滑?。核沙谥夤芷交。悍乐蜗乐蜗璾較大劑量松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌：較大劑量松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑?。?解痙作用，以苯烷胺類的作用最強(qiáng)解痙作用，以苯烷胺類的作用最強(qiáng)3. 抗動脈粥樣硬化作用抗

17、動脈粥樣硬化作用阻止鈣超負(fù)荷造成的動脈壁損害阻止鈣超負(fù)荷造成的動脈壁損害抑制血管平滑?。ㄒ种蒲芷交。╲smcvsmc）增殖和動脈基質(zhì)蛋）增殖和動脈基質(zhì)蛋白合成，增加血管壁的順應(yīng)性。白合成，增加血管壁的順應(yīng)性。抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇的水平降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇的水平4.4.對紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)和功能的影響對紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)和功能的影響（1 1）對紅細(xì)胞的影響）對紅細(xì)胞的影響 減輕減輕caca2+2+超負(fù)荷對紅細(xì)胞的損傷，增加紅細(xì)胞超負(fù)荷對紅細(xì)胞的損傷，增加紅細(xì)胞變形能力變形能力，降低血液粘滯性降低血液粘滯性（2 2）對血小板活化的抑制作用）對血小

18、板活化的抑制作用5.5.對腎臟功能的影響對腎臟功能的影響增加高血壓病人腎血流量，但對腎小球濾過率增加高血壓病人腎血流量，但對腎小球濾過率的影響??；有排鈉利尿作用。的影響??；有排鈉利尿作用。31四、鈣拮抗藥的臨床應(yīng)用四、鈣拮抗藥的臨床應(yīng)用1 1、高血壓：、高血壓：理想的抗高血壓作用理想的抗高血壓作用2 2、心絞痛、心絞痛(angina pectoris)(angina pectoris)：u變異型：休息時發(fā)作，冠脈痙攣引起。變異型：休息時發(fā)作，冠脈痙攣引起。 caca2+2+拮抗藥是首選藥拮抗藥是首選藥( (硝苯地平）硝苯地平）u穩(wěn)定型：勞累、激動時發(fā)作。穩(wěn)定型：勞累、激動時發(fā)作。 三類藥物均可使用三類藥物均可使用u不穩(wěn)定型