中藥藥理毒理要求與問題09

1、 中藥、天然藥物中藥、天然藥物 藥理毒理技術(shù)要求與問題藥理毒理技術(shù)要求與問題 9/09 主要內(nèi)容主要內(nèi)容藥理藥理 毒理毒理 為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持 為臨床研究提供參考依據(jù)為臨床研究提供參考依據(jù)約約70%毒性可預(yù)測毒性可預(yù)測 30%毒性不可預(yù)毒性不可預(yù)（科學(xué)（科學(xué)+多種動物）多種動物） 種屬差異種屬差異 主主/客觀原因客觀原因參考性參考性局限性局限性科學(xué)科學(xué)的的動物動物試驗(yàn)試驗(yàn) 二、技術(shù)要求與問題二、技術(shù)要求與問題 重點(diǎn)：重點(diǎn)：1 1、5 5、6 6、7 7、8 8、9 9藥理藥理 毒理毒理n關(guān)注關(guān)注技術(shù)評價(jià)的技術(shù)評價(jià)的核心核心內(nèi)容內(nèi)容n保證保證技術(shù)評價(jià)的技術(shù)評價(jià)的基本

2、基本試驗(yàn)試驗(yàn)n結(jié)合結(jié)合藥物的特點(diǎn)藥物的特點(diǎn)參考參考指南指南 基本原則基本原則權(quán)衡利弊降低研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡利弊降低研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn) 1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。未在國內(nèi)

3、上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。仿制藥。 n注冊分類注冊分類1 1 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。 指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動物、指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)

4、當(dāng)占總提單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的取物的90%以上以上。 藥理藥理: : 藥效、藥代藥效、藥代 毒理毒理: : 急毒、一般藥理、長毒、急毒、一般藥理、長毒、 三致三致 注冊分類注冊分類1 1n當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似有關(guān)或相似，或預(yù)期，或預(yù)期連續(xù)用藥連續(xù)用藥6個(gè)月以上，個(gè)月以上，或治療慢性反復(fù)發(fā)作性疾病或治療慢性反復(fù)發(fā)作性疾病而需經(jīng)常間歇而需經(jīng)常間歇使用時(shí)，必須提供致癌性試驗(yàn)資料。使用時(shí)，必須提供致癌性試驗(yàn)資料。n 如有由同類成份組成的已在國內(nèi)上市銷售如有由同類成份組成的已在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的從單一植

5、物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，則的有效部位及其制劑，則應(yīng)當(dāng)與該有效部應(yīng)當(dāng)與該有效部位進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較位進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明，以證明其優(yōu)勢和特點(diǎn)。其優(yōu)勢和特點(diǎn)。 主要失敗的原因主要失敗的原因 重視創(chuàng)新藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)重視創(chuàng)新藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)n有效性評價(jià)有效性評價(jià)適應(yīng)證適應(yīng)證針對性差針對性差：治療：治療/ /輔助輔助/ /預(yù)防預(yù)防動物模型選擇針對性不強(qiáng)動物模型選擇針對性不強(qiáng)選擇陽性對照藥未說明依據(jù)選擇陽性對照藥未說明依據(jù) 方法學(xué)文獻(xiàn)依據(jù)不足或描述不清方法學(xué)文獻(xiàn)依據(jù)不足或描述不清 注射用注射用xxx xxx （1） n適應(yīng)癥較寬適應(yīng)癥較寬( (發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制?)?)

6、 - - 休克休克: :未明確類型未明確類型( (感染感染? ?創(chuàng)傷創(chuàng)傷?.)?.) - - 腦缺血腦缺血( (缺血性腦病缺血性腦病):):未明確哪類型未明確哪類型/ /期期 - - 心肌缺血心肌缺血( (缺血性心肌病缺血性心肌病) )n藥效學(xué)不支持藥效學(xué)不支持 - - 休克模型休克模型: :指標(biāo)單一指標(biāo)單一 未重點(diǎn)對主要臟器，如心、未重點(diǎn)對主要臟器，如心、 腦、腎的重要指標(biāo)腦、腎的重要指標(biāo) - -危急重癥危急重癥: : 起效不迅速、作用不強(qiáng)起效不迅速、作用不強(qiáng) 治療治療/ /輔助治療輔助治療? ?n未進(jìn)行作用機(jī)制研究未進(jìn)行作用機(jī)制研究失失敗敗的的主主要要原原因因有效性有效性 注射用注射用xx

7、xxxx（1） 目的：輔助放目的：輔助放/ /化療，提高抗癌療效化療，提高抗癌療效n藥效：藥效： - - 體內(nèi)抑瘤試驗(yàn)體內(nèi)抑瘤試驗(yàn):2:23 3次次 有效性有效性: :邊緣療效邊緣療效 量效關(guān)系量效關(guān)系: :不明顯不明顯- - 原因？原因？ 生命延長率生命延長率: :計(jì)算公式有誤計(jì)算公式有誤 - - 放療增效放療增效: :未見明顯的增效未見明顯的增效 - - 化療增效化療增效: :未見明顯的增效未見明顯的增效 結(jié)果：無明顯的增效作用結(jié)果：無明顯的增效作用失失敗敗的的主主要要原原因因有效性有效性 主要失敗的原因主要失敗的原因 重視創(chuàng)新藥的研究風(fēng)險(xiǎn)重視創(chuàng)新藥的研究風(fēng)險(xiǎn)n安全性評價(jià)安全性評價(jià) 安全窗

8、窄，難以保證臨床安全安全窗窄，難以保證臨床安全 缺乏專業(yè)的利弊評價(jià)缺乏專業(yè)的利弊評價(jià) xxx 注射液注射液（1） - - 心血管疾病心血管疾病 n一般藥理：一般藥理：影響協(xié)調(diào)功能、影響協(xié)調(diào)功能、cnscns毒性毒性n急毒：急毒：抽搐、呼吸急促、大小便失禁抽搐、呼吸急促、大小便失禁 死亡在給藥后死亡在給藥后5min5min內(nèi)內(nèi)n長毒：長毒：安全窗窄，毒性與藥效劑量接近安全窗窄，毒性與藥效劑量接近 大鼠：大鼠：2 2倍倍 犬：犬：1.51.5倍倍 n生殖毒：生殖毒：生長緩慢，生殖器系數(shù)顯著增高；生長緩慢，生殖器系數(shù)顯著增高； 孕鼠吸收胎明顯增加孕鼠吸收胎明顯增加 失失敗敗的的主主要要原原因因安全性

9、安全性 xxxxxx注射液注射液 - - 抗腫瘤抗腫瘤n藥效與中毒劑量接近藥效與中毒劑量接近n毒性強(qiáng)度大毒性強(qiáng)度大 - - 死亡發(fā)生快死亡發(fā)生快 - cns- cns毒性毒性 - - 嚴(yán)重的肺水腫嚴(yán)重的肺水腫/ /出血出血 - - 嚴(yán)重的局部刺激性嚴(yán)重的局部刺激性n毒性作用機(jī)制不清毒性作用機(jī)制不清n無解救措施無解救措施 失失敗敗的的主主要要原原因因安全性安全性 中中/ /高劑量：高劑量：抽搐、嘔吐抽搐、嘔吐 流涎、軟癱流涎、軟癱 失失敗敗的的主主要要原原因因安全性安全性 注冊分類注冊分類2 2 新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。 指未被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直指未被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或

10、省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱“法定標(biāo)準(zhǔn)法定標(biāo)準(zhǔn)”）收載的藥材及其制劑。收載的藥材及其制劑。 藥理毒理同分類藥理毒理同分類1 1（除外藥代）（除外藥代） 注冊分類注冊分類3 3 新的中藥材代用品新的中藥材代用品 指替代國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑處方中指替代國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)。定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)。 藥理毒理要求同藥理毒理要求同注冊分類注冊分類2 2 與被替代藥材對比研究：與被替代藥材對比研究：藥效藥效 遺傳毒性：無法定標(biāo)準(zhǔn)的須提供遺傳毒性：無法定標(biāo)準(zhǔn)的須提供 單一組

11、分：單一組分： 要求藥代要求藥代 n新的中藥材代用品獲得批準(zhǔn)后，申請新的中藥材代用品獲得批準(zhǔn)后，申請使用該代用品的制劑應(yīng)當(dāng)按使用該代用品的制劑應(yīng)當(dāng)按補(bǔ)充申請補(bǔ)充申請辦理，但應(yīng)嚴(yán)格限定在被批準(zhǔn)的可替辦理，但應(yīng)嚴(yán)格限定在被批準(zhǔn)的可替代的功能范圍內(nèi)。代的功能范圍內(nèi)。 注冊分類注冊分類4 4 藥材新的藥用部位及其制劑。藥材新的藥用部位及其制劑。 指具有法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動、植物新指具有法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動、植物新的藥用部位及其制劑。的藥用部位及其制劑。 藥理藥理: : 藥效藥效 毒理毒理: : 急毒、一般藥理、長毒急毒、一般藥理、長毒 遺傳毒性遺傳毒性 注冊分類注冊分類5 5 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動

12、物、礦物未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。 指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一單一植物、植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的動物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成一類或數(shù)類成份份組成的有效部位及其制劑，其組成的有效部位及其制劑，其有效部位有效部位含量應(yīng)占提取物的含量應(yīng)占提取物的50以上。以上。 注冊分類注冊分類5 5藥理毒理藥理毒理試驗(yàn)要求試驗(yàn)要求藥效藥效一般一般藥理藥理急毒急毒長毒長毒 含已上市有效成份：含已上市有效成份： 要求比較藥效及其他方面要求比較藥效及其他方面補(bǔ)充規(guī)定：補(bǔ)充規(guī)定：如已有單味制劑上市且功能主

13、如已有單味制劑上市且功能主治基本一致：治基本一致：與單味制劑對比非臨床研究與單味制劑對比非臨床研究 存在的主要問題存在的主要問題 n法規(guī)理解法規(guī)理解n藥效試驗(yàn)藥效試驗(yàn) 針對針對適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差 選擇動物模型針對性不強(qiáng)選擇動物模型針對性不強(qiáng)n毒理試驗(yàn)毒理試驗(yàn) 安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全 提交試驗(yàn)的周期不足提交試驗(yàn)的周期不足 xxx 膠囊膠囊（5）n單一藥材：有效部位單一藥材：有效部位 n問題：問題：n申報(bào)申報(bào)/文獻(xiàn)資料：該藥材不經(jīng)提取，其有文獻(xiàn)資料：該藥材不經(jīng)提取，其有效部位含量效部位含量 50%n新的有效部位？新的有效部位？ xxxxxx止咳合劑止咳合劑（5） 臨

14、床：止咳臨床：止咳n有效部位：皂苷、黃酮、多糖有效部位：皂苷、黃酮、多糖n資料：多糖為抗真菌作用資料：多糖為抗真菌作用 不支持申報(bào)的適應(yīng)證不支持申報(bào)的適應(yīng)證 分析：多糖可能是苷類結(jié)構(gòu)中的糖基，分析：多糖可能是苷類結(jié)構(gòu)中的糖基， 因此因此有效部位含量低于有效部位含量低于50%50%，n不符合注冊分類不符合注冊分類 5 5 xxxx xxxx 軟膠囊軟膠囊（5） 有效部位：有效部位：不明確不明確 臨床：臨床：立題依據(jù)不足，缺乏有效基礎(chǔ)立題依據(jù)不足，缺乏有效基礎(chǔ) 藥效藥效：基礎(chǔ)研究較薄弱：基礎(chǔ)研究較薄弱 毒性試驗(yàn)：毒性試驗(yàn)： 急毒急毒：補(bǔ)充另一動物：補(bǔ)充另一動物/ /另一途徑另一途徑 一般藥理：一般

15、藥理：部分重做部分重做 長毒：長毒：重做大鼠，補(bǔ)充犬重做大鼠，補(bǔ)充犬 xxxxxx膠囊（膠囊（5 5）臨床：高血壓臨床：高血壓藥效：藥效：項(xiàng)目較少，分組項(xiàng)目較少，分組/ /動物數(shù)不足動物數(shù)不足一般藥理一般藥理：未提供機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)。小鼠劑量偏??；：未提供機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)。小鼠劑量偏小；大鼠、犬動物數(shù)、大鼠、犬動物數(shù)、分組分組/ /動物數(shù)不足動物數(shù)不足急毒：急毒：有動物死亡有動物死亡- ld50- ld50測定？測定？大鼠長毒：大鼠長毒：未提供臟器系數(shù)、病理檢查照片未提供臟器系數(shù)、病理檢查照片 犬長毒：犬長毒：2 2個(gè)劑量組，未提供病理檢查和照片，個(gè)劑量組，未提供病理檢查和照片，檢測指標(biāo)偏少。檢測指標(biāo)

16、偏少。申報(bào)資料尚不支持臨床前的安全性和有效性申報(bào)資料尚不支持臨床前的安全性和有效性 xxxx xxxx 膠囊膠囊（5）臨床治療：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松臨床治療：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松資料：資料： - - 預(yù)防性給藥預(yù)防性給藥 - - 模型與臨床適應(yīng)證相關(guān)性差模型與臨床適應(yīng)證相關(guān)性差n問題：問題：治療有效性？治療有效性？n評價(jià)：試驗(yàn)周期較長評價(jià)：試驗(yàn)周期較長- - 重新申報(bào)重新申報(bào) xxx注射液（5）n未與非注射給藥途徑比較藥效學(xué)（劑量選擇、觀察時(shí)間）n與含同類成分的注射液比較未見明顯優(yōu)勢n新的中藥注射劑 - 未進(jìn)行主要成分藥代探索研究 - 遺傳毒、生殖毒性 xxxx xxxx 滴丸滴丸（5） 臨床：腦栓塞臨床

17、：腦栓塞 毒性：僅進(jìn)行了毒性：僅進(jìn)行了3 3個(gè)月試驗(yàn)個(gè)月試驗(yàn) 未找到未找到毒性劑量和毒性劑量和毒性毒性靶器官靶器官 臨床需臨床需長期反復(fù)長期反復(fù)用藥用藥 臨床期間臨床期間補(bǔ)充補(bǔ)充比格犬試驗(yàn)比格犬試驗(yàn) xxxxxxxx軟膠囊軟膠囊（5 5）大鼠和犬長毒大鼠和犬長毒劑量過低劑量過低（ 11周周增設(shè)原藥品高劑量對照組增設(shè)原藥品高劑量對照組2 2種種 n 嚙齒動物毒性明顯嚙齒動物毒性明顯 n 含毒性藥材含毒性藥材n 含無法定標(biāo)準(zhǔn)藥材含無法定標(biāo)準(zhǔn)藥材n 十八反、十九畏配伍十八反、十九畏配伍禁忌禁忌n 嚙齒動物有明顯的、嚙齒動物有明顯的、 不同的、或更嚴(yán)重毒性不同的、或更嚴(yán)重毒性 復(fù)方制劑長毒試驗(yàn)指南要求

18、復(fù)方制劑長毒試驗(yàn)指南要求指南要求指南要求復(fù)方制劑復(fù)方制劑改變改變途徑、劑型、工藝途徑、劑型、工藝免動物免動物長毒長毒 臨床用藥臨床用藥1 1周以內(nèi)周以內(nèi)n各藥材均有法定標(biāo)準(zhǔn)各藥材均有法定標(biāo)準(zhǔn)n無毒性藥材（國務(wù)院列入毒無毒性藥材（國務(wù)院列入毒( (劇劇) )藥管理的藥管理的2828種中藥材種中藥材; ; 近年發(fā)現(xiàn)有毒性藥材或有毒組分）近年發(fā)現(xiàn)有毒性藥材或有毒組分）n 無十八反、十九畏等配伍禁忌無十八反、十九畏等配伍禁忌n 未經(jīng)過化學(xué)處理（除外水、乙醇）未經(jīng)過化學(xué)處理（除外水、乙醇）n 急毒未見明顯毒性（最大給藥容積急毒未見明顯毒性（最大給藥容積/ /濃度）濃度） 復(fù)方制劑的安全性評價(jià)復(fù)方制劑的安

19、全性評價(jià)注冊分類注冊分類一般原則一般原則 6.16.1類類 中藥復(fù)方中藥復(fù)方一種動物，擬臨床途徑：急毒、長毒一種動物，擬臨床途徑：急毒、長毒當(dāng)當(dāng)1 1種動物毒性明顯；含毒性藥材；含無法定標(biāo)準(zhǔn)藥種動物毒性明顯；含毒性藥材；含無法定標(biāo)準(zhǔn)藥材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需進(jìn)行第材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需進(jìn)行第2 2種動種動物（非嚙齒）物（非嚙齒） 6.26.2類類天然藥物復(fù)方天然藥物復(fù)方急毒、長毒嚙齒、非嚙齒類急毒、長毒嚙齒、非嚙齒類2 2種動物，擬臨床途徑種動物，擬臨床途徑根據(jù)情況進(jìn)行毒理相互作用研究根據(jù)情況進(jìn)行毒理相互作用研究 6.36.3類類中、西藥復(fù)方中、西藥復(fù)方嚙齒和非嚙齒類嚙齒

20、和非嚙齒類2 2種動物：急毒、長毒相互作用研究種動物：急毒、長毒相互作用研究中藥或天然藥物對化學(xué)藥物的毒理學(xué)影響中藥或天然藥物對化學(xué)藥物的毒理學(xué)影響 注冊分類的安全性試驗(yàn)注冊分類的安全性試驗(yàn)注冊分類注冊分類安全性試驗(yàn)一般要求安全性試驗(yàn)一般要求1 1、2 2、3 3、4 4、5 51 1、2 2、3 3、4 41 1、2 2、3 3一般藥理、急毒：一般藥理、急毒：2 2種動物或途徑、長毒：種動物或途徑、長毒：2 2種動物種動物遺傳毒性：體內(nèi)外遺傳毒性：體內(nèi)外生殖毒性：生殖毒性：2 2種動物種動物7 78 8補(bǔ)充申請補(bǔ)充申請7 7（改工藝）（改工藝）n急毒、長毒：急毒、長毒：1 1種動物（需增加原

21、途徑、原劑型、原工種動物（需增加原途徑、原劑型、原工藝的對照）藝的對照）n 當(dāng)發(fā)現(xiàn)與原途徑、原劑型、原工藝不同的明顯毒性當(dāng)發(fā)現(xiàn)與原途徑、原劑型、原工藝不同的明顯毒性或更嚴(yán)重的毒性反應(yīng)時(shí)，進(jìn)行另一種動物長毒或更嚴(yán)重的毒性反應(yīng)時(shí)，進(jìn)行另一種動物長毒 存在的主要問題存在的主要問題 n法規(guī)理解法規(guī)理解n藥效試驗(yàn)藥效試驗(yàn) 針對針對適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差 選擇動物模型針對性不強(qiáng)選擇動物模型針對性不強(qiáng)n毒理試驗(yàn)毒理試驗(yàn) 安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全 提交試驗(yàn)的周期不足提交試驗(yàn)的周期不足專利授權(quán)專利授權(quán)n 處方處方n 制劑制劑n 工藝工藝 婦科千金顆粒，微丸，軟膠囊婦科千金顆粒，微丸，軟

22、膠囊腦心通膠囊（片、滴丸、軟膠囊）腦心通膠囊（片、滴丸、軟膠囊）婦炎消膠囊，片，糖漿，陰道片婦炎消膠囊，片，糖漿，陰道片婦血康顆粒，滇桂艾納香顆粒婦血康顆粒，滇桂艾納香顆粒血脂康血脂康( (膠囊膠囊, ,片片, ,滴丸滴丸) )康婦靈片，膠囊康婦靈片，膠囊腦栓康復(fù)膠囊腦栓康復(fù)膠囊坤泰膠囊，更年寧心膠囊坤泰膠囊，更年寧心膠囊 xxx 膠囊膠囊 （6） 中藥分類中藥分類6 6 xxx 膏膏（6）祛腐生肌祛腐生肌臨床基礎(chǔ)臨床基礎(chǔ)處方缺乏祛腐生肌藥味處方缺乏祛腐生肌藥味試驗(yàn)基礎(chǔ)試驗(yàn)基礎(chǔ)高溫后麻油具祛腐生肌作用高溫后麻油具祛腐生肌作用- 但是無與但是無與單用麻油的對比試驗(yàn)單用麻油的對比試驗(yàn) （麻油在高溫

23、下產(chǎn)（麻油在高溫下產(chǎn)生酸、醛等有害物，對粘膜可能產(chǎn)生毒生酸、醛等有害物，對粘膜可能產(chǎn)生毒性及刺激性）性及刺激性）未進(jìn)行相關(guān)研究，有效、安全依據(jù)不足未進(jìn)行相關(guān)研究，有效、安全依據(jù)不足 中藥分類中藥分類6 6 （6） xxxx膠囊膠囊（6 ）-肝癌肝癌 n藥效學(xué)：移植性藥效學(xué)：移植性s180s180肉瘤有一定抑制肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤無明顯抑制肝癌腹水瘤無明顯抑制 生命延長率過低生命延長率過低 腫癌評價(jià)指標(biāo)少腫癌評價(jià)指標(biāo)少n抑瘤作用？抑瘤作用？n裸鼠試驗(yàn)？裸鼠試驗(yàn)？問題：問題：n藥效支持肝癌治療？藥效支持肝癌治療？n抗腫瘤藥的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？抗腫瘤藥的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？n臨床倫理問題？臨床倫理問題？ xxx

24、x 膠囊膠囊（6）n治療糖尿病治療糖尿病n大鼠大鼠3月長毒月長毒- 僅支持臨床僅支持臨床1個(gè)月個(gè)月 - 補(bǔ)充最長給藥補(bǔ)充最長給藥周期周期6個(gè)月長毒個(gè)月長毒 - 大鼠長毒大鼠長毒不規(guī)范不規(guī)范，未觀察中、，未觀察中、低劑量組動物恢復(fù)期血液學(xué)、血低劑量組動物恢復(fù)期血液學(xué)、血液生化學(xué)、臟器系數(shù)、病理等指液生化學(xué)、臟器系數(shù)、病理等指標(biāo)標(biāo) xxxx散散（6） xxx片片（6） 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛n大鼠長毒僅大鼠長毒僅45天天n周期偏短，不支持周期偏短，不支持15天天n臨床可能反復(fù)使用臨床可能反復(fù)使用n補(bǔ)充補(bǔ)充更長周期長毒更長周期長毒 xxx膠囊膠囊（6）研究目的研究目的- 治療或輔助治療艾滋??？治療或輔助治療艾滋病

25、？藥效的確定？藥效的確定？cd4值值cd4/cd8比值比值體外是否具有抗體外是否具有抗hiv-1作用？作用？臨床背景：未達(dá)有效評價(jià)指標(biāo)臨床背景：未達(dá)有效評價(jià)指標(biāo) - 病毒學(xué)病毒學(xué) - 免疫學(xué)免疫學(xué) xxx膠囊（膠囊（6.3）n功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急氣短、咳功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急氣短、咳嗽、痰阻、支氣管哮喘、急慢性支氣管炎見上述癥嗽、痰阻、支氣管哮喘、急慢性支氣管炎見上述癥狀者。狀者。n按文號管理原料藥按文號管理原料藥+某藥材某藥材n資料稱資料稱: 治療呼吸系統(tǒng)疾病的喘、咳、痰三方面優(yōu)勢治療呼吸系統(tǒng)疾病的喘、咳、痰三方面優(yōu)勢互補(bǔ)，有協(xié)同作用，但未提供拆方試驗(yàn)互補(bǔ)，有協(xié)

26、同作用，但未提供拆方試驗(yàn)- 合理性？合理性？n經(jīng)查原料為化藥管理，屬中藥、化藥復(fù)方制劑，應(yīng)經(jīng)查原料為化藥管理，屬中藥、化藥復(fù)方制劑，應(yīng)當(dāng)提供中藥、天然藥物和化學(xué)藥品間藥效、毒理相當(dāng)提供中藥、天然藥物和化學(xué)藥品間藥效、毒理相互影響（增互影響（增 效、減毒或互補(bǔ)作用）的比較試驗(yàn)及中效、減毒或互補(bǔ)作用）的比較試驗(yàn)及中藥、天然藥物對化學(xué)藥品生物利用度影響。藥、天然藥物對化學(xué)藥品生物利用度影響。n僅進(jìn)行了平喘、化痰、止咳試僅進(jìn)行了平喘、化痰、止咳試 驗(yàn)，無支氣管炎模型驗(yàn)，無支氣管炎模型試驗(yàn)試驗(yàn)n問題：處方來源不明且無方解問題：處方來源不明且無方解 處方配伍配比無試驗(yàn)依據(jù)處方配伍配比無試驗(yàn)依據(jù) xxx膠囊

27、膠囊 (6.2) 臨床：高脂血癥臨床：高脂血癥n中醫(yī)理論闡述不清，雖為臨床經(jīng)驗(yàn)方，但既中醫(yī)理論闡述不清，雖為臨床經(jīng)驗(yàn)方，但既往的臨床試驗(yàn)中的適應(yīng)證、用法用量、藥材往的臨床試驗(yàn)中的適應(yīng)證、用法用量、藥材比例與制劑有較大的差距，臨床中醫(yī)理論的比例與制劑有較大的差距，臨床中醫(yī)理論的支持力度不足。支持力度不足。n長毒：肝、腎病理改變的原始記錄與申報(bào)資長毒：肝、腎病理改變的原始記錄與申報(bào)資料不一致，申報(bào)資料的病理改變動物數(shù)料不一致，申報(bào)資料的病理改變動物數(shù)/病變病變程度少于程度少于/輕于原始記錄輕于原始記錄n病理：未結(jié)合動物的肝、腎異常病理對每只病理：未結(jié)合動物的肝、腎異常病理對每只動物的相關(guān)指標(biāo)和臟器

28、系數(shù)進(jìn)行個(gè)體綜合分動物的相關(guān)指標(biāo)和臟器系數(shù)進(jìn)行個(gè)體綜合分析。析。 n6 xxx噴霧劑噴霧劑 6n主治風(fēng)熱外襲或濕熱內(nèi)蘊(yùn)所致的鼻癢、噴嚏、大主治風(fēng)熱外襲或濕熱內(nèi)蘊(yùn)所致的鼻癢、噴嚏、大量流涕、鼻塞等癥，及變態(tài)反應(yīng)性鼻炎和急慢性量流涕、鼻塞等癥，及變態(tài)反應(yīng)性鼻炎和急慢性鼻炎見上述癥候者。鼻炎見上述癥候者。n長毒長毒 - 3個(gè)劑量給藥濃度較擬臨床給藥濃度低個(gè)劑量給藥濃度較擬臨床給藥濃度低 - 給藥次數(shù)少于臨床給藥次數(shù)給藥次數(shù)少于臨床給藥次數(shù) -與藥效劑量比，高劑量組僅與藥效濃度相當(dāng)與藥效劑量比，高劑量組僅與藥效濃度相當(dāng)n局部毒性局部毒性 - 藥效有效濃度已觀察到對鼻纖毛的損傷藥效有效濃度已觀察到對鼻纖

29、毛的損傷 - 全身的毒性反應(yīng)也有表現(xiàn)全身的毒性反應(yīng)也有表現(xiàn)n開發(fā)前景？開發(fā)前景？ xxx膠囊膠囊 6（1）n功能主治：辛涼透表、清熱解毒、宣肺止咳。功能主治：辛涼透表、清熱解毒、宣肺止咳。用于風(fēng)溫初起，肺熱咳喘之癥。對以發(fā)熱、用于風(fēng)溫初起，肺熱咳喘之癥。對以發(fā)熱、咳嗽為主要癥狀的上呼吸道感染，具有退熱、咳嗽為主要癥狀的上呼吸道感染，具有退熱、鎮(zhèn)咳、抗炎作用鎮(zhèn)咳、抗炎作用n藥效藥效 - 主要試驗(yàn)均僅做了一主要試驗(yàn)均僅做了一 種模型種模型 - 未進(jìn)行抗病毒試驗(yàn)未進(jìn)行抗病毒試驗(yàn) - 某些試驗(yàn)采用預(yù)防給藥某些試驗(yàn)采用預(yù)防給藥 - 體內(nèi)試驗(yàn)均未設(shè)輔料對照組體內(nèi)試驗(yàn)均未設(shè)輔料對照組 xxx片片 - 不育癥

30、不育癥n生殖毒性生殖毒性 一般生殖毒一般生殖毒 + 致畸敏感期致畸敏感期 + 圍產(chǎn)期圍產(chǎn)期 +n擬定的適應(yīng)證？擬定的適應(yīng)證？ n改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑藥途徑的制劑n指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑。變的制劑。 中藥分類中藥分類7 7 n藥理毒理方面的要求與新的中藥、天藥理毒理方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。然藥物注射劑相同。n第二部分改變給藥途徑的中藥、天然第二部分改變給藥途徑的中藥、天然藥物注射劑藥物注射劑 n藥理毒理方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。中藥分類中藥分類7 7

31、 n可能的獲益？可能的獲益？ - - 藥物理化性質(zhì)藥物理化性質(zhì) - - 生物利用度生物利用度 - - 安全性安全性中藥分類中藥分類7 7立題依據(jù)立題依據(jù) n與原給藥途徑的與原給藥途徑的比較研究比較研究n與同類注射劑的與同類注射劑的比較比較 - -主要藥效學(xué)主要藥效學(xué) - -毒理試驗(yàn)毒理試驗(yàn) - -藥代試驗(yàn)（注射劑藥代試驗(yàn)（注射劑/ /純度高）純度高）中藥分類中藥分類7 7研究側(cè)重研究側(cè)重 優(yōu)勢？優(yōu)勢？ 7類試驗(yàn)要求類試驗(yàn)要求 藥效藥效急毒急毒長毒長毒制劑安全性制劑安全性 1 1種動物，如毒性明顯改變種動物，如毒性明顯改變 - - 考慮增加另一動考慮增加另一動物以及其他試驗(yàn)物以及其他試驗(yàn) 7 7

32、 類藥理毒理試驗(yàn)要求類藥理毒理試驗(yàn)要求 存在的主要問題存在的主要問題 n法規(guī)理解法規(guī)理解n藥效試驗(yàn)藥效試驗(yàn) 針對針對適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差 選擇動物模型針對性不強(qiáng)選擇動物模型針對性不強(qiáng)n毒理試驗(yàn)毒理試驗(yàn) 安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全 提交試驗(yàn)的周期不足提交試驗(yàn)的周期不足 要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。-有效成份有效成份: :全面研究其藥代動力學(xué)參數(shù)全面研究其藥代動力學(xué)參數(shù)-多成份多成份: : 探索藥代動力學(xué)特征探索藥代動力學(xué)特征 xxx注射液注射液（7）n單味藥由片劑改注射液單味藥由片劑改注射液n立題依據(jù)不充分立題依據(jù)不充分 -

33、未提供與口服途徑對比的藥效學(xué)研究未提供與口服途徑對比的藥效學(xué)研究 -未提供與口服途徑對比的藥代研究未提供與口服途徑對比的藥代研究1. 難以說明靜注的合理性和必要性難以說明靜注的合理性和必要性2. 藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)中均未設(shè)置口服給藥途藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)中均未設(shè)置口服給藥途徑的對照組，也無法客觀反映以靜脈注射在徑的對照組，也無法客觀反映以靜脈注射在藥效和安全性方面的優(yōu)勢或特點(diǎn)。藥效和安全性方面的優(yōu)勢或特點(diǎn)。3. 安全性項(xiàng)目不完整：未進(jìn)行安全性項(xiàng)目不完整：未進(jìn)行pk探索探索 三致試驗(yàn)三致試驗(yàn) 注射液改口服注射液改口服（7）n藥物性質(zhì)：水不溶n口服吸收：生物利用度低n試驗(yàn)：未提供相關(guān)的動物試驗(yàn) 未提

34、供與注射液比較生物利用度結(jié)論：無法對本品進(jìn)行評價(jià)結(jié)論：無法對本品進(jìn)行評價(jià) xxxxxx注射液注射液（7）n口服院內(nèi)制劑開發(fā)為注射劑，與已上市的化學(xué)藥品物口服院內(nèi)制劑開發(fā)為注射劑，與已上市的化學(xué)藥品物質(zhì)基礎(chǔ)相似，但純度低質(zhì)基礎(chǔ)相似，但純度低n- - 立題依據(jù)？立題依據(jù)？n體內(nèi)抑瘤：體內(nèi)抑瘤：250250、125mg/kg125mg/kg作用與作用與 上市同類產(chǎn)品上市同類產(chǎn)品10mg/kg10mg/kg作用相當(dāng)作用相當(dāng)n有效性方面，本品擬用于治療癌癥，腎病水腫，小便有效性方面，本品擬用于治療癌癥，腎病水腫，小便不利，但僅針對腫瘤進(jìn)行了試驗(yàn)，不支持用于腎病水不利，但僅針對腫瘤進(jìn)行了試驗(yàn)，不支持用于腎

35、病水腫、小便不利。腫、小便不利。n如抗腫瘤，應(yīng)進(jìn)行裸鼠人癌異種移植模型抑瘤試驗(yàn)研如抗腫瘤，應(yīng)進(jìn)行裸鼠人癌異種移植模型抑瘤試驗(yàn)研究究n毒理未進(jìn)行對比試驗(yàn)毒理未進(jìn)行對比試驗(yàn)n一般藥理：未采用一般藥理：未采用bealgebealge犬，出現(xiàn)較明顯毒性犬，出現(xiàn)較明顯毒性n急毒：未進(jìn)行犬試驗(yàn)急毒：未進(jìn)行犬試驗(yàn)n長毒：明顯的肝、腎毒性，未進(jìn)行骨髓像檢查長毒：明顯的肝、腎毒性，未進(jìn)行骨髓像檢查n多成份（注冊分類多成份（注冊分類2 26 6）制成的注射劑需要進(jìn)行藥代）制成的注射劑需要進(jìn)行藥代探索性研究探索性研究 xxx葡萄糖注射液葡萄糖注射液（7）n國家局已發(fā)布了嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道：急國家局已發(fā)布了嚴(yán)重不良反應(yīng)

36、報(bào)道：急性腎功能損害，多為聯(lián)合用藥。還有皮性腎功能損害，多為聯(lián)合用藥。還有皮疹、頭暈、胃腸道反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)等。疹、頭暈、胃腸道反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)等。n據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其中主要成分可使大鼠精據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其中主要成分可使大鼠精子數(shù)減少，精子運(yùn)動降低。子數(shù)減少，精子運(yùn)動降低。 二次開發(fā)的充分研究數(shù)據(jù)的支持？二次開發(fā)的充分研究數(shù)據(jù)的支持？ n藥效試驗(yàn)藥效試驗(yàn) （7）- 體內(nèi)抗腫瘤作用未進(jìn)行裸鼠人癌異體內(nèi)抗腫瘤作用未進(jìn)行裸鼠人癌異種移植模型抑瘤試驗(yàn)種移植模型抑瘤試驗(yàn)- 擬定適應(yīng)證包括：腎病水腫，小便擬定適應(yīng)證包括：腎病水腫，小便不利，但未進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)不利，但未進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)- 增效試驗(yàn)僅采用一個(gè)增效試驗(yàn)僅采用

37、一個(gè) 劑量、一種瘤劑量、一種瘤株的一次試驗(yàn)。劑量組、瘤株、試株的一次試驗(yàn)。劑量組、瘤株、試驗(yàn)次數(shù)均偏少驗(yàn)次數(shù)均偏少- 未進(jìn)行口服給藥與注射給藥的對比未進(jìn)行口服給藥與注射給藥的對比研究，劑型研究，劑型 合理性？合理性？ xxx注射液注射液（7）n幾十年注射劑生產(chǎn)史，安全有效幾十年注射劑生產(chǎn)史，安全有效n肌注肌注- 靜注或滴注靜注或滴注n風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎n慢性病的慢性病的長期給藥長期給藥n靜脈給藥的靜脈給藥的依從性依從性 xxx 注射劑注射劑 （7）n功能主治：功能主治： 腦中風(fēng)腦中風(fēng)n藥效：銀杏葉加入兩味藥，但其作用與藥效：銀杏葉加入兩味藥，但其作用與單用銀杏葉制劑比較無明顯優(yōu)勢。單用銀

38、杏葉制劑比較無明顯優(yōu)勢。n丙二醇量大丙二醇量大- 安全擔(dān)憂安全擔(dān)憂n藥理毒理缺乏拆方研究藥理毒理缺乏拆方研究n組方合理性？組方合理性？- 處方組成處方組成 各組分比例各組分比例 xxx 注射劑注射劑 （7） 獨(dú)一味注射液獨(dú)一味注射液n功能主治：活血止痛，化瘀止血。用于多種外科手術(shù)后功能主治：活血止痛，化瘀止血。用于多種外科手術(shù)后的刀口疼痛、出血，外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛以的刀口疼痛、出血，外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛以及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫痛、出血等。及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫痛、出血等。n擬定的臨床適應(yīng)癥過于寬泛未提供詳細(xì)的藥理毒理比較擬定的臨床適應(yīng)癥過于寬泛未提供詳細(xì)的藥理毒理比較及藥代探索性

39、研究及藥代探索性研究n口服改為注射液口服改為注射液n目的：止血、止痛屬急癥目的：止血、止痛屬急癥 外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫痛等？痛等？n藥效和毒理試驗(yàn)未設(shè)原劑型口服對照組比較藥效和毒理試驗(yàn)未設(shè)原劑型口服對照組比較n藥代探索研究藥代探索研究n溶血試驗(yàn)：未采用制劑進(jìn)行，而且未設(shè)置擬臨床濃度溶血試驗(yàn)：未采用制劑進(jìn)行，而且未設(shè)置擬臨床濃度 xxx 注射劑注射劑 （7）n用于氣虛證肝癌、肺癌的輔助治療。用于氣虛證肝癌、肺癌的輔助治療。n藥效：藥效： n無直接抑瘤作用無直接抑瘤作用n與化療（環(huán)磷酰胺）或與放療（與化療（環(huán)磷酰胺）或與放

40、療（x射線）合用射線）合用n同劑量組水平下本品與原劑型作用相當(dāng)同劑量組水平下本品與原劑型作用相當(dāng)n被動皮膚過敏試驗(yàn)被動皮膚過敏試驗(yàn)試驗(yàn)方法：抗血清制備時(shí)均采用卵蛋白加試驗(yàn)方法：抗血清制備時(shí)均采用卵蛋白加百日咳，而未采用相應(yīng)受試藥物制備。百日咳，而未采用相應(yīng)受試藥物制備。局部刺激：未進(jìn)行肌肉刺激性試驗(yàn)局部刺激：未進(jìn)行肌肉刺激性試驗(yàn)n制劑安全性試驗(yàn)均用生理鹽水配制制劑安全性試驗(yàn)均用生理鹽水配制n臨床：用臨床：用5%葡萄糖配制葡萄糖配制n益腎蠲痹丸（水泛丸）益腎蠲痹丸（水泛丸） 去毒性藥材加改工藝去毒性藥材加改工藝n目的：提高安全性目的：提高安全性n工藝：原全粉入藥的有毒藥材采用了超微工藝：原全粉入

41、藥的有毒藥材采用了超微粉碎粉碎n長毒：長毒：n未設(shè)計(jì)原藥對照未設(shè)計(jì)原藥對照n動物體重、動物體重、ast和和ck、及臟器系數(shù)改變、及臟器系數(shù)改變-毒毒性改變？性改變？n未設(shè)原品種對照，但病理報(bào)告及照片卻出未設(shè)原品種對照，但病理報(bào)告及照片卻出現(xiàn)了原品種的結(jié)果？現(xiàn)了原品種的結(jié)果？n注射用醒腦靜凍干粉注射用醒腦靜凍干粉（7）n藥效：未明確所用劑量是生藥量、制劑量、還是未加輔料的提取物量 靜脈途徑與臨床肌內(nèi)途徑不一致 n安全性方面 n一般藥理學(xué)、急毒、長毒和制劑安全性試驗(yàn)均為靜脈n 未與口服給藥途徑進(jìn)行比較，未提供藥代動力學(xué)探索性研究資料，未根據(jù)臨床給藥途徑進(jìn)行安全性研究，未提供遺傳毒、生殖毒性研究資料

42、 n改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑型的制劑 指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。制劑。 藥理藥理: : 藥效藥效 毒理毒理: : 急毒急毒 長毒長毒 中藥分類中藥分類8 8 注冊分類注冊分類8 8 對于對于“注冊分類注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說明新制劑的說明新制劑的優(yōu)勢和特點(diǎn)優(yōu)勢和特點(diǎn)。新制劑的。新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，相同，其中無法通過藥效或臨床試驗(yàn)其中無法通過藥效或臨床試驗(yàn)

43、證實(shí)的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料。證實(shí)的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料。 n關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知術(shù)要求的通知n國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2007743號號n改劑型的中藥、天然藥物注射劑改劑型的中藥、天然藥物注射劑改劑型后與原劑型相比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)改劑型后與原劑型相比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。新的中藥、天然藥物注射劑。 u成份占總固體成份占總固體90%90% 過敏性過敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 一

44、般藥理一般藥理急性毒性急性毒性長期毒性長期毒性過敏性過敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 u成份占總固體成份占總固體90%90% 8類試驗(yàn)要求類試驗(yàn)要求 藥效藥效急毒急毒長毒長毒制劑安全性制劑安全性 1 1種動物，如毒性明顯改變種動物，如毒性明顯改變 - - 考慮增加另一動考慮增加另一動物以及其他試驗(yàn)物以及其他試驗(yàn) 8 8類藥理毒理試驗(yàn)要求類藥理毒理試驗(yàn)要求 存在的主要問題存在的主要問題 n法規(guī)理解法規(guī)理解n藥效試驗(yàn)藥效試驗(yàn) 針對針對適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差 選擇動物模型針對性不強(qiáng)選擇動物模型針對性不強(qiáng)n毒理試驗(yàn)毒理試驗(yàn) 安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全 提交試驗(yàn)的周期不足提交試驗(yàn)的

45、周期不足 藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法附件附件1 1 中藥、天然藥物制劑應(yīng)當(dāng)提供處方來源和選題依中藥、天然藥物制劑應(yīng)當(dāng)提供處方來源和選題依據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和劑型的合理性和臨床使用的必要性臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標(biāo)等的分析，包括和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比較準(zhǔn)的同類品種的比較對于對于“注冊分類注冊分類8”8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說明然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說明新制劑的優(yōu)勢和特新制劑的優(yōu)勢和特

46、點(diǎn)點(diǎn) 中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2008320083號號 ,1/08 1/08 第十條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途第十條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)提供充分依據(jù)說明其徑的注冊申請，應(yīng)提供充分依據(jù)說明其科學(xué)合理科學(xué)合理性性。應(yīng)當(dāng)。應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。（一）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、（一）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)

47、、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改變對有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料毒理研究資料 中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 （二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究應(yīng)提供相關(guān)的

48、藥理毒理研究 中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 （三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人（三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立體藥代動力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑劑與其普通制劑在藥學(xué)、生物學(xué)的對比研究與其普通制劑在藥學(xué)、生物學(xué)的對比研究試驗(yàn)資料試驗(yàn)資料 考慮中藥的特殊情況：考慮中藥的特殊情況： 純度高、有明確指標(biāo)成分純度高、有明確指標(biāo)成分- pk- pk 成分復(fù)雜的：藥效比較成分復(fù)雜的：藥效比較 毒性比較毒性比較 中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 n 第十四條需進(jìn)

49、行藥理研究的改變已上第十四條需進(jìn)行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊申請，藥途徑的注冊申請，應(yīng)以原劑型、原生應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對照進(jìn)行藥效學(xué)產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（對照可僅設(shè)一個(gè)高劑量組）試驗(yàn)（對照可僅設(shè)一個(gè)高劑量組）。 改劑型的中藥、天然藥物注射劑改劑型的中藥、天然藥物注射劑 與原劑型比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，與原劑型比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑； 若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然

50、藥物注射劑。天然藥物注射劑。 關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等等5 5個(gè)藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知個(gè)藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知 國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注20082872008287號號 n為做好過渡期品種集中審評工作，按照過渡期品種集中審評工作方案和公開、公平、公正的原則，依據(jù)藥品注冊管理辦法和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國家局組織制定了中藥工藝相關(guān)問題的處理原則、含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則、中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求、中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則和中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。 二八年六月十二日一 附件3：中藥

51、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 一、改劑型品種劑型選擇的一般原則 改劑型后，與原劑型相比，應(yīng)不會增加用藥安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)；不會降低藥品的有效性；不會對臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求（一）含有生藥粉生藥粉的制劑（除含極少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 （二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。（三）由口服制劑改為含片的，可認(rèn)為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照“改變給藥途徑”

52、的要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。（四）略（五）應(yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應(yīng)性等問題，合理選擇輔料種類及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過6片（粒），且服用劑量不超過3.0g。三、關(guān)于幾個(gè)特殊劑型的技術(shù)要求（一）口服凝膠劑口服凝膠劑作為口服途徑給藥的新劑型，應(yīng)提供充分的研究資料說明由其他劑型改為口服凝膠劑的合理性。由于口服凝膠劑采用高分子材料為基質(zhì)，與原劑型相比，藥物成分從基質(zhì)中的釋放行為可能發(fā)生明顯改變，故應(yīng)提供充分的研究充分的研究資料，以說明改劑型品種與原劑型在安全性及有效性安全性及有效性方面的一致。（二）泡騰制劑由其他劑型改為泡騰制劑的，應(yīng)重點(diǎn)考察輔料對藥物成分的影響

53、。應(yīng)根據(jù)藥物所含成分的性質(zhì)，考慮選擇泡騰制劑的合理性。如含有酸堿性條件下不穩(wěn)定的成分，不宜制成泡騰制劑。三、關(guān)于幾個(gè)特殊劑型的技術(shù)要求 口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑?？谇槐澜馄且环N在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以該類制劑的名稱以“口腔崩解片口腔崩解片”為宜。為宜。 1 1用量：每次服用量以用量：每次服用量以1 1片為宜，一般片為宜，一般 2 2片片2 2性狀：口腔崩解片應(yīng)性狀：口腔崩解片應(yīng)“在口腔內(nèi)迅速崩解、口在口腔內(nèi)迅速崩解、口感良好、無砂礫感，容易吞咽，對口腔粘膜無刺激感良好、無砂礫感，容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性性”。3 3崩解時(shí)限：崩解時(shí)限：

54、 4 4口腔刺激性：口腔刺激性： 由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時(shí)間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗(yàn)。的停留時(shí)間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗(yàn)。5 5用法：放入口中，用法：放入口中，不需用水不需用水（或僅用少量水），（或僅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并隨唾液吞咽入不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并隨唾液吞咽入胃。胃。附件4：中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則 中藥外用制劑主要是指通過皮膚、粘膜、腔道等途徑給藥的中藥制劑。與口服給藥的中藥制劑相比，中藥外用制劑有其自身的特點(diǎn)。如制劑工藝較為特殊、輔料變化對藥物的吸收利用影響較大、藥物多發(fā)揮局部作用、對用藥劑量的精確性要求相對

55、較低、用藥的安全性相對較大等。在相關(guān)藥品的研究與評價(jià)中，需充分考慮到中藥外用制劑的特點(diǎn)。 二、中藥外用制劑安全性、有效性的一般原則二、中藥外用制劑安全性、有效性的一般原則（一）處方中含有國務(wù)院醫(yī)療用毒性藥品管理辦法中頒布的2828種種毒性藥材和法定標(biāo)準(zhǔn)記載為大大（?。┒舅幉模▌。┒舅幉牡闹苿?，在仿制和減免臨床試驗(yàn)的改劑型時(shí)，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性安全性方面的一致性。附件4： 中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則 （二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥

56、與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全安全性性方面的一致性。（三）處方中含有化學(xué)藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)注重輔料改變對藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有安全性和有效性效性方面的一致性。附件4：中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則 （五）改劑型的中藥外用制劑，若所用輔料發(fā)生改變，一般應(yīng)進(jìn)行用藥局部的刺激試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)及藥學(xué)方面等的研究，并且研究方法、研究結(jié)果應(yīng)符合要求，以保證臨床用藥的安全性。在非臨床研究符合要求的基礎(chǔ)上，還需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 xxx注射液（復(fù)方）注射液（復(fù)方）

57、 8n大輸液改小針 n目的：增效或減毒作用n藥效n與原注射劑型比較無明顯優(yōu)勢n 與口服途徑比較？n毒理：n - 結(jié)構(gòu)明確的成份藥典藥典（芳香、驅(qū)風(fēng)）（芳香、驅(qū)風(fēng)）0.02/日低限日低限n具藥效作用，應(yīng)視為處方藥味具藥效作用，應(yīng)視為處方藥味n藥味與原劑型不一致藥味與原劑型不一致 xxxx膠囊膠囊（8）n 銀屑病銀屑病n 雄黃用量：雄黃用量：0.18g0.54g/日日n 藥典用量藥典用量0.050.1g/日日n主要成分主要成分as2s2n可溶性可溶性砷毒性砷毒性明確，具明確，具蓄積蓄積性性n成型工藝對可溶性砷的影響？成型工藝對可溶性砷的影響？n砷的吸收、利用？砷的吸收、利用？n毒性變化？毒性變化？

58、n不能評價(jià)改劑型的安全性不能評價(jià)改劑型的安全性 xxx泡騰顆粒泡騰顆粒（8） n 顆粒顆粒- 泡騰顆粒泡騰顆粒n 泡騰顆粒屬顆粒劑的一種規(guī)格泡騰顆粒屬顆粒劑的一種規(guī)格n 改劑型申報(bào)改劑型申報(bào) xn 中藥保護(hù)品種中藥保護(hù)品種n 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊? xxx顆粒顆粒（8）n片片-顆粒；兒科用藥顆粒；兒科用藥 n含有朱砂含有朱砂n小兒發(fā)育小兒發(fā)育特點(diǎn)：特點(diǎn)：n器官、機(jī)能器官、機(jī)能n排泄、代謝能力排泄、代謝能力 n安全性安全性？ xxx 緩釋膠囊緩釋膠囊（8）n中西藥復(fù)方片劑（中西藥復(fù)方片劑（2中藥中藥+3化藥）化藥）n未提供片劑的人體藥代未提供片劑的人體藥代- 開發(fā)依據(jù)？開發(fā)依

59、據(jù)？n動物藥代：僅提示復(fù)方中某一成分有一動物藥代：僅提示復(fù)方中某一成分有一定的緩釋效果定的緩釋效果- 相互影響？相互影響？n處方：與原劑型處方比例不同處方：與原劑型處方比例不同n動物口服生物利用度明顯提高動物口服生物利用度明顯提高n未提供長期毒性試驗(yàn)未提供長期毒性試驗(yàn) 蟾酥氯化鈉注射液蟾酥氯化鈉注射液（8） n小針劑改為大容量注射劑小針劑改為大容量注射劑n藥效：與原劑型比較，抑瘤率相近，無優(yōu)勢和特點(diǎn)藥效：與原劑型比較，抑瘤率相近，無優(yōu)勢和特點(diǎn)n增效試驗(yàn)選擇瘤種針對性不強(qiáng)增效試驗(yàn)選擇瘤種針對性不強(qiáng)n未觀察人移植瘤未觀察人移植瘤n非臨床安全性研究非臨床安全性研究n未設(shè)原劑型對照組未設(shè)原劑型對照組 n小鼠小鼠ld50測定組數(shù)過少（測定組數(shù)過少（3），誤差大），誤差大 - 動動 靶器官靶器官 無毒性反應(yīng)劑量無毒性反應(yīng)劑量 有效劑量有效劑量 物物 （mg/kg） （mg/kg） - 大鼠大鼠 心臟心臟 0.5 0