8第八章對(duì)氨基苯甲酸和酰苯胺類局麻藥的分析

1、logo藥物分析藥物分析xiangnan university第八章第八章 對(duì)氨基苯甲酸酯和對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析酰苯胺類局麻藥物的分析局麻藥物的局麻藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)親脂親脂性芳性芳環(huán)環(huán)中間連接中間連接功能基團(tuán)功能基團(tuán)親水性親水性胺基胺基局麻藥是一類能在局部可逆性地阻局麻藥是一類能在局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)生與傳導(dǎo)的藥物斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)生與傳導(dǎo)的藥物親脂親脂性芳性芳環(huán)環(huán)中間連接中間連接功能基團(tuán)功能基團(tuán)親水性親水性胺基胺基對(duì)氨基苯甲酸酯類對(duì)氨基苯甲酸酯類r1hnor2o對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、對(duì)氨基苯甲酸酯類一、對(duì)氨基苯

2、甲酸酯類( (代表藥物代表藥物) )h2ncooc2h5苯佐卡因(benzocaine)h2ncooc2h4n(c2h5)2hcl鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、對(duì)氨基苯甲酸酯類(代表藥物)h2ncooc2h4n(c2h5)2hclcl鹽酸氯普魯卡因(chloroprocaine hydrochloride)h3c(h2c)3hncooc2h4n(c2h5)2hcl鹽酸丁卡因(tetracaine hydrochloride).對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、對(duì)氨基苯甲酸酯類(代表藥物)h

3、2nconhch2ch2n(c2h5)2hcl鹽酸普魯卡因胺(procainamide hydrochloride)鹽酸普魯卡因胺與鹽酸普魯卡因的化學(xué)鹽酸普魯卡因胺與鹽酸普魯卡因的化學(xué)結(jié)構(gòu)僅存在羧酸酯與酰胺的差異結(jié)構(gòu)僅存在羧酸酯與酰胺的差異,化學(xué)化學(xué)性質(zhì)與本類藥物很相似性質(zhì)與本類藥物很相似,因此一并討論因此一并討論酰胺類酰胺類抗心律失抗心律失常藥常藥親脂親脂性芳性芳環(huán)環(huán)中間連接中間連接功能基團(tuán)功能基團(tuán)親水性親水性胺基胺基酰苯胺酰苯胺nr1r3r4r2oh對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二、酰苯胺類還有還有sciff堿反應(yīng)堿反應(yīng),易氧化變色等易氧化變色等芳酰胺

4、水芳酰胺水解反應(yīng)解反應(yīng)三、主要理化性質(zhì) 1、芳伯氨基或潛在的芳伯氨基 重氮化-偶合反應(yīng)鑒別 亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)三、主要理化性質(zhì) 水解受光、熱和水解受光、熱和堿性條件的影響堿性條件的影響含有氮原子含有氮原子含有氮原子含有氮原子第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)一、重氮化-偶合反應(yīng)：芳伯氨 ar-nh2hclnano2oh-萘酚橙黃猩紅色不是重氮化-偶合反應(yīng)鹽酸丁卡因不具有芳伯氨基，但含有不具有芳伯氨基，但含有芳仲氨基，在酸性溶液中芳仲氨基，在酸性溶液中同樣能與亞硝酸鈉反應(yīng)同樣能與亞硝酸鈉反應(yīng)c4h9cooch2ch2n(ch3)2+ hno2

5、c4h9n-nocooch2ch2n(ch3)2+ h2o鹽酸普魯卡因和苯佐卡因 ch.p（2010）【鑒別】（1）本品顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)取供試品約50mg，加稀鹽酸1ml，必要時(shí)緩緩煮沸使溶解，放冷，加0.1mol/l亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。二、與重金屬離子反應(yīng)1、鹽酸利多卡因與銅鹽反應(yīng)呈藍(lán)紫色與鈷鹽反應(yīng)生成亮綠色細(xì)小沉淀第二節(jié)第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)鑒別試驗(yàn)鹽酸利多卡因與對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的區(qū)別在過氧化氫的存在下能被氧化成羥肟酸，再與鐵配位二、與重金屬離子反應(yīng)2、鹽酸普魯卡因胺2conhch2ch2n(c2h5)2+ h2o2nh2c

6、onch2ch2n(c2h5)2+ h2oohnh2conch2ch2n(c2h5)2+ fecl3oh3nh2conch2ch2n(c2h5)2+ 3hclo3fe酯鍵的水解，可以區(qū)酯鍵的水解，可以區(qū)分下述兩種藥物分下述兩種藥物五、吸收光譜特征1、uv：結(jié)構(gòu)中均含有苯環(huán)鹽酸布比卡因的鑒別：在263nm與271nm的波長(zhǎng)處有最大吸收；其吸光度分別為0.530.58與0.430.48.鹽酸普魯卡因胺片的鑒別：在280nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。2、ir適用于化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、化學(xué)結(jié)構(gòu)相互之間差別較小的藥物的鑒別與區(qū)別。s-鹽酸羅哌卡因：臨床應(yīng)用；r-鹽酸羅哌卡因：心臟毒性較大；純度檢查：規(guī)定供試品r

7、-鹽酸羅哌卡因的限量不得超過0.5%；鹽酸羅哌卡因的光學(xué)純度檢查ce法whats means for ce?毛細(xì)管電泳系統(tǒng)組成單元毛細(xì)管電泳系統(tǒng)組成單元1. 分離通道毛細(xì)管；分離通道毛細(xì)管；2. 分離驅(qū)動(dòng)力高壓直流電分離驅(qū)動(dòng)力高壓直流電源；源；3. 毛細(xì)管控溫裝置；毛細(xì)管控溫裝置； 4. 檢測(cè)器及工作站。檢測(cè)器及工作站。毛細(xì)管電泳分離原理 對(duì)于帶不同類電荷的分離對(duì)象，因其具有不同電荷而被分離。對(duì)于帶同類電荷 的分離對(duì)象，因其具有不同的荷質(zhì)比而被分離。可以用下圖進(jìn)行說明（電滲流反向的動(dòng)態(tài)圖）：mqv/v分析溶液配制背景電解質(zhì)溶液；運(yùn)行緩沖液；系統(tǒng)適用性溶液；供試品溶液；供試品稀釋溶液；v毛細(xì)管沖

8、洗過程v電泳條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)v實(shí)驗(yàn)步驟v電泳系統(tǒng)關(guān)閉鹽酸羅哌卡因的光學(xué)純度檢查-ce法（一）亞硝酸鈉滴定法具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物四、含量測(cè)定一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法22ar nclhn arar n n nh ar hcl 一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法3、指示終點(diǎn)的方法永停滴定法 chp2010永停滴定法原理終點(diǎn)前：無(wú)過量hno2 ，無(wú)電流；終點(diǎn)時(shí)：有過量hno2，有電流（使指針偏離零

9、永停在某一位置。1.什么是永停滴定法 2.永停滴定法的特點(diǎn)3.實(shí)驗(yàn)原理簡(jiǎn)介永停滴定法永停滴定法永停滴定法 永停滴定法又稱死停滴定法（dead-stop titration）(死停終點(diǎn)法)，是把兩個(gè)相同的鉑電極（或者其他金屬電極）插入滴定溶液中，在兩個(gè)電極之間外加一小電壓,觀察滴定過程中通過兩個(gè)電極間的電流突變，根據(jù)電流的變化情況確定滴定終點(diǎn)。 它是氧化還原滴定和電位分析的完美結(jié)合。 永停滴定法裝置簡(jiǎn)單，準(zhǔn)確度高，確定終點(diǎn)方法簡(jiǎn)便。 永停滴定法的特點(diǎn)鉑鉑鉑鉑（10200mv） 等 當(dāng) 點(diǎn)iv碘 滴 定 硫 代 硫 酸 鈉 的 滴 定 曲 線鉑鉑鉑鉑電流變化電流變化永停滴定法的原理 若溶液中同時(shí)存

10、在某氧化還原對(duì)的氧化型及其對(duì)應(yīng)的還原型物質(zhì)，在此溶液中插入鉑電極，按照nernst方程式，鉑電極將反映出i2/i-電對(duì)的電極電位。 022ln2irteefi鉑鉑鉑鉑（10200mv） i2 i-鉑鉑鉑鉑)()2(22)() 1 (2222正極陽(yáng)極負(fù)極陰極：iei：iei 像像i2/i-這樣的電對(duì)，于雙鉑電極構(gòu)成這樣的電對(duì)，于雙鉑電極構(gòu)成電池，給一很小的外加電壓時(shí)就能發(fā)生電電池，給一很小的外加電壓時(shí)就能發(fā)生電解反應(yīng)，稱為解反應(yīng)，稱為可逆電對(duì)可逆電對(duì)。 若溶液的電對(duì)是若溶液的電對(duì)是s4o62-/s2o32- ,同樣插同樣插入兩支鉑電極，同樣給一很小的外加電壓，入兩支鉑電極，同樣給一很小的外加電壓

11、，但并沒有電解反應(yīng)發(fā)生，這種電對(duì)叫做但并沒有電解反應(yīng)發(fā)生，這種電對(duì)叫做 不可逆電對(duì)不可逆電對(duì)。 只有當(dāng)兩個(gè)鉑電極之間的外加電壓很只有當(dāng)兩個(gè)鉑電極之間的外加電壓很大時(shí)，由于發(fā)生其他電極反應(yīng)才發(fā)生電解。大時(shí)，由于發(fā)生其他電極反應(yīng)才發(fā)生電解。 電對(duì)的分類三部分1. 不可逆滴定可逆不可逆滴定可逆2. 可逆滴定不可逆可逆滴定不可逆3. 可逆滴定可逆可逆滴定可逆鉑鉑鉑鉑（1015mv） 鉑鉑鉑鉑 na2s2o3 i2 在等當(dāng)點(diǎn)前溶液中在等當(dāng)點(diǎn)前溶液中存在存在i2及及i-離子，有電流離子，有電流通過兩極，等當(dāng)點(diǎn)后溶通過兩極，等當(dāng)點(diǎn)后溶液中只有液中只有s4o62-/s2o32-及及i-，無(wú)電解反應(yīng)發(fā)生，無(wú)電解

12、反應(yīng)發(fā)生，電流降到最低點(diǎn)并停滯電流降到最低點(diǎn)并停滯不動(dòng)。滴定過程中的電不動(dòng)。滴定過程中的電流變化如圖所示。流變化如圖所示。 等當(dāng)點(diǎn)vi硫代硫酸鈉滴定碘的滴定曲線不可逆滴定可逆不可逆滴定可逆不可逆滴定可逆不可逆滴定可逆220264232222ln)(2)()2(22)() 1 (22iirteeososi：iei：iei滴定時(shí)化學(xué)反應(yīng)正極陽(yáng)極負(fù)極陰極(1)、（、（2）發(fā)生電解，則有電流通過。）發(fā)生電解，則有電流通過。電電流流的的大小大小取決于取決于濃度低濃度低的那個(gè)形態(tài)，當(dāng)氧的那個(gè)形態(tài)，當(dāng)氧化型和還原型的濃度相等時(shí)，電流最大?；秃瓦€原型的濃度相等時(shí)，電流最大。 等當(dāng)點(diǎn)vi硫代硫酸鈉滴定碘的滴定

13、曲線鉑鉑鉑鉑na2s2o3鉑鉑鉑鉑等 當(dāng) 點(diǎn)iv碘 滴 定 硫 代 硫 酸 鈉 的 滴 定 曲 線i2在等當(dāng)點(diǎn)前溶液中只在等當(dāng)點(diǎn)前溶液中只有有s4o62-/s2o32-不可不可逆電對(duì)逆電對(duì),雖然有外加雖然有外加電壓，電極上也不能電壓，電極上也不能發(fā)生電解反應(yīng)。發(fā)生電解反應(yīng)。 達(dá)到等當(dāng)點(diǎn)并稍過量一達(dá)到等當(dāng)點(diǎn)并稍過量一點(diǎn)點(diǎn)i2后，因溶液中存在后，因溶液中存在i2/i-可逆電對(duì)的兩者，電可逆電對(duì)的兩者，電極上發(fā)生電解反應(yīng)，有極上發(fā)生電解反應(yīng)，有電流通過電極，電流計(jì)電流通過電極，電流計(jì)發(fā)生偏轉(zhuǎn)，說明達(dá)到終發(fā)生偏轉(zhuǎn)，說明達(dá)到終點(diǎn)。點(diǎn)。 過等當(dāng)點(diǎn)后隨著過等當(dāng)點(diǎn)后隨著i2濃濃度的逐漸增加，電解度的逐漸增加，

14、電解點(diǎn)列也逐漸增大。滴點(diǎn)列也逐漸增大。滴定過程中的電流變化定過程中的電流變化情況如圖所示。情況如圖所示。 （1015mv） 可逆滴定不可逆可逆滴定不可逆鉑鉑鉑鉑fe2+鉑鉑鉑鉑 繼續(xù)加入繼續(xù)加入ge4+離子，離子，fe2+離子濃度離子濃度逐漸下降；電流逐漸下降；電流也逐漸下降；達(dá)到也逐漸下降；達(dá)到終點(diǎn)時(shí)電流降至最終點(diǎn)時(shí)電流降至最低點(diǎn)。加入過量的低點(diǎn)。加入過量的ge4+離子時(shí)，由于離子時(shí)，由于溶液中共存有溶液中共存有g(shù)e4+和和ge3+這一電對(duì)，這一電對(duì)，電流又開始上升。電流又開始上升。ge4+（1015mv） 可逆滴定可逆可逆滴定可逆開始滴定前溶液中只有開始滴定前溶液中只有fe2+離子，因無(wú)離

15、子，因無(wú)fe3+離離子存在，陰極上不可能子存在，陰極上不可能有還原反應(yīng)發(fā)生，所以有還原反應(yīng)發(fā)生，所以無(wú)電解反應(yīng)發(fā)生，無(wú)電無(wú)電解反應(yīng)發(fā)生，無(wú)電流通過。流通過。 當(dāng)當(dāng)ge4+離子不斷滴入時(shí)，離子不斷滴入時(shí)，fe3+離子不斷增加，因離子不斷增加，因fe3+/fe2+電對(duì)，電流不電對(duì)，電流不斷增加；當(dāng)斷增加；當(dāng)fe2+=fe3+時(shí)，電流達(dá)最大值；時(shí)，電流達(dá)最大值；等當(dāng)點(diǎn)ivce4+離 子 滴 定 fe2+離 子 的 滴 定 曲 線永停滴定法永停滴定法永停滴定法永停滴定法永停滴定法永停滴定法永停滴定法永停滴定法二、非水滴定法二、非水滴定法(non-aqueous titrimetry)弱堿性弱堿性注：滴

16、定前滴加醋酸汞溶液，以除去氫鹵酸的干擾注：滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氫鹵酸的干擾指示劑：結(jié)晶紫指示劑：結(jié)晶紫指示劑：萘酚苯甲醇指示劑：萘酚苯甲醇鹽酸丁卡因鹽酸丁卡因鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因側(cè)鏈烴胺的叔胺氮側(cè)鏈烴胺的叔胺氮側(cè)鏈哌啶環(huán)的叔胺氮側(cè)鏈哌啶環(huán)的叔胺氮鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因鹽酸丁卡因加鹽酸丁卡因加醋酐醋酐以突出終點(diǎn)以突出終點(diǎn)ch3ch3nhcoch2n(c2h5)2hcl +hg(ac)2ch3ch3nhcoch2n(c2h5)2hac+hgcl222ch3ch3nhcoch2n(c2h5)2hac+hacch3ch3nhcoch2n(c2h5)2hclo4+hclo4鹽酸利多卡因三、

17、三、uvuv注射用鹽酸丁卡因的含量【含量測(cè)定】【含量測(cè)定】 取本品取本品1010瓶，分別加水溶解，并分別定量轉(zhuǎn)移至瓶，分別加水溶解，并分別定量轉(zhuǎn)移至250ml250ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取鹽酸丁卡因?qū)φ掌?，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每鹽酸丁卡因?qū)φ掌?，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml1ml中約含中約含0.2mg0.2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取供試品溶液與的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液各對(duì)照品溶液各3ml3ml，分別置于，分別置于100ml100ml量瓶中，加鹽酸溶液（

18、量瓶中，加鹽酸溶液（1-2001-200）5ml5ml與磷酸鹽緩沖液（與磷酸鹽緩沖液（ph 6.0ph 6.0）10ml10ml，用水稀釋至刻度，搖勻，用水稀釋至刻度，搖勻，照紫外照紫外- -可見分光光度法，可見分光光度法，在在310nm310nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，計(jì)，計(jì)算每瓶的含量，求出平均含量，即得。算每瓶的含量，求出平均含量，即得。五、體內(nèi)藥物分析五、體內(nèi)藥物分析hpce研究人血漿中的普魯卡因、利多卡因、丁卡因和布比卡因練習(xí)與思考練習(xí)與思考v1、具芳伯氨基或經(jīng)水解生成芳伯氨基的藥物可用亞硝酸鈉滴定，其反應(yīng)條件是va、適量強(qiáng)酸環(huán)境，加適量溴化鉀，室溫下進(jìn)行vb、弱酸酸性環(huán)境，40以上加速進(jìn)行vc、酸濃度高，反應(yīng)完全，宜采用高濃度酸vd、酸度高反應(yīng)加速，宜采用高酸度ve、酸性條件下，室溫即可，避免副反應(yīng)練習(xí)與思考練習(xí)與思考v2、下列藥物中，能在碳酸鈉試液中與硫酸銅反應(yīng)生成藍(lán)紫色配位化合物的是va、鹽酸利多卡因vb、鹽酸普魯卡因vc、鹽酸丁卡因vd、對(duì)乙酰氨基