7核酸蛋白質(zhì)序列進化分析

1、 主講人：胡銀崗主講人：胡銀崗西北農(nóng)林科技大學農(nóng)學院遺傳教研組西北農(nóng)林科技大學農(nóng)學院遺傳教研組古生物遺體、化石保存的三種信息：古生物遺體、化石保存的三種信息：形態(tài)學信息形態(tài)學信息化學信息化學信息（生物的代謝產(chǎn)物和一般的生物化學分子）（生物的代謝產(chǎn)物和一般的生物化學分子）遺傳信息遺傳信息(保存的一級結(jié)構(gòu)生物大分子保存的一級結(jié)構(gòu)生物大分子,即基因產(chǎn)物或基因片即基因產(chǎn)物或基因片段段)（molecular systematics）：從生物大分子）：從生物大分子（氨基酸、核苷酸）的遺傳信息推斷生物進化的歷史，（氨基酸、核苷酸）的遺傳信息推斷生物進化的歷史，并以系統(tǒng)樹（譜系）的形式表達出來。并以系統(tǒng)樹（譜

2、系）的形式表達出來。：利用古代：利用古代dna保留的遺傳信息進行分子保留的遺傳信息進行分子系統(tǒng)學研究系統(tǒng)學研究經(jīng)典的進化學方法經(jīng)典的進化學方法 (fossil) (comparative morphology) (comparative physiology)進化學的分子方法進化學的分子方法 由由4種核酸組成種核酸組成 分子水平的進化表現(xiàn)為：分子水平的進化表現(xiàn)為：dna序列序列和氨基酸序列演化和氨基酸序列演化 比較不同物種的有關(guān)比較不同物種的有關(guān)dna序列序列 建立建立dna序列和氨序列和氨基酸序列的演化模型（數(shù)學模型）基酸序列的演化模型（數(shù)學模型） （形態(tài)、性狀的演（形態(tài)、性狀的演化模型？）

3、化模型？） 與形態(tài)、性狀包含的信息相比，基因組序列包含更多、與形態(tài)、性狀包含的信息相比，基因組序列包含更多、更復雜的信息結(jié)構(gòu)更復雜的信息結(jié)構(gòu)：源于同一祖先：源于同一祖先dna/氨基酸序列的兩條氨基酸序列的兩條dna/氨氨基酸序列，考察二者的差異?；嵝蛄校疾於叩牟町?。：進化過程中分子突變的痕跡：進化過程中分子突變的痕跡：以累計在：以累計在dna/氨基酸分子上的歷史信息為基氨基酸分子上的歷史信息為基礎(chǔ)，研究分子水平的生物進化過程和機制。礎(chǔ)，研究分子水平的生物進化過程和機制。分子系統(tǒng)學為生物分類問題提供了許多嶄新的見解。分子系統(tǒng)學為生物分類問題提供了許多嶄新的見解。生物進化的分子機制生物進化的

4、分子機制基因突變基因突變1、核苷酸替代、插入/缺失、重組2、基因轉(zhuǎn)換固定在生物個體固定在生物個體以及物種內(nèi)以及物種內(nèi)遺傳漂變遺傳漂變自然選擇自然選擇傳遞給后代傳遞給后代產(chǎn)生新的形態(tài)、性狀產(chǎn)生新的形態(tài)、性狀分子系統(tǒng)學是研究進化機制的一個重要工具。分子系統(tǒng)學是研究進化機制的一個重要工具。性狀改變性狀改變dna分子的改變分子的改變核苷酸替代substitution核苷酸缺失deletion核苷酸插入insertion核苷酸倒位invertion thr tyr leu leuacc tat ttg ctgacc tct ttg ctg thr ser leu leu替代替代 thr tyr leu

5、leuacc tat ttg ctgacc tac ttt gct g thr tyr phe ala插入插入 thr tyr leu leuacc tat ttg ctgacc tat tgc tg- thr tyr cys -缺失缺失 thr tyr leu leuacc tat ttg ctgacc ttt atg ctg thr phe met leu倒位倒位（transition）嘌呤嘌呤 嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶 嘧啶嘧啶（transvertion）嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶 嘌呤嘌呤胞嘧啶胞嘧啶腺嘌呤腺嘌呤胸腺嘧啶胸腺嘧啶鳥嘌呤鳥嘌呤在大多數(shù)在大多數(shù)dna片段中，轉(zhuǎn)換出現(xiàn)的概率高于顛換出

6、現(xiàn)的概率。片段中，轉(zhuǎn)換出現(xiàn)的概率高于顛換出現(xiàn)的概率。why?仍然為同義密碼子的核苷酸替代仍然為同義密碼子的核苷酸替代如：如： tat tac tyr tyr導致產(chǎn)生非同義密碼子的核苷酸替代導致產(chǎn)生非同義密碼子的核苷酸替代如：如： tat aat tyr asn導致產(chǎn)生終止密碼子的核苷酸突變導致產(chǎn)生終止密碼子的核苷酸突變?nèi)纾喝纾?tat taa tyr stp問題：假設(shè)所有密碼子以同一概率出現(xiàn)，上述三種突變的比例？問題：假設(shè)所有密碼子以同一概率出現(xiàn)，上述三種突變的比例？ 25%，71%，4%：編碼同一個氨基酸的多個同義密碼子具有不同的使用頻率編碼同一個氨基酸的多個同義密碼子具有不同的使用頻率e.

7、 coli的的rna聚合酶聚合酶 纈氨酸纈氨酸val gtt gtc gta gtg 55 21 34 34 精氨酸精氨酸arg cgu cgc cga cgg 89 46 1 0為什么會出現(xiàn)密碼子使用頻率的偏倚性？為什么會出現(xiàn)密碼子使用頻率的偏倚性？ 與同功能與同功能trna的豐度有關(guān)？的豐度有關(guān)？ 突變壓力與凈化選擇雙重控制？突變壓力與凈化選擇雙重控制？ open problemabcdabcd拓撲結(jié)構(gòu)：拓撲結(jié)構(gòu)：有根樹：有根樹：反映時間順序反映時間順序無根樹：無根樹：反映距離反映距離 理論上，一個理論上，一個dna序列在物種形成或基因復制時，分序列在物種形成或基因復制時，分裂成兩個子序列

8、，因此系統(tǒng)發(fā)育樹一般是二歧的。裂成兩個子序列，因此系統(tǒng)發(fā)育樹一般是二歧的。 一般考慮二歧的樹結(jié)構(gòu)：二歧樹一般考慮二歧的樹結(jié)構(gòu)：二歧樹分支：分支：內(nèi)部分支內(nèi)部分支外部分支外部分支節(jié)點：節(jié)點：內(nèi)部節(jié)點內(nèi)部節(jié)點外部節(jié)點外部節(jié)點abcdabcdabcd adbcbacdcabddabcacbdbcadcbaddbacadbcbaaccdabdcab考慮考慮4個分類群時，共有個分類群時，共有15種可能的有根樹種可能的有根樹abcdacbdadbc考慮考慮4個分類群時，共有個分類群時，共有3種可能的無根樹種可能的無根樹 ： 代表一個物種或代表一個物種或群體進化歷史的系統(tǒng)群體進化歷史的系統(tǒng)發(fā)育樹發(fā)育樹 兩個

9、物種分歧的兩個物種分歧的時間：兩個物種發(fā)生時間：兩個物種發(fā)生生殖隔離的時間生殖隔離的時間 ： 由來自各個物種由來自各個物種的一個基因構(gòu)建的系的一個基因構(gòu)建的系統(tǒng)發(fā)育樹（不完全等統(tǒng)發(fā)育樹（不完全等同于物種樹），表示同于物種樹），表示基因分離的時間?；蚍蛛x的時間。ab cd ef基因分裂基因分裂基因分裂基因分裂基因分裂基因分裂物種分裂物種分裂： 一個用無限長的序列或每一一個用無限長的序列或每一分支的期望替代數(shù)構(gòu)建的樹分支的期望替代數(shù)構(gòu)建的樹假設(shè)所研究的序列無限假設(shè)所研究的序列無限長，從中隨機抽樣進行長，從中隨機抽樣進行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計分析。所研究的序列是短序列，所研究的序列是短序列，統(tǒng)計得到的替代

10、數(shù)目存統(tǒng)計得到的替代數(shù)目存在大量隨機誤差。在大量隨機誤差。： 建立在實際替代數(shù)基礎(chǔ)上的樹建立在實際替代數(shù)基礎(chǔ)上的樹構(gòu)樹方法構(gòu)樹方法1、特征數(shù)據(jù)特征數(shù)據(jù)(character data)： 提供了基因、個體、群體或物種的信息提供了基因、個體、群體或物種的信息2、距離數(shù)據(jù)距離數(shù)據(jù)(distance data)或或相似性數(shù)據(jù)相似性數(shù)據(jù)(similarity data)： 涉及的則是成對基因、個體、群體或物種的信息。涉及的則是成對基因、個體、群體或物種的信息。 距離矩陣距離矩陣距離數(shù)據(jù)可以由特征數(shù)據(jù)計算得到。距離數(shù)據(jù)可以由特征數(shù)據(jù)計算得到。反之反之?根據(jù)每對物種之間的距離直接計算得到。所根據(jù)每對物種之間

11、的距離直接計算得到。所生成的樹的質(zhì)量取決于距離尺度的質(zhì)量生成的樹的質(zhì)量取決于距離尺度的質(zhì)量 通過尋求物種間最小的變更數(shù)來完成的通過尋求物種間最小的變更數(shù)來完成的 通過標準的統(tǒng)計推斷建立系統(tǒng)發(fā)育的概率模通過標準的統(tǒng)計推斷建立系統(tǒng)發(fā)育的概率模型型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法、hadamard結(jié)合法結(jié)合法1、拓撲結(jié)構(gòu)的判別、拓撲結(jié)構(gòu)的判別（從大量的拓撲結(jié)構(gòu)中搜尋、判別）（從大量的拓撲結(jié)構(gòu)中搜尋、判別）2、一個既定拓撲結(jié)構(gòu)的分支長度的估計、一個既定拓撲結(jié)構(gòu)的分支長度的估計最優(yōu)原則最優(yōu)原則1、首先要獲得所有分類群之間的進化距離。、首先要獲得所有分類群之間的進化距離。2、系統(tǒng)發(fā)育樹的構(gòu)建是基于進化距離之間的

12、關(guān)系。、系統(tǒng)發(fā)育樹的構(gòu)建是基于進化距離之間的關(guān)系。1、選定分類群共同的特征序列、選定分類群共同的特征序列氨基酸序列、核苷酸氨基酸序列、核苷酸序列序列 如：人、馬、牛、袋鼠、蠑螈、鯉魚的血紅蛋白如：人、馬、牛、袋鼠、蠑螈、鯉魚的血紅蛋白 鏈的氨基酸序鏈的氨基酸序 列（列（140aa）；人、獼猴、黑猩猩的線粒體）；人、獼猴、黑猩猩的線粒體dna中細胞色素中細胞色素b基因的核基因的核苷酸序列（苷酸序列（1,125bp）；）；2、比較兩兩序列之間的差異、比較兩兩序列之間的差異p；3、根據(jù)不同的概率統(tǒng)計模型，由兩條序列的差異、根據(jù)不同的概率統(tǒng)計模型，由兩條序列的差異p值構(gòu)值構(gòu)建它們的進化距離建它們的進化

13、距離 氨基酸序列：氨基酸序列：pc（poisson校正）距離、校正）距離、 距離距離 核苷酸序列：核苷酸序列：jukes-cantor模型、模型、kimura模型、模型、hky模型模型等等4、如何根據(jù)不同的概率統(tǒng)計模型，由兩條序列的差異、如何根據(jù)不同的概率統(tǒng)計模型，由兩條序列的差異p值構(gòu)建它們的進化距離值構(gòu)建它們的進化距離（unweighted pair-group method using an arithmetic average ）譜系聚類，使用算術(shù)平均的非加權(quán)成組譜系聚類，使用算術(shù)平均的非加權(quán)成組配對方法配對方法upgma：（unweighted pair-group method u

14、sing an arithmetic average, 使使用算術(shù)平均的非加權(quán)成組配對方法用算術(shù)平均的非加權(quán)成組配對方法）sokal & michener (1958)sneath & sokal (1973)方法原理：譜系聚類方法原理：譜系聚類首先將首先將t個樣本各自視為一類：得到初始的分類個樣本各自視為一類：得到初始的分類g(1) （含有（含有t類），計算類），計算t個樣本兩兩之間的距離，它們等價于初始的類個樣本兩兩之間的距離，它們等價于初始的類間距離，得到初始的距離矩陣間距離，得到初始的距離矩陣d(1) ； 將距離最近的兩類合并為一新類，得到新的分類將距離最近的兩類合并為

15、一新類，得到新的分類g(2)（含有（含有t-1類），并計算新類與其它類的類間距離，得到新類），并計算新類與其它類的類間距離，得到新的類間距離矩陣的類間距離矩陣d(2) ，再按照最小距離準則并類，得到，再按照最小距離準則并類，得到g(3)（含有（含有t-2類）、類）、d(3), 。直到所有樣本都并成一類。直到所有樣本都并成一類 ； 畫出譜系聚類圖，決定分類的個數(shù)及各類的成員。畫出譜系聚類圖，決定分類的個數(shù)及各類的成員。在基因替代速率恒定假設(shè)成立時，在基因替代速率恒定假設(shè)成立時，upgma方法比較適用；方法比較適用；upgma方法適用于具有較小變異系數(shù)的距離測度；方法適用于具有較小變異系數(shù)的距離測

16、度；upgma是一種既構(gòu)建拓撲結(jié)構(gòu)又計算分支長度的方法；是一種既構(gòu)建拓撲結(jié)構(gòu)又計算分支長度的方法；upgma方法既可以得到有根樹，也可以得到無根樹。方法既可以得到有根樹，也可以得到無根樹。最小進化（最小進化（me）思想：在所有可能的拓撲結(jié)構(gòu)中，選擇分）思想：在所有可能的拓撲結(jié)構(gòu)中，選擇分支長度和支長度和s最小作為最優(yōu)樹。（全局優(yōu)化思想）最小作為最優(yōu)樹。（全局優(yōu)化思想）(edwards & cavalli-sforza,1963)saitou & nei (1987)：在每一階段應(yīng)用最小進化原理，是：在每一階段應(yīng)用最小進化原理，是me方法的簡化。方法的簡化。s：所有分支長度總和：

17、所有分支長度總和jxixijlld其中其中x為連接類群為連接類群i, j的節(jié)點，的節(jié)點，lix為類群為類群i到到x的分支長度。的分支長度。： 6個分類群的距離矩陣個分類群的距離矩陣dijdij123456109121520162071015113051064011750860s=32.4xys=29.5yxs=28.3yxs=28.0s=28.0s=28.0nj法本質(zhì)上是一種尋找最優(yōu)拓撲結(jié)構(gòu)的譜系聚類算法。同法本質(zhì)上是一種尋找最優(yōu)拓撲結(jié)構(gòu)的譜系聚類算法。同時給出系統(tǒng)發(fā)育樹的拓撲結(jié)構(gòu)以及分支的長度。時給出系統(tǒng)發(fā)育樹的拓撲結(jié)構(gòu)以及分支的長度。優(yōu)點：優(yōu)點：可以較快地構(gòu)建系統(tǒng)樹；可以較快地構(gòu)建系統(tǒng)樹；

18、適用于分析較大的數(shù)據(jù)集；適用于分析較大的數(shù)據(jù)集；能夠較方便地進行自展（能夠較方便地進行自展（bootstrap）檢驗。）檢驗。（fitch, 1971; hartigan, 1973）考慮）考慮m個核個核苷酸（或氨基酸）序列（苷酸（或氨基酸）序列（m 4），假定），假定4種核苷酸（或種核苷酸（或20種種氨基酸）可突變?yōu)榕c自身不同的任何一種。氨基酸）可突變?yōu)榕c自身不同的任何一種。對于任一給定的拓撲結(jié)構(gòu)，可以推斷每個位點的祖先狀態(tài)；對于任一給定的拓撲結(jié)構(gòu)，可以推斷每個位點的祖先狀態(tài)；對于該拓撲結(jié)構(gòu)，可以計算出用來解釋整個進化過程所需的核苷酸對于該拓撲結(jié)構(gòu)，可以計算出用來解釋整個進化過程所需的核苷酸

19、（或氨基酸）的最小替代數(shù)目；（或氨基酸）的最小替代數(shù)目；對所有可能正確的拓撲結(jié)構(gòu)計算它們的最小替代數(shù)目，選擇其中最對所有可能正確的拓撲結(jié)構(gòu)計算它們的最小替代數(shù)目，選擇其中最小的作為最優(yōu)拓撲結(jié)構(gòu)。小的作為最優(yōu)拓撲結(jié)構(gòu)。特定結(jié)構(gòu)樹的最小替代數(shù)目估計特定結(jié)構(gòu)樹的最小替代數(shù)目估計aaaggtagggaaaggtaaat祖先節(jié)點的核苷酸不能完全唯一確定。祖先節(jié)點的核苷酸不能完全唯一確定。計算所有結(jié)構(gòu)樹并選取最短樹長計算所有結(jié)構(gòu)樹并選取最短樹長對于任一給定的拓撲結(jié)構(gòu)，計算它的樹長（即所有位點對于任一給定的拓撲結(jié)構(gòu)，計算它的樹長（即所有位點的最小替代數(shù)目之和）的最小替代數(shù)目之和）l；選取具有最短樹長的拓撲結(jié)

20、構(gòu)為最大簡約樹。選取具有最短樹長的拓撲結(jié)構(gòu)為最大簡約樹。信息位點、趨同進化信息位點、趨同進化在所有分類群中相同核苷酸或氨基酸的位點。在所有分類群中相同核苷酸或氨基酸的位點。 不變位點不提供任何信息。不變位點不提供任何信息。：位點上至少有兩種不同的核苷酸或氨基酸，：位點上至少有兩種不同的核苷酸或氨基酸，且每種至少出現(xiàn)兩次。且每種至少出現(xiàn)兩次。 mp法構(gòu)建系統(tǒng)樹的位點：法構(gòu)建系統(tǒng)樹的位點：只利用簡約信息位點；只利用簡約信息位點；既利用簡約信息位點，也利用單一位點。既利用簡約信息位點，也利用單一位點。：位點上只有一個分類群具有一種不同的核苷酸或氨基酸。：位點上只有一個分類群具有一種不同的核苷酸或氨基

21、酸。 對所有的拓撲結(jié)構(gòu)都只能用相同的替代數(shù)目表示。對所有的拓撲結(jié)構(gòu)都只能用相同的替代數(shù)目表示。 單一位點也不提供任何單一位點也不提供任何mp信息。信息。：考慮任意兩個密碼子之間變換的可能路徑：考慮任意兩個密碼子之間變換的可能路徑分支長度估計分支長度估計通過考慮每個非不變位點的所有進化通徑，并計算每個內(nèi)通過考慮每個非不變位點的所有進化通徑，并計算每個內(nèi)部分支或外部分支的平均替代數(shù)來估計部分支或外部分支的平均替代數(shù)來估計mp樹的分支長度。樹的分支長度。（具體算法略）（具體算法略）mp法適用的問題法適用的問題位點不存在回復突變、平行突變；位點不存在回復突變、平行突變；被分析的序列較長，核苷酸或氨基酸

22、數(shù)目很大；被分析的序列較長，核苷酸或氨基酸數(shù)目很大；序列的相似度較高；序列的相似度較高；核苷酸或氨基酸替代速率較穩(wěn)定。核苷酸或氨基酸替代速率較穩(wěn)定。（felsenstein, 1981; kishino, 1990）以一個特定的替代模型分析一組給定的核苷酸（或氨基酸）以一個特定的替代模型分析一組給定的核苷酸（或氨基酸）序列數(shù)據(jù)，使獲得的每一個拓撲結(jié)構(gòu)的似然率均為最大，挑序列數(shù)據(jù)，使獲得的每一個拓撲結(jié)構(gòu)的似然率均為最大，挑選其中最大似然率最大的拓撲結(jié)構(gòu)，選為最終系統(tǒng)樹。選其中最大似然率最大的拓撲結(jié)構(gòu)，選為最終系統(tǒng)樹。ml法考察的既可以是拓撲結(jié)構(gòu)，也可以是既定拓撲結(jié)構(gòu)的法考察的既可以是拓撲結(jié)構(gòu)，也

23、可以是既定拓撲結(jié)構(gòu)的分支長度。分支長度。ml法采用了標準的統(tǒng)計方法，以建立進化的概率模型。法采用了標準的統(tǒng)計方法，以建立進化的概率模型。計算量非常大。計算量非常大。軟件名稱網(wǎng)址說明phylip/phylip.htmlit includes programs to carry out parsimony, distance matrix methods, maximum likelihood, and other methods on a variety of types of data, including dna and rn

24、a sequences, protein sequences, restriction sites, 0/1 discrete characters data, gene frequencies, continuous characters and distance matrices. paup/it includes parsimony, distance matrix, invariants, and maximum likelihood methods and many indices and statistical tests.tree o

25、f life/tree/program/program.htmlarizona大學開發(fā)的軟件軟件名稱網(wǎng)址說明megahttp:/美國賓州州立大學masatoshi nei開發(fā)(it carries out parsimony, distance matrix and likelihood methods for molecular data.)molphyhttp:/www.ism.ac.jp/software/ismlib/softother.e.html#molphy日本國立統(tǒng)計數(shù)理研究所開發(fā)。(carrying out maximum

26、 likelihood inference of phylogenies for either nucleotide sequences or protein sequences.)pamlhttp:/abacus.gene.ucl.ac.uk/software/paml.html英國倫敦學院z. h. yang開發(fā)。(a package of programs for the ml analysis of nucleotide or protein sequences.)puzzleftp:/fx.zi.biologie.uni-muenchen.de/pub/puzzle應(yīng)用quarter

27、 puzzling方法（一種最大簡約法）構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹treeviewhttp:/taxonomy.zoology.gla.ac.uk/rod/treeview.htmla program for displaying trees on apple macs and windows pcs. it can draw rooted and unrooted trees, display bootstrap values, and supports the native font and graphics file formats of both macs and pcs.phylogenyhtt

28、p:/www.ebi.ac.uk/biocat/phylogeny.htmlebi的系統(tǒng)發(fā)育樹分析軟件“一個半世紀以前，一個半世紀以前，charles darwin可能沒有意識到他所給予可能沒有意識到他所給予科學的是一件從未有過的強大武科學的是一件從未有過的強大武器，即他的進化理論?？茖W家用器，即他的進化理論?？茖W家用這把堅利之劍斬斷了無知、迷信這把堅利之劍斬斷了無知、迷信和傲慢，這些束縛人類對億萬年和傲慢，這些束縛人類對億萬年來的生命的了解的鐐銬。來的生命的了解的鐐銬。”美國自然博物館成立美國自然博物館成立125周年紀周年紀念?？顚？把郧把詂harles darwin(1809-1882

29、)1、 一切生物都能發(fā)生變異，至少有一部分變異能夠遺傳給后代一切生物都能發(fā)生變異，至少有一部分變異能夠遺傳給后代2、 繁殖過剩：任何生物產(chǎn)生的生殖細胞或后代數(shù)目要遠遠多于可能存活繁殖過剩：任何生物產(chǎn)生的生殖細胞或后代數(shù)目要遠遠多于可能存活的個體數(shù)目；而在所產(chǎn)生的后代中，那些最具有適應(yīng)環(huán)境條件的有利變異的個體數(shù)目；而在所產(chǎn)生的后代中，那些最具有適應(yīng)環(huán)境條件的有利變異的個體有較大的生存機會，并繁殖后代，從而使有利變異可以世代積累，的個體有較大的生存機會，并繁殖后代，從而使有利變異可以世代積累，不利變異被淘汰。不利變異被淘汰。 “選擇選擇”不是超自然的上帝的作用。不是超自然的上帝的作用。3、 性狀分

30、歧原理性狀分歧原理在同一個種內(nèi)，個體之間在結(jié)構(gòu)、習性上越是歧異，在同一個種內(nèi)，個體之間在結(jié)構(gòu)、習性上越是歧異，則在適應(yīng)不同環(huán)境方面愈是有利，因而將會繁育更多的個體，分布道更廣則在適應(yīng)不同環(huán)境方面愈是有利，因而將會繁育更多的個體，分布道更廣的范圍。由此一個種會逐漸演變?yōu)槿舾勺兎N、亞種乃至新種。的范圍。由此一個種會逐漸演變?yōu)槿舾勺兎N、亞種乃至新種。 新種的形成、種間的競爭、種的絕滅、外界環(huán)境的作用新種的形成、種間的競爭、種的絕滅、外界環(huán)境的作用 系統(tǒng)樹系統(tǒng)樹由于性狀分歧和中間類型的絕滅，新種不斷產(chǎn)生、舊種不由于性狀分歧和中間類型的絕滅，新種不斷產(chǎn)生、舊種不斷絕滅，種間差異不斷擴大，形成時間、空間上

31、的物種系統(tǒng)樹。斷絕滅，種間差異不斷擴大，形成時間、空間上的物種系統(tǒng)樹。第一次：第一次： 1900s，weismann等，消除等，消除lamarck的的“獲得性遺傳獲得性遺傳”學說、學說、buffon的的“環(huán)境直接作用環(huán)境直接作用”學說，強調(diào)學說，強調(diào)“自然選擇自然選擇”為進化的主要因素；為進化的主要因素；第二次：第二次： 1930-40s，遺傳學、生物系統(tǒng)學、古生物學的重大貢獻：對，遺傳學、生物系統(tǒng)學、古生物學的重大貢獻：對“自然選自然選擇擇”、“物種變異物種變異”等概念的新認識。等概念的新認識。 適應(yīng)：繁殖的相對優(yōu)勢適應(yīng)：繁殖的相對優(yōu)勢 適應(yīng)度：個體或基因型對后代或后代基因庫的相對貢獻適應(yīng)度

32、：個體或基因型對后代或后代基因庫的相對貢獻 適應(yīng)和選擇：繁殖或基因傳遞的相對差異適應(yīng)和選擇：繁殖或基因傳遞的相對差異 第三次：第三次：now 原因：現(xiàn)代分子生物學、古生物學的發(fā)展。原因：現(xiàn)代分子生物學、古生物學的發(fā)展。 宏觀（對生物進化實際過程的了解）：古生物學揭示生命進化的宏觀（對生物進化實際過程的了解）：古生物學揭示生命進化的規(guī)律、進化速度、進化趨勢、物種的形成和絕滅規(guī)律、進化速度、進化趨勢、物種的形成和絕滅 微觀：現(xiàn)代分子生物學揭示生物大分子的進化規(guī)律和攜帶遺傳信微觀：現(xiàn)代分子生物學揭示生物大分子的進化規(guī)律和攜帶遺傳信息的物質(zhì)基礎(chǔ)及其復雜結(jié)構(gòu)息的物質(zhì)基礎(chǔ)及其復雜結(jié)構(gòu) 新的認識：新的認識：

33、1. 生物進化過程并非生物進化過程并非“勻速勻速”、“漸變漸變”的，而是的，而是“快速進化快速進化”與與“進化停滯進化停滯”相間；相間；2. 生物進化與分子進化都顯示出相當大的隨機性，自然選擇并非總是生物進化與分子進化都顯示出相當大的隨機性，自然選擇并非總是進化的主要因素；進化的主要因素；3. 遺傳系統(tǒng)本身具有某種進化功能，進化過程中可能存在內(nèi)因的遺傳系統(tǒng)本身具有某種進化功能，進化過程中可能存在內(nèi)因的“驅(qū)驅(qū)動動”和和“導向?qū)颉薄?continuing1、進化的動力是什么？、進化的動力是什么？2、進化是否有一定的方向？、進化是否有一定的方向？3、進化的速度是否恒定？是漸、進化的速度是否恒定？是

34、漸近的還是跳躍的？近的還是跳躍的？分子進化理論同樣必須回答上述分子進化理論同樣必須回答上述三個問題。三個問題。分子進化速率分子進化速率 生物大分子隨時間的改變主要表現(xiàn)為核苷酸、蛋白質(zhì)的生物大分子隨時間的改變主要表現(xiàn)為核苷酸、蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)的改變，即分子序列中核苷酸、氨基酸的替換一級結(jié)構(gòu)的改變，即分子序列中核苷酸、氨基酸的替換不同物種同源大分子的分子進化速率大體相同不同物種同源大分子的分子進化速率大體相同 例子：比較不同物種血紅蛋白氨基酸序列差異例子：比較不同物種血紅蛋白氨基酸序列差異 人、馬人、馬0.8 10-9/aa.a 人、鯉魚人、鯉魚0.6 10-9/aa.a分子進化速率遠遠比表型進化

35、速率穩(wěn)定分子進化速率遠遠比表型進化速率穩(wěn)定原因？原因？ 序列的核苷酸或氨基酸替換是否隨機過程？序列的核苷酸或氨基酸替換是否隨機過程？保守性保守性功能上重要的大分子或大分子的局部在進化速率上明顯低于那些在功功能上重要的大分子或大分子的局部在進化速率上明顯低于那些在功能上不重要的大分子或者大分子局部。能上不重要的大分子或者大分子局部。引起表型發(fā)生顯著改變的突變發(fā)生的頻率要低于無明顯表型發(fā)生顯著引起表型發(fā)生顯著改變的突變發(fā)生的頻率要低于無明顯表型發(fā)生顯著改變得突變發(fā)生的頻率。改變得突變發(fā)生的頻率。n 氨基酸氨基酸 例子：血紅蛋白分子的外區(qū)的功能要次于內(nèi)區(qū)的功能，外區(qū)的進例子：血紅蛋白分子的外區(qū)的功能

36、要次于內(nèi)區(qū)的功能，外區(qū)的進化速率是內(nèi)區(qū)進化速率的化速率是內(nèi)區(qū)進化速率的10倍。倍。n 核苷酸核苷酸 例子：例子：dna密碼子的同義替代頻率高于非同義替代頻率；內(nèi)含子密碼子的同義替代頻率高于非同義替代頻率；內(nèi)含子上的核苷酸替代頻率較高。上的核苷酸替代頻率較高。 生物大分子進化并非完全隨機生物大分子進化并非完全隨機 存在某種制約因素，存在某種機制存在某種制約因素，存在某種機制?neutral theory of molecular evolution(kimura & ohta, 1968, 1971) (king & jukes, 1969)提出分子層次上的提出分子層次上的“no

37、n-darwinian evolution”“生物分子層次上的進化不是由對有利突變的自然選擇作用生物分子層次上的進化不是由對有利突變的自然選擇作用引起的，而是在連續(xù)突變壓下選擇中性或非常接近中性的引起的，而是在連續(xù)突變壓下選擇中性或非常接近中性的突變的隨機固定造成的。中性突變是指對當前適應(yīng)度無影突變的隨機固定造成的。中性突變是指對當前適應(yīng)度無影響的突變。響的突變?！?、否認自然選擇在分子進化中的作用，認為生物大分子的進否認自然選擇在分子進化中的作用，認為生物大分子的進化主要因素是化主要因素是和和。分子層次上的大多數(shù)變異是選擇中性的分子層次上的大多數(shù)變異是選擇中性的 蛋白質(zhì)和核苷酸分子的進化速率高

38、且相對恒定蛋白質(zhì)和核苷酸分子的進化速率高且相對恒定 突變壓在分子進化中的作用得到研究證實突變壓在分子進化中的作用得到研究證實按照群體遺傳學的數(shù)學模型，自然選擇的代價太高。按照群體遺傳學的數(shù)學模型，自然選擇的代價太高。 1、中性論解釋分子層次的進化現(xiàn)象、中性論解釋分子層次的進化現(xiàn)象 自然選擇只作用于表型，并不直接作用于分子。自然選擇只作用于表型，并不直接作用于分子。 衡量尺度的區(qū)別：分子的顯著性改變并不意味著表型的顯著性衡量尺度的區(qū)別：分子的顯著性改變并不意味著表型的顯著性改變。改變。 中性論只涉及生物大分子一級結(jié)構(gòu)單元的替換，并不包含和解中性論只涉及生物大分子一級結(jié)構(gòu)單元的替換，并不包含和解釋

39、分子層次的全部改變（如蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)、功能的改變）釋分子層次的全部改變（如蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)、功能的改變）2、分子進化的保守性表明選擇仍然起作用、分子進化的保守性表明選擇仍然起作用負選擇的存在：任何發(fā)生在重要功能的大分子或大分子保守區(qū)負選擇的存在：任何發(fā)生在重要功能的大分子或大分子保守區(qū)的突變，由于造成適應(yīng)度的下降而被選擇淘汰。（隨機作用）的突變，由于造成適應(yīng)度的下降而被選擇淘汰。（隨機作用）存在某種機制阻止功能重要的大分子或大分子保守區(qū)的突變產(chǎn)存在某種機制阻止功能重要的大分子或大分子保守區(qū)的突變產(chǎn)生。（非隨機作用）生。（非隨機作用）3、選擇中性突變的復雜調(diào)控系統(tǒng)、選擇中性突變的復雜調(diào)控系統(tǒng) 中性

40、突變的可能原因：復雜的調(diào)控機制?；虮磉_受到中性突變的可能原因：復雜的調(diào)控機制?；虮磉_受到內(nèi)外因素的制約。內(nèi)外因素的制約。 決定中性突變的調(diào)控系統(tǒng)受到自然選擇的影響。決定中性突變的調(diào)控系統(tǒng)受到自然選擇的影響。 4、選擇在分子的適應(yīng)進化中起作用、選擇在分子的適應(yīng)進化中起作用 在分子層次上可能存在兩種進化形式：在分子層次上可能存在兩種進化形式： 中性進化（導致分子多樣性）中性進化（導致分子多樣性） 適應(yīng)進化（通過選擇實現(xiàn)，導致分子適應(yīng)）適應(yīng)進化（通過選擇實現(xiàn)，導致分子適應(yīng)）能否打倒的能否打倒的darwinian進化論進化論?分子鐘分子鐘 根據(jù)分子系統(tǒng)學研究與古生物學資料相結(jié)合，建立推根據(jù)分子系統(tǒng)學研究與古生物學資料相結(jié)合，建立推論生物進化事件發(fā)生的時間表。論生物進化事件發(fā)生的時間表。 假定分子進化速率假定分子進化速率r恒定，則分子進化改變量（替代數(shù)恒定，則分子進化改變量（替代數(shù)目或替代率）與進化時間成正比。以兩條序列為例：目或替代率）與進化時間成正比。以兩條序列為例：其中，其中，t是進化時間，是進化時