腫瘤免疫治療講座

1、1 腫腫 瘤瘤 免免 疫疫 治治 療療 23 腫瘤免疫治療是通過激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞的一種腫瘤治療模式，屬于腫瘤生物治療范疇。 4 腫瘤免疫治療研究的歷史背景：腫瘤免疫治療研究的歷史背景：18911891年年: :紐約一名外科醫(yī)生紐約一名外科醫(yī)生william coleywilliam coley用細(xì)菌來治療腫瘤的試驗(yàn)開用細(xì)菌來治療腫瘤的試驗(yàn)開始，經(jīng)歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。始，經(jīng)歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。1940-50年代：年代：tsta（腫瘤特異性移植抗原）的提出。（腫瘤特異性移植抗原）的提出。1970年代：年代：il-2、細(xì)

2、胞及體液免疫抗腫瘤研究。、細(xì)胞及體液免疫抗腫瘤研究。1980年代：年代：steven. rosenberg. lak. til治療黑色素瘤等腫瘤治療黑色素瘤等腫瘤19841984年，美國國立癌癥研究院史蒂夫年，美國國立癌癥研究院史蒂夫羅森伯格羅森伯格(steve rosenberg)(steve rosenberg)團(tuán)團(tuán)隊(duì)成功地用高劑量白細(xì)胞介素隊(duì)成功地用高劑量白細(xì)胞介素2(il-2)2(il-2)治愈第一例病人，給腫瘤免疫治治愈第一例病人，給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。療帶來一線曙光。1985年：年：生物治療概念的提出生物治療概念的提出5steven rosenberg says his30-

3、year push for an immune-based assaulton melanoma is working at last6 2010年 dendreon公司經(jīng)歷15年開發(fā)，花費(fèi)十億美元的治療性腫瘤疫苗-provenge(sipuleucelt) 將成為首個(gè)在美國獲準(zhǔn)的治療性腫瘤疫苗，用于治療轉(zhuǎn)移型激素難治性晚期前列腺腫瘤。 78tumour cell presentbroken up to release antigensapcapc recruits t cells able to recognise tumour antigensttthctlctl recognise an

4、d destroy other tumour cellsctlth cells educate other t/b cellsbab / adcc / cytokine attack910單克隆抗體抗腫瘤作用機(jī)制：apoptosis inductioncomplement-mediated cytotoxicityadccnkmconjugated to toxin / isotope11namemalignancytargetrituxanb cell lymphomacd20herceptinbreast, lymphomaher-2/neucampathb-cllcd52erbituxc

5、olo-rectalegfravastincolo-rectalvegfnamemalignancytargetmylotargamlcd33(calicheamicin)bexxarb cell lymphomacd20(131in / 90y)12疫苗策略疫苗策略-： 多肽多肽/蛋白質(zhì)疫苗蛋白質(zhì)疫苗 核酸疫苗核酸疫苗 dc疫苗疫苗細(xì)胞治療細(xì)胞治療 ：腫瘤特異性：腫瘤特異性 ctl 腫瘤誘導(dǎo)的腫瘤誘導(dǎo)的apc13complete regression of a large liver metastasis from kidney cancer in a patient treated wit

6、h il-2. regression is ongoing seven years laterrosenberg (2001) nature, 411;381-414effectiveness of multiple antigen vaccines patient with multiple metastatic melanomas treated with tyrosinase / gp100 / mart vaccine15161717轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的免疫治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的免疫治療 18181. il-2治療作用? 2. 治療方案如何? 3.il-2相關(guān)毒性？1919 il-2

7、 600,000 or720,000 iu/kg 靜滴靜滴15 分分鐘，鐘， q8h ，共，共14 次次 休息休息6 -9 天后，繼續(xù)同樣治療天后，繼續(xù)同樣治療j clin oncol 1999; 17: 21052116202021212222orr: 16% cr: 6%4% 獲得持久完全緩解.1998年，il-2 被 fda 批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。232385 例晚期黑色素瘤病人隨機(jī) il-2 4.5 x 10 6u/m2 + ifn-alpha 3 x 106 u/m2 對(duì)比il-2 4.5 x 10 6u/m2pr: 5% vs 10% receiving il-2 alone v

8、s il-2/ifn-alpha (p = .30). il-2(10.2 months) vs il-2/ifn-alpha (9.7 months). j clin oncol 1993; 11:19691977.24242525in summary, ifn-a improves response rates but not os and cannot be recommended for treatment of metastatic malignant melanoma. 2626anti-ctl-a4 (anti-cd152)ipilimumab (mdx-010) tremeli

9、mumab (cp-675,206)27272828improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoman engl j med 2010292930303131ipilimumab +dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma323233333434mar. 25, 2011 the u.s. food and drug administration (fda) announced today its approval of a new

10、 treatment for advanced melanoma.-ipilimumab 352008年，naomi n. hunder9單獨(dú)使用免疫療法成功治愈晚期皮膚黑色素瘤。他們采用體外激活的自體ny-eso-1抗原特異性cd4+t細(xì)胞回輸使黑色素瘤的肺部及腹腔轉(zhuǎn)移灶完全消失，隨訪26個(gè)月未見復(fù)發(fā)。令人驚奇的是：ny-eso-1特異性 cd4+ t細(xì)胞輸注治療還可誘導(dǎo)自身t淋巴細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)黑色素瘤其它抗原mage-3 和mart-1的免疫反應(yīng)。36chimeric antigen receptor (car)-engineered lymphocytes for cancer thera

11、py37肺癌免疫治療系列臨床研究介紹肺癌免疫治療系列臨床研究介紹 381. 特異性細(xì)胞過繼免疫治療 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究（n=113）til聯(lián)合ril-2 治療iia，iiia及iiib nsclc 3年生存率明顯提高（p0.05) , mos (22.4m vs 14.1m)cancer.1996, 78:24425139404142434445gettinger s, et al. 2012 esmo abstract 1237pd.*bms-936558/mdx-1106/ono-453846pd-1抗體：完全人源化igg4抗人體pd-1阻斷抗體對(duì)pd-1具有高親和力；阻斷pd-l1(b

12、7-h1)和/或pd-l2(b7-dc)的結(jié)合阻斷pd-1/pd-l1的相互作用使得抗腫瘤效果得以持續(xù)gettinger s, et al. 2012 esmo abstract 1237pd.ribas et al. nejm 2012; 366:2517-2519.47topalian et al, nejm 2012; 366;2443-2454.總?cè)巳嚎側(cè)巳嚎稍u(píng)價(jià)療效人群可評(píng)價(jià)療效人群有效人群（有效人群（%）黑色素瘤黑色素瘤1049426（28）nsclc1227614（18）腎癌腎癌34339（27）抗抗pd-1所有治療相關(guān)不良事件所有治療相關(guān)不良事件70%3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件級(jí)

13、治療相關(guān)不良事件14% 肺肺1% 腹瀉腹瀉1% 自身免疫自身免疫1%因不良事件中止治療因不良事件中止治療5%5級(jí)不良事件級(jí)不良事件 (肺肺)n=3484950515253anti-cd152 單抗ipilimumab (mdx-010) 5455 ipi + p/c p/c os con (n = 70) seq (n = 68) pbo (n = 66) median mo 11.01 11.56 9.99 p value 0.429 0.104j clin oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 7531) 56蛋白疫苗：蛋白疫苗： a. mage-a3 蛋白疫苗

14、蛋白疫苗 30-50% nsclc表達(dá)mage-a3抗原。 jco報(bào)道一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，多中心對(duì)照研究（n=182），結(jié)果顯示：mage-a3陽性的ib及ii期nsclc術(shù)后每周一次計(jì)次mage-a3蛋白疫苗治療，隨訪個(gè)月，復(fù)發(fā)率明顯降低（30.3vs 41.7%)j clin oncol (meeting abstracts) 2007;25:7554. 57585960magrit是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估m(xù)age-a3癌癥免疫療法用于ib期、ii期和iia期完全切除的mage-a3陽性非小細(xì)胞肺癌（nsclc）患者的療效和安全性。該項(xiàng)研究在mage-a3陽性非小細(xì)胞肺癌（n

15、sclc）患者中開展，數(shù)據(jù)表明，與安慰劑相比，mage-a3未能顯著延長整個(gè)mage-a3陽性群體（首個(gè)共同主要終點(diǎn)）和未接受化療的mage-a3陽性患者群體（第二個(gè)共同主要終點(diǎn)）無病生存期（dfs），未能達(dá)到研究的首個(gè)和第二個(gè)共同主要終點(diǎn)。繼續(xù)推進(jìn)derma研究，以便確定出可能從mage-a3癌癥免疫療法中獲益的一個(gè)黑色素瘤亞組群體61egf 疫苗：疫苗：50 例iiib期及 30例iv期患者接受疫苗治療，結(jié)果年齡小于歲較大于歲的明顯延長（15 m vs 7.4m,p0.001) 622. 肽疫苗：a. mucin-1 疫苗（ stimuvax ）iib/iv期nsclc一線化療獲益者l-b

16、lp25 疫苗ii期隨機(jī)，對(duì)照研究（n=171）j clin oncol 2005;23:66746681 63646566676869初步 分析 1239 例患者，中位年齡 61 歲，65%的患者接受過同步放化療，35%的患者接受了序貫放化療。次要終點(diǎn)分析至疾病進(jìn)展時(shí)間（ttp）和至癥狀進(jìn)展時(shí)間（tsp）提示hr分別為 0.87（p=0.053）和 0.85（p=0.023）， l-blp25 組略有優(yōu)勢(shì)。在同步放化療亞組（806 例）分析中，l-blp25 組中位 os 優(yōu)于 安慰劑組（30.8 個(gè)月對(duì) 24.6 個(gè)月，hr=1.12， p=0.38）.然而在序貫放化療亞組中，實(shí)驗(yàn)組卻 劣

17、 于 安慰劑組（19.4 個(gè) 月 對(duì) 24.6 個(gè) 月 ，hr=1.09，p=0.663）。l-blp25 耐受性及安全性均佳，無免疫相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)告。上述結(jié)果提示 ，l-blp25 在 期nsclc 中維持治療的耐受性及安全性可，但并未達(dá)到主要終點(diǎn)。然而，同步放化療亞組中試驗(yàn)組的生存臨床獲益卻帶來一線 希望，提示了該藥物在特定患者中可有一定的臨床應(yīng)用前景。70b. htert 肽疫苗 gv1001：htert（611-626）及hr2822： htert（540-548）ii 期臨床研究（n=26）， gv1001有1例完全緩解。 另一項(xiàng)研究：tert572y（n=22），其中，16/22

18、（76.2%)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。較未產(chǎn)生免疫反應(yīng)者中位生存期明顯延長（30.0月vs 4.1月）。journal of clinical oncology，2007，25（19）：2728-273471723. 腫瘤細(xì)胞疫苗：腫瘤細(xì)胞疫苗： a. tgf-2反義基因修飾的同種異基因瘤苗（反義基因修飾的同種異基因瘤苗（lucanix） phase ii study of belagenpumatucel-l, a transforming growth factor beta-2 antisense gene-modified allogeneic tumor cell vaccine in non

19、small-cell lung cancer j clin oncol 2006;24:47214730 737475 description ：purpose: this randomized phase iii trial is studying vaccine therapy to see how well it works compared with a placebo as maintenance therapy in treating subjects with stage iii or stage iv non-small cell lung cancer 76b. gm-csf