新版GMP認(rèn)證申報資料存在問題和常見缺陷分析x

1、新版GMP認(rèn)證申報資料存在問題和常見缺陷分析學(xué)習(xí)指導(dǎo)介紹了藥品生產(chǎn)企業(yè)如何正確掌握新版藥品GMP認(rèn)證資料填報要求，更好地克服在申報過程中出現(xiàn)的問題。并對多家已通過新版GMP認(rèn)證檢查藥品企業(yè)存在的問題和缺陷進行客觀分析，查找問題和缺陷不足并提出好的解決方法供參考。隨著新修訂藥品GMP的發(fā)布，國家藥品監(jiān)督管理總局出臺了藥品GMP認(rèn)證申請資料要求，申報資料更加側(cè)重企業(yè)質(zhì)量管理體系及風(fēng)險管理等軟件管理情況的描述，凸顯了新修訂藥品GMP的重點關(guān)注內(nèi)容。本文能幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)正確掌握新版藥品GMP認(rèn)證資料填報要求，更好地克服在申報過程中出現(xiàn)的問題，提高申報質(zhì)量和效率。對多家已通過新版GMP認(rèn)證檢查企業(yè)存在

2、的問題和缺陷進行客觀分析，查找不足，探討GMP認(rèn)證自我檢查方法，希望能為準(zhǔn)備新版藥品GMP認(rèn)證藥品企業(yè)提供有益的幫助和借鑒。 建議對新版GMP認(rèn)證申報資料總體要求和藥品企業(yè)GMP認(rèn)證前現(xiàn)場自我檢查方法重點學(xué)習(xí)。通過學(xué)習(xí)新版GMP存在的問題和缺陷進行客觀分析,領(lǐng)會新版GMP實質(zhì)內(nèi)容。正 文第一節(jié) 新版GMP認(rèn)證申報資料總體要求和申報資料存在問題一、新版GMP認(rèn)證申報資料總體要求1、企業(yè)的總體情況1.1企業(yè)信息要求企業(yè)名稱、注冊地址企業(yè)生產(chǎn)地址、郵政編碼、聯(lián)系人、傳真、聯(lián)系電話（包括應(yīng)急公共衛(wèi)生突發(fā)事件24小時聯(lián)系人、聯(lián)系電話）和企業(yè)簡介及歷史沿革。1.2企業(yè)的藥品生產(chǎn)情況簡述企業(yè)獲得（食品）藥品

3、監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)活動，包括進口分包裝、出口以及獲得國外許可的藥品信息；營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證，涉及出口的需附上境外機構(gòu)頒發(fā)的相關(guān)證明文件的復(fù)印件；藥品生產(chǎn)許可證應(yīng)包括正、副本及變更記錄的復(fù)印件和獲得批準(zhǔn)文號的所有品種（可分不同地址的廠區(qū)來填寫，并注明是否常年生產(chǎn)，近三年的產(chǎn)量列表作為附件）；近3年的產(chǎn)量列表中建議注明品種、規(guī)格、批次、批量和產(chǎn)量；生產(chǎn)地址是否有處理高毒性、性激素類藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應(yīng)當(dāng)列出，并應(yīng)在附件中予以標(biāo)注。1.3本次藥品GMP認(rèn)證申請的范圍： 列出本次申請藥品GMP認(rèn)證的生產(chǎn)線，生產(chǎn)劑型、品種并附相關(guān)產(chǎn)品的注冊批準(zhǔn)文件的復(fù)印件；最近一次（食品）

4、藥品監(jiān)督管理部門對該生產(chǎn)線的檢查情況（包括檢查日期、檢查結(jié)果、缺陷及整改情況，并附相關(guān)的藥品GMP證書）。如該生產(chǎn)線經(jīng)過境外的藥品GMP檢查，一并提供其檢查情況。 建議附前次認(rèn)證不合格項目情況表原件復(fù)印件；如有境外的GMP檢查，也應(yīng)提供檢查日期、檢查結(jié)果、缺陷、整改情況及不合格項目情況表原件復(fù)印件（如有）。1.4上次藥品GMP認(rèn)證以來的主要變更情況 簡述上次認(rèn)證檢查后關(guān)鍵人員、設(shè)備設(shè)施、品種的變更情況。如有變更，應(yīng)附相應(yīng)的批件或備案表或備案編號。2、企業(yè)的質(zhì)量管理體系2.1企業(yè)質(zhì)量管理體系的描述 質(zhì)量管理體系的相關(guān)管理責(zé)任，包括高層管理者、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人和質(zhì)量保證部

5、門的職責(zé)和權(quán)限：a、明確規(guī)定一般的和具體的質(zhì)量職責(zé)、質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)； b、應(yīng)明確規(guī)定影響質(zhì)量的每一項活動的職責(zé)和權(quán)限，應(yīng)賦予充分的職責(zé)、組織的獨立性和權(quán)限，以便按期望的效率達到規(guī)定的質(zhì)量目標(biāo)； c、應(yīng)規(guī)定不同活動之間的接口控制和協(xié)調(diào)措施； d、為了組建一個結(jié)構(gòu)合理且有效的質(zhì)量體系，工作的重點應(yīng)該是查明潛在的或?qū)嶋H的質(zhì)量問題并采取預(yù)防或糾正措施。 簡要描述質(zhì)量管理體系的要素：如適用范圍、質(zhì)量體系的結(jié)構(gòu)（職責(zé)和權(quán)限、組織結(jié)構(gòu)、資源管理、工作程序）、質(zhì)量體系的文件（質(zhì)量手冊、質(zhì)量計劃、質(zhì)量記錄）、質(zhì)量體系審核、評審、評價及持續(xù)改進措施等主要程序、過程。2.2 成品放行程序 放行程序的總體描述以及

6、負(fù)責(zé)放行人員的基本情況（資歷等）。包括受權(quán)人及轉(zhuǎn)受權(quán)人的簡歷。2.3供應(yīng)商管理及委托生產(chǎn)、委托檢驗的情況概述供應(yīng)商管理的要求，包括供應(yīng)商的分級管理、采用新供應(yīng)商基本質(zhì)量要求、變更管理、物料（不同供應(yīng)商）比對質(zhì)量回顧與標(biāo)準(zhǔn)、以及在評估、考核中使用到的質(zhì)量風(fēng)險管理方法； 簡述委托生產(chǎn)的情況：委托生產(chǎn)品種及組織管理情況，特別是委托生產(chǎn)的質(zhì)量控制、產(chǎn)品放行、質(zhì)量回顧情況。并附委托生產(chǎn)批件； 簡述委托檢驗的情況。如有委托檢驗，包括原輔料、包材委托檢驗，應(yīng)有委托檢驗項目清單，并說明其管理及備案情況； 如無委托生產(chǎn)或委托檢驗，應(yīng)明確寫明“無委托生產(chǎn)、委托檢驗”。2.4企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理措施 簡述企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)

7、險管理方針，采取何種方法、何種措施、通過什么形式、依據(jù)什么文件等等；質(zhì)量風(fēng)險管理活動的范圍和重點，以及在質(zhì)量風(fēng)險管理體系下進行風(fēng)險識別、評價、控制、溝通和審核的過程。3、人員3.1包含質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制的組織機構(gòu)圖（包括高層管理者），以及質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門各自的組織機構(gòu)圖；生產(chǎn)部的申請認(rèn)證車間、質(zhì)量部應(yīng)具體到班組，如QC一般應(yīng)包括理化檢驗、微生物檢驗和留樣管理。3.2企業(yè)關(guān)鍵人員及從事質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制主要技術(shù)人員的數(shù)量及資歷，提供企業(yè)關(guān)鍵人員的資質(zhì)與學(xué)歷復(fù)印件，對規(guī)范中對資質(zhì)有要求的崗位人員，需提供資質(zhì)證明材料。3.3質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存和發(fā)運等各部門的員工數(shù)

8、是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，比率。4、廠房、設(shè)施和設(shè)備4.1廠房4.1.1簡要描述企業(yè)概況，建筑物的建成和使用時間、類型（包括結(jié)構(gòu)以及內(nèi)外表面的材質(zhì)等）、總面積和建筑面積等。 廠區(qū)總平面布局圖、生產(chǎn)區(qū)域的平面布局圖和流向圖，標(biāo)明比例。應(yīng)當(dāng)標(biāo)注出房間的潔凈級別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進行的生產(chǎn)活動，工藝設(shè)備平面圖；圖中應(yīng)標(biāo)明各車間（應(yīng)注明認(rèn)證范圍涉及的生產(chǎn)車間）、倉儲、質(zhì)檢場所和公用系統(tǒng)（至少包括HVAC、工藝用水、壓縮空氣）的位置。4.1.2簡要描述申請認(rèn)證范圍所有生產(chǎn)線的布局情況 詳細描述生產(chǎn)車間概況；工藝布局是否合理，車間的竣工時間，面積，凈化面積，年設(shè)計生產(chǎn)能力，車間生產(chǎn)品種的情況，

9、是否有非藥物產(chǎn)品共線生產(chǎn)情況，原料藥是否分別寫明合成及精制車間情況，共線生產(chǎn)的設(shè)施、設(shè)備，中藥前處理車間及提取車間，倉庫、貯存區(qū)域是否與生產(chǎn)品種相適應(yīng)。倉庫、貯存區(qū)域以及特殊貯存條件進行簡要描述。4.1.3空調(diào)凈化系統(tǒng)的簡要描述 空調(diào)凈化系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和運行情況，如進風(fēng)、溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、回風(fēng)利用率等，HVAC系統(tǒng)數(shù)量，對應(yīng)型號、控制區(qū)域（圖）面積、潔凈級別；局部層流狀況描述，確認(rèn)與驗證狀況描述； 空調(diào)系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)：建議含空氣凈化機組示意圖及空氣凈化系統(tǒng)控制區(qū)域圖，空調(diào)系統(tǒng)進行趨勢分析（或方案），包括懸浮粒子數(shù)、沉降菌、浮游菌、換氣次數(shù)、風(fēng)速的分析。4.1.4水系統(tǒng)的簡

10、要描述 包括水源、制水能力、制備過程及主要參數(shù)、分配系統(tǒng)材質(zhì)；確認(rèn)與驗證狀況描述，運行維護情況描述（循環(huán)方式、清洗消毒、監(jiān)控）；工藝用水是否符合質(zhì)量要求，提供水系統(tǒng)管路圖（包括用水點分布）；水系統(tǒng)是否進行趨勢分析，包括電導(dǎo)率 、總有機碳 、微生物等；水系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和運行情況及示意圖。4.1.5其他公用設(shè)施的簡要描述 其他的公用設(shè)施如：壓縮空氣、氮氣等的工作原理、設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)以及運行情況。4.2設(shè)備4.2.1列出生產(chǎn)和檢驗用主要儀器、設(shè)備。序號、名稱、制造廠家、規(guī)格型號、生產(chǎn)能力、安裝位置、確認(rèn)與驗證時間、驗證周期（校驗周期）。4.2.2清洗和消毒 簡述清洗、消毒與藥品直接接觸設(shè)備表面使

11、用的方法及驗證情況，針對不同設(shè)備和不同品種制訂相應(yīng)的清潔方法。4.2.3與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計算機化系統(tǒng) 簡述與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵的計算機化系統(tǒng)（如物料管理系統(tǒng)、稱量系統(tǒng)、生產(chǎn)控制系統(tǒng)等）；4.2.4主要系統(tǒng)設(shè)計、使用情況描述（系統(tǒng)控制圖）；4.2.5主要系統(tǒng)驗證情況描述。5、文件 文件系統(tǒng)結(jié)構(gòu)層次描述，文件分類情況描述，文件結(jié)構(gòu)圖；內(nèi)容是否包括2010版GMP新增內(nèi)容，如風(fēng)險管理等文件；簡要描述文件的起草、修訂、批準(zhǔn)、發(fā)放、控制和存檔系統(tǒng)。6、生產(chǎn)6.1生產(chǎn)的產(chǎn)品情況(1)所生產(chǎn)的產(chǎn)品情況綜述（簡述）：產(chǎn)品與生產(chǎn)車間（線）對應(yīng)情況、產(chǎn)品歷史情況、批量、產(chǎn)量情況、產(chǎn)品控制情況（關(guān)鍵質(zhì)量

12、屬性、生產(chǎn)控制方式）等；(2)本次申請認(rèn)證劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質(zhì)量控制點與項目（工序、控制項目、指標(biāo)、頻次）。6.2 工藝驗證 簡要描述工藝驗證的原則及總體情況，包括驗證方式、組織部門、流程、周期、再驗證、變更驗證等； 認(rèn)證產(chǎn)品工藝驗證情況登記表（品名、規(guī)格、車間、驗證時間）；6.3返工、重新加工 簡述返工、重新加工的管理原則、方式，進行返工、重新加工的批次情況，是否寫入了企業(yè)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告中。6.4物料管理和倉儲(1)倉儲物料管理情況（驗收、儲存、待驗、取樣、合格、發(fā)放、退回）；(2)車間物料（領(lǐng)料、周轉(zhuǎn)）、半成品（儲存條件、周期、發(fā)放等）管理情況描述；(3)成品管理

13、情況（待驗儲存位置、入庫時間、發(fā)放）；(4)不合格品管理情況（發(fā)現(xiàn)與報告、批準(zhǔn)、暫存、處理、偏差管理等）；(5)物料是否有相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；計算機倉儲管理是否經(jīng)過驗證； (6)主要物料供應(yīng)商目錄、是否變更；(7)存在的不合格物料和產(chǎn)品的批次情況，是否寫入了企業(yè)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告中。7、質(zhì)量控制描述企業(yè)質(zhì)量控制實驗室所進行的所有活動，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂批準(zhǔn)管理、方法的確認(rèn)與驗證驗證等情況，檢驗結(jié)果超標(biāo)批次列表；質(zhì)量管理組織情況（機構(gòu)劃分與職責(zé)、工作流程等），質(zhì)量控制實驗室人員的資質(zhì)與經(jīng)驗列表；人員變更情況；質(zhì)量檢驗場所平面布局圖；持續(xù)穩(wěn)定性實驗管理情況；取樣、留樣、試劑、試液、培養(yǎng)基、鑒定菌、

14、對照品是否有相應(yīng)的管理規(guī)程。8、 發(fā)運、投訴和召回(1)發(fā)運：簡要描述產(chǎn)品在運輸過程中所需的控制，如溫度/濕度控制；確保產(chǎn)品可追蹤性的方法，發(fā)運記錄信息是否全面：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)貨日期、運輸方式等信息。(2)投訴和召回簡要描述處理投訴和召回的程序，本次認(rèn)證品種投訴、召回批次及處理情況。9、 自檢 簡要描述自檢系統(tǒng)，重點說明計劃檢查中的區(qū)域選擇標(biāo)準(zhǔn)、自檢要求與頻次，自檢的實施和整改情況。二、新版藥品GMP認(rèn)證申報資料存在問題1、企業(yè)組織機構(gòu)圖信息不全：如：缺少質(zhì)量管理組織機構(gòu)圖、生產(chǎn)管理組織機構(gòu)圖；未在組織機構(gòu)圖中標(biāo)注法人、質(zhì)量受權(quán)人、總經(jīng)理等關(guān)鍵人員。

15、2、品種注冊資料不全：企業(yè)未在申請認(rèn)證范圍劑型和品種表中標(biāo)明常年生產(chǎn)品種；未列出本次認(rèn)證的生產(chǎn)線，生產(chǎn)劑型、品種信息以及相關(guān)產(chǎn)品的注冊批準(zhǔn)文件、注冊變更批件及常年生產(chǎn)品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)印件；3、申請認(rèn)證品種未完成再注冊：部分企業(yè)申請認(rèn)證的品種未完成品種再注冊，未能提供結(jié)論為“經(jīng)審查，本品符合藥品注冊管理辦法的有關(guān)規(guī)定，同意再注冊”的藥品再注冊批件，此種情況應(yīng)提供市局出具的現(xiàn)場核查表及省所檢驗報告書（三批）復(fù)印件，之后方可繼續(xù)進行藥品GMP認(rèn)證申請技術(shù)審查。4、相關(guān)平面布置圖提供不全：未提供企業(yè)周圍環(huán)境圖；未提供質(zhì)量檢驗場所平面布置圖及其空氣凈化系統(tǒng)的送、回、排風(fēng)圖；未提供生產(chǎn)區(qū)域空氣凈化系統(tǒng)的送

16、風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)圖；未在平面圖上標(biāo)識物料稱量的位置。改造后廠房車間潔凈區(qū)潔凈度標(biāo)注仍為十萬級，萬級。未采用新修訂藥品GMP中潔凈度的劃分標(biāo)準(zhǔn)A、B、C、D級。5、申請認(rèn)證的企業(yè)：未提供由有資質(zhì)單位出具的近期的潔凈區(qū)潔凈度檢測報告。6、未提供驗證匯總列表：企業(yè)僅對驗證情況進行了概要性的描述，未提供驗證情況匯總列表，驗證相關(guān)信息不完整。驗證情況列表至少應(yīng)包括：驗證項目、驗證周期、驗證時間、驗證結(jié)果及驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)。7、藥品生產(chǎn)信息不完整：未對無菌原料藥的直接接觸包裝材料進行說明，未提供相應(yīng)的包裝材料注冊證明文件；未說明無菌原料藥的包裝材質(zhì)及滅菌方法等相關(guān)信息。8、歷史沿革情況描述不詳：未對企業(yè)歷史沿

17、革情況和變更情況進行詳細描述。9、未描述本次認(rèn)證范圍的年生產(chǎn)能力。10、未提供獲得批準(zhǔn)文號所有品種的近三年產(chǎn)量，未分不同地址填寫本次認(rèn)證品種情況，未寫明本次認(rèn)證范圍為哪個車間哪條生產(chǎn)線生產(chǎn)，未標(biāo)明是否常年生產(chǎn)。11、供應(yīng)商管理情況描述不全：如未提供供應(yīng)商清單。12、未提供產(chǎn)品放行流程圖，未描述質(zhì)量受權(quán)人具體情況，是否經(jīng)轉(zhuǎn)受權(quán)。13、未提供企業(yè)關(guān)鍵人員的簡歷、資質(zhì)證明復(fù)印件以及質(zhì)量受權(quán)人與轉(zhuǎn)授權(quán)人資格證明。14、未提供空調(diào)系統(tǒng)控制圖、制水系統(tǒng)分配系統(tǒng)圖、公用系統(tǒng)控制分配圖；未對空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)、其他公用系統(tǒng)的確認(rèn)與驗證狀況的描述；未標(biāo)明主要設(shè)備、儀器表的驗證時間及驗證周期。第二節(jié) GMP現(xiàn)場檢查

18、中常見存在問題匯集2011年3月1日國家食品藥品監(jiān)督管理局正式實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），并開展新版GMP認(rèn)證工作。通過對多家2014年2月底前已通過新版GMP的藥品生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)場檢查所存在的問題和缺陷進行客觀數(shù)理統(tǒng)計分析、總結(jié)，將涉及的大（小)容量注射劑、丸劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、口服溶液劑、合劑、口服液、糖漿劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等13個認(rèn)證劑型和5個認(rèn)證原料藥主要存在問題匯集，現(xiàn)報告如下：一、質(zhì)量管理新版GMP中本章節(jié)共有條款11條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有6個條款，主要存在問題為：1、企業(yè)提供的文件不完整，文件系統(tǒng)尚未達到藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010

19、年修訂）要求。2、企業(yè)未對申報材料中提及的2012年發(fā)生的3個缺陷問題進行偏差調(diào)查、處理及記錄。3、持續(xù)穩(wěn)定性的樣品沒有按中國藥典(2010版)規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗條件存放，缺少穩(wěn)定性試驗箱。4、化學(xué)藥品和中藥產(chǎn)品共線生產(chǎn)是否對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，企業(yè)未進行風(fēng)險評估。5、企業(yè)未配備足夠的、符合要求的QA、QC人員。二、機構(gòu)與人員 新版GMP中本章節(jié)共有條款22條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有11條。主要存在問題有：1、培訓(xùn)不到位。主要表現(xiàn)在未結(jié)合崗位要求進行培訓(xùn)；培訓(xùn)記錄不全；未對培訓(xùn)效果進行評估或評估內(nèi)容不全。2、個別員工承擔(dān)職責(zé)過多，負(fù)責(zé)純化水系統(tǒng)操作、在線監(jiān)測，空氣凈化系統(tǒng)操作及

20、維護保養(yǎng)，生產(chǎn)設(shè)備的管理及維護保養(yǎng)。3、某企業(yè)中藥材柴胡130101批次留樣樣品性狀外觀含有地上莖部分。4、中藥材二氧化硫殘留限量檢驗記錄測定法中滴定度引用錯誤。5、企業(yè)人員流動頻繁，培訓(xùn)計劃不具體，不能保證管理的連續(xù)性。6、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人培訓(xùn)內(nèi)容中，缺少崗位職責(zé)及交叉責(zé)任的相關(guān)培訓(xùn)內(nèi)容。7、部分崗位操作人員培訓(xùn)效果欠佳：如消毒劑配制崗位人員不熟悉75%乙醇配制操作；空調(diào)崗位人員不能采取有效措施對現(xiàn)場溫度、相對濕度超標(biāo)情況進行處理；實驗室人員對個別試劑（如：氫氧化鈉）儲存條件不清楚。8、中藥材驗收人員、庫房保管員培訓(xùn)內(nèi)容中缺少對本企業(yè)產(chǎn)品（木香、何首烏等）鑒別等知識

21、的培訓(xùn)。9、車間空調(diào)系統(tǒng)操作人員初、中效過濾器初阻力值的測量方法培訓(xùn)不到位等。三、廠房與設(shè)施 新版GMP中本章節(jié)共有條款33條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有21條，主要存在問題有：1、無單獨的物料取樣區(qū)，取樣車放置在倉庫的物料區(qū)。2、微生物實驗室陽性菌室與微生物檢查室共用二更。3、原輔料包材庫常溫區(qū)南側(cè)墻邊的排水溝部分未密封，易對儲存物料造成污染。4、該企業(yè)未保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造后的竣工圖紙。5、倉庫用于監(jiān)控溫濕度的溫濕度計擺放位置、質(zhì)檢中心留樣陰涼庫溫濕度計放置位置較隨意，未規(guī)定放置位置，未做相應(yīng)的確認(rèn)和規(guī)定。輔料陰涼庫儲存的空膠囊外包裝存儲條件濕度為45-65%，現(xiàn)場濕度

22、計顯示為71%。6、中藥原輔料凈料庫的兩個照明燈已損壞。7、前處理提取車間中藥滅菌間（非潔凈區(qū)）與滅菌暫存間之間（D級區(qū)）未安裝壓差計。8、口服固體制劑車間干燥間集塵罩與頂棚內(nèi)表面不平整、光滑；防止粉塵擴散、避免交叉污染措施不到位。主要表現(xiàn)在稱量間、粉碎間、分裝間、干燥間等產(chǎn)塵房間無捕塵設(shè)施或除塵效果不佳。9、現(xiàn)場檢查成品陰涼庫溫濕度記錄顯示溫度持續(xù)數(shù)天達到臨界值20，但企業(yè)未采取控制措施，存在影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險。10、膠囊劑潔凈區(qū)整衣間、顆粒劑暫存間等部分車間地面有起泡開裂現(xiàn)象；膠囊劑整衣間水池側(cè)表面有生銹易脫落現(xiàn)象。四、設(shè)備 新版GMP中本章節(jié)共有條款31條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條

23、款有20條，主要存在問題有：1、B級保護的A級配料罐和灌裝機操作臺與地面相距較短，且整個操作臺面較大，對操作臺底部無法進行有效的清潔、消毒。2、空分生產(chǎn)分餾塔在線監(jiān)測氧含量儀表損壞未及時維修。3、口服液配制、灌裝系統(tǒng)清潔規(guī)程中，未明確清洗用飲用水加熱的確切溫度；XX乳膏劑水相罐、油相罐清潔操作規(guī)程中規(guī)定的清潔方法與實際操作不一致。4、提取車間電腦監(jiān)控系統(tǒng)提取灌的溫度顯示與罐上的溫度計顯示值有明顯差異。5、多功能車間液體線配制間與配制罐連接的工藝用水輸送管道設(shè)計不合理，與熱水管、飲用水管、消毒液管共用一個連接罐體的入口，存在污染產(chǎn)品的風(fēng)險。6、純化水貯罐與純蒸汽發(fā)生器的連接管道不能有效排空，存在

24、污染隱患。7、生產(chǎn)過程操作不規(guī)范。如某煎膏產(chǎn)品分裝工序手工上瓶、加蓋操作，瓶、蓋暴露狀態(tài)時間較長、操作人員操作動作頻繁，10泵分裝頭中1路分裝頭無藥液灌裝。8、部分檢驗設(shè)備檔案資料不全或缺少設(shè)備檔案，如分析天平（型號：MS105，儀器編號：020202-01）無設(shè)備檔案，高效液相（儀器編號：020502-01）設(shè)備檔案資料缺少驗收報告、維護保養(yǎng)記錄。9、口服液體制劑車間潔凈區(qū)大容量生產(chǎn)線的罐裝機（上海XX精密機械有限公司生產(chǎn)，出廠日期2002年）未及時維護、保養(yǎng)，現(xiàn)場檢查時設(shè)備多次出現(xiàn)故障。10、質(zhì)量部門使用高效液相色譜儀未制定期間核查SOP。11、膠囊劑車間容器具存放間存放的二個料鏟表面不平

25、整，不易清洗。五、物料與產(chǎn)品 新版GMP中本章節(jié)共有條款36條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有17條，主要存在問題有：1、潔凈區(qū)稱量時，退庫區(qū)存放的待退庫的原輔料無內(nèi)包裝，直接存放在不能有效密閉的塑料周轉(zhuǎn)桶內(nèi)；退庫的鋁管內(nèi)包裝未密閉。2、企業(yè)未明確按批號或編號管理的物料類別；個別物料未按規(guī)定進行編號管理，不易追溯。3、標(biāo)簽、說明書貨位卡顯示與庫存不一致。4、備料車間與潔凈區(qū)的物料轉(zhuǎn)運過程中使用轉(zhuǎn)運桶，個別密封圈已老化破損，不能有效防止污染。5、印刷小盒、說明書未按批包裝指令中的需求量發(fā)放。6、包裝間對不合格的待包裝產(chǎn)品的處理無記錄，原料倉庫內(nèi)不合格的凡士林移入不合格品庫未及時履行審批手續(xù)。

26、7、已包薄膜衣片的中間產(chǎn)品進行了回收處理。8、黨參中藥材驗收記錄缺少產(chǎn)地、采收加工日期。 9、口服液體藥用聚酯瓶（批號130715）未按文件規(guī)定發(fā)放。10、外購的鮮竹瀝（批號131005）外包裝上未標(biāo)明產(chǎn)地。11、原輔料庫內(nèi)的物料未在每件物料上加貼本企業(yè)設(shè)置的標(biāo)識，以明示企業(yè)內(nèi)部的物料代碼、企業(yè)接收時設(shè)定的批號、物料質(zhì)量狀態(tài)、有效期或復(fù)驗期等內(nèi)容。12、藥品直接接觸的包裝材料（如聚氯乙烯固體藥用硬片、0號明膠空心膠囊）每次發(fā)放記錄未標(biāo)明所用產(chǎn)品的名稱和批號。 六、確認(rèn)與驗證 新版GMP中本章節(jié)共有條款12條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有9條，主要存在問題有：1、驗證工作未能全面涵蓋證明有

27、關(guān)操作和關(guān)鍵要素是否得到有效控制:如未驗證設(shè)備清潔用水溫度對清潔效果的影響；未驗證生產(chǎn)過程改為人工用周轉(zhuǎn)桶轉(zhuǎn)移藥料是否增加污染的風(fēng)險。2、對乳化罐、存儲罐、油相罐清潔驗證時使用擦拭法時擦拭的位置選取不當(dāng)。3、臭氧消毒系統(tǒng)驗證有效滅菌濃度和自凈時間只有一次數(shù)據(jù)，對臭氧有效滅菌濃度的維持時間未進行驗證。4、工藝驗證材料中未明確提取工序中三次煎煮液在冷沉罐中靜置24小時的相關(guān)溫度要求，工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程中均無溫度要求，現(xiàn)場詢問操作人員也回答沒有相關(guān)要求。5、部分生產(chǎn)設(shè)備性能確認(rèn)不完整，如熱風(fēng)循環(huán)烘箱只做了熱分布空載驗證，未做同步驗證。6、轉(zhuǎn)盤式切藥機清潔驗證資料中缺對設(shè)備的清洗操作過程,檢測最終

28、清洗水的PH值檢測報告；空調(diào)凈化系統(tǒng)確認(rèn)過程，風(fēng)管清潔、檢漏記錄未歸檔；清熱解毒顆粒工藝驗證過程中的顆粒干燥工序其關(guān)鍵工藝參數(shù)水分無取樣時間，箱式沸騰干燥機加料量不明確。7、工藝驗證中后3批產(chǎn)品各雜質(zhì)峰面積之和較前3批產(chǎn)品有所擴大時，未作進一步分析和評價。8、無菌產(chǎn)品關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計存在缺陷，設(shè)備清潔、滅菌效果驗證工作不完善。9、純化水再驗證報告中缺少純化水微生物污染警戒限度、糾偏限度的驗證數(shù)據(jù)。10、XX企業(yè)酊劑（外用）、滴耳劑共用同一真空灌裝設(shè)備，均未進行共用設(shè)備的清潔驗證。11、驗證總計劃內(nèi)容設(shè)置不完善，記錄不清晰，部分需驗證的相關(guān)設(shè)施設(shè)備未明名稱、規(guī)格、型號，也未注明驗證時間及下次驗證

29、時限。12、口服液體制劑車間潔凈區(qū)使用的活動冷庫溫度的確認(rèn)范圍與藥典規(guī)定的不一致，冷庫內(nèi)的實測溫度與冷庫外掛的溫度計未進行關(guān)聯(lián)性比對研究。13、二維運動混合機確認(rèn)驗證記錄中有部分實驗數(shù)據(jù)未詳細記錄，部分記錄的數(shù)據(jù)處理不完善。七、文件管理 新版GMP中本章節(jié)共有條款34條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有19條，主要存在問題有：1、申報材料中未提供現(xiàn)行有效的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，實際檢驗過程中未使用現(xiàn)行有效的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且企業(yè)成品報告單上自己規(guī)定含量的范圍，而且樣品含量測定每份樣品高效液相測定只進一針，不符合SOP規(guī)定。2、生產(chǎn)工藝規(guī)程未按每個品種每個批量制定，而是一個批量范圍，工藝驗證不能涵蓋實際生產(chǎn)的批

30、量狀況。3、批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不完整，如煅珍珠母（20120301、20120302、20120303），倉庫內(nèi)為煅珍珠母粉，批生產(chǎn)記錄中無粉碎工序記錄。4、不合格品(XXX膠囊）銷毀沒有記錄。5、批生產(chǎn)記錄中特殊藥品配制時的操作人、配制人均為一人簽名。6、檢定菌管理制度（Q/GLB.100003100）、KPAH-2120恒溫恒濕機、 壓縮機維護保養(yǎng)維修操作規(guī)程（Q/GZB.030203200）文字表達不確切、清晰、易懂.7、XX說明書質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（Q/JSB.ZL04002-00）、XX紙盒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（ Q/JSB.ZL04001-00）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無印刷包裝材料的實樣或樣稿。8、企業(yè)無空氣凈化系統(tǒng)

31、趨勢分析文件。八、生產(chǎn)管理 新版GMP中本章節(jié)共有條款33條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有14條，主要存在問題有：1、生產(chǎn)車間人員整體進入A/B級潔凈區(qū)的配制及灌封區(qū)，對藥品生產(chǎn)易產(chǎn)生污染。2、生產(chǎn)過程中防止污染和交叉污染措施不到位。3、灌封機手工用不銹鋼勺加料；潔凈區(qū)使用易脫屑、發(fā)霉的清潔工具；使用易產(chǎn)生顆粒的洗衣粉。4、批生產(chǎn)記錄與實際生產(chǎn)操作不符。如：1）某企業(yè)片劑工藝規(guī)程規(guī)定：整粒崗位使用金屬探測器進行金屬脫落物檢測，但企業(yè)實際無金屬探測器，批生產(chǎn)記錄也未體現(xiàn)該過程；2）某企業(yè)未對回收物料進行記錄。5、未按照處方工藝組織生產(chǎn)。某顆粒劑（規(guī)格：15g/袋）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中要求取165g清

32、膏與適量糖粉，制粒、干燥，制成1500g顆粒。企業(yè)實際生產(chǎn)中按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)處方量的600倍投料生產(chǎn)，理論應(yīng)產(chǎn)清膏為99kg（約合制劑6萬袋）。但實際獲得清膏157-176kg。制劑生產(chǎn)時一批清膏分五批投料，即每批制劑清膏投料量為31.4-35.3kg，加入一定量糖粉后，每批生產(chǎn)2萬袋制劑，一批清膏約生產(chǎn)制劑10萬袋。6、格列齊特緩釋片（批號：13002）生產(chǎn)過程中壓片機出現(xiàn)故障（粘沖），偏差調(diào)查記錄不完整。7、某原料藥中間產(chǎn)品結(jié)晶后養(yǎng)晶時溫度為16.5，超出溫度5-8，屬重大偏差。但企業(yè)原因調(diào)查不確切，在未找出設(shè)備維護養(yǎng)護是否做的情況下，就確認(rèn)維修不到位，并在CAPA中簡單確定按計劃維修。8、批號

33、為120407的XXX糖漿穩(wěn)定性考察分析報告記錄的更改未簽注姓名和日期。9、中藥前處理和提取車間雙效濃縮、醇沉等崗位現(xiàn)場無崗位操作規(guī)程。10、復(fù)方XX口服溶液提取步驟的收率規(guī)定與實際不相符。11、XX口服液流浸膏提取的批生產(chǎn)記錄的設(shè)計未包含對收膏率計算的內(nèi)容，醇沉崗位的批生產(chǎn)記錄的設(shè)計過于簡單，不能反映生產(chǎn)真實過程。九、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 新版GMP中本章節(jié)共有條款61條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有24條，主要存在問題有：1、實驗室管理不規(guī)范。如滴定液未按規(guī)定要求保存；滴定液三個月后復(fù)標(biāo)未進行穩(wěn)定性考察；質(zhì)量控制實驗室產(chǎn)品檢驗記錄未真實記錄使用儀器型號、色譜柱編號、對照品配制液制備記錄

34、，不利于檢驗結(jié)果的追溯與復(fù)核；檢驗用對照品實物與臺帳不相符；試液無配制記錄試液，用于成品檢驗時無發(fā)放使用記錄；QC微生物限度檢查室沉降菌監(jiān)測的實驗記錄，未按規(guī)定填寫動態(tài)情況下現(xiàn)場操作人員數(shù)量及位置；培養(yǎng)基貯存條件不符合規(guī)定要求。2、無菌原料未在無菌取樣間取樣；取樣后的原料取樣標(biāo)簽只有用記號筆記錄的批號信息,已開檢的樣品與未檢的樣品混放；未詳細規(guī)定取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識，以及取樣器具的清潔方法和貯存要求。3、文件中未規(guī)定中間品相對密度測定時的溫度要求。4、產(chǎn)品在批準(zhǔn)放行前對每批藥品進行質(zhì)量評價內(nèi)容不全，未確認(rèn)主要生產(chǎn)工藝和檢驗方法經(jīng)過驗證。5、自制工作標(biāo)準(zhǔn)品未按規(guī)定要求標(biāo)化；液相圖譜中

35、檢品雜質(zhì)檔案材料歸檔不全，僅有有關(guān)雜質(zhì)的液相圖譜。6、質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)檢中心主任、質(zhì)保部QA人員工作職責(zé)與實際履職情況不相吻合，如產(chǎn)品放行單上應(yīng)是質(zhì)量受權(quán)人簽字放行，實際存在其他人簽字放行的現(xiàn)象。7、變更控制管理不到位。如配制車間稱量罩有機玻璃檔板拆除未進行污染風(fēng)險評估；凝膠制劑工藝規(guī)程發(fā)生變化（自乳化罐倒入周轉(zhuǎn)桶后灌裝），未按變更控制要求進行變更，相關(guān)生產(chǎn)記錄未如實記錄操作過程。8、偏差處理不到位。輔料在生產(chǎn)過程中被污染后未及時啟動偏差處理的書面程序；產(chǎn)品可回收料偏高，收率超出規(guī)定限度，企業(yè)未按偏差控制程序處理，未啟動糾正和預(yù)防措施；現(xiàn)場檢查時停電，質(zhì)量部正在進行霉菌培養(yǎng)但檢驗員未按偏差處理操

36、作規(guī)程要求填寫偏差處理單。9、質(zhì)量管理部門對主要原輔料供應(yīng)商資質(zhì)證明文件收集不全；供應(yīng)商管理程序規(guī)定物料分為幾類，但沒有具體分類標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的審計要求如審計資質(zhì)、是否要現(xiàn)場審計；原料藥供應(yīng)商質(zhì)量檔案內(nèi)容缺少現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告。10、持續(xù)穩(wěn)定性考察未按要求進行。主要表現(xiàn)在未制訂持續(xù)穩(wěn)定性考察方案；留樣穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示含量測定出現(xiàn)了明顯的不良趨勢，未進行回顧分析。11、質(zhì)量管理部門對購進的對乙酰氨基酚供應(yīng)商浙江XX藥業(yè)股份有限公司的評估材料中無檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。12、檢驗執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不準(zhǔn)確。如某企業(yè)多潘立酮片所用原料藥多潘立酮為進口原料藥企業(yè)購進的批號

37、為DOM/1207050（Vasudha Pharma Chem Limited.印度）、BDOM/1211313（Dr.Reddys Laboratories Limited. 印度），入廠檢驗執(zhí)行中國藥典(2010版)增補本中收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，未執(zhí)行該原料藥的進口藥品標(biāo)準(zhǔn)，因此多潘立酮企業(yè)檢驗報告缺少進口藥品標(biāo)準(zhǔn)中要求的“甲醇與甲基異丁基酮”和“溶液的澄清度與顏色”的檢驗項目。13、其他質(zhì)量控制方面的缺陷，如：（1）加味逍遙丸（批號20130501）含量測定結(jié)果未計算相對平均偏差。（2）碘滴定液標(biāo)定時未計算相對標(biāo)準(zhǔn)偏差；（3）二氧化硫殘留量測定未使用經(jīng)標(biāo)定的滴定管；（4）中藥提取物通脈顆粒浸

38、膏（130501）未進行穩(wěn)定性考察。（5）含量測定未記錄對照品來源、未進行系統(tǒng)適用性實驗、檢驗結(jié)果未計算相對平均偏差。（6）平消片浸膏穩(wěn)定性考察只進行了0月考察，但規(guī)定室溫內(nèi)貯存期6個月，無數(shù)據(jù)支持，隨意性較大。十、委托生產(chǎn)與委托檢驗 新版GMP中本章節(jié)共有條款15條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有2條，主要存在問題有：1、合同內(nèi)容不完整。如無委托檢驗受托方必要的信息資料；委托生產(chǎn)合同中未規(guī)定運輸途中的保存條件及何方負(fù)責(zé)取樣和檢驗。2、未明確規(guī)定受托方是否在委托方的廠房內(nèi)取樣及由何方負(fù)責(zé)取樣等。十一、產(chǎn)品發(fā)運與召回 新版GMP中本章節(jié)共有條款13條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有3條。

39、主要存在問題有：1、企業(yè)明確質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)藥品召回管理工作，但未指定專人負(fù)責(zé)組織協(xié)調(diào)該項工作。2、銷售記錄無收貨單位名稱全稱和詳細地址。3、未開展模擬召回，無法對產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效性進行評估。十二、自檢 新版GMP中本章節(jié)共有條款5條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有3條。主要存在問題有：1、自檢流于形式，未能主動及時發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險控制點，針對發(fā)現(xiàn)的問題做出評價的結(jié)論及未提出糾正和預(yù)防措施的建議。2、未制定自檢計劃；自檢操作缺少自檢方案或方案內(nèi)容較簡單。3、自檢報告內(nèi)容不全，未對自檢過程中觀察到所有情況進行描述，自檢情況未按規(guī)定向企業(yè)高層管理人員報告。第三節(jié) GMP現(xiàn)場檢查中主要問題和缺陷分

40、析本節(jié)按缺陷項目涉及內(nèi)容所屬2010版GMP的章節(jié)類別進行客觀原因分析。目的是讓大家能夠在實施新版GMP的過程中，針對現(xiàn)場檢查中存在問題進行深入分析，從中能夠找出解決問題方法。一、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的不合格條款最多，占不合格條款和涉及缺陷項目的百分比最高，是藥品生產(chǎn)企業(yè)存在問題相對最多的環(huán)節(jié)。主要反映了以下質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的問題：1、質(zhì)量實驗室管理不規(guī)范，未按標(biāo)準(zhǔn)檢驗、未按規(guī)定取樣、未按規(guī)定保存數(shù)據(jù)、試藥試劑管控不到位；2、持續(xù)穩(wěn)定性考察不規(guī)范，如缺乏持續(xù)穩(wěn)定性考察方案、數(shù)據(jù)及階段性結(jié)論；3、偏差處理不規(guī)范，如操作規(guī)程缺乏可操作性，未開展偏差調(diào)查、評估及未采取偏差再發(fā)

41、生的預(yù)防措施；4、供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)存在缺陷，如供貨商信息不全、檔案不全；5、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析不足，如未進行年度質(zhì)量分析或未對回顧分析結(jié)果進行評估，以及未明確專人負(fù)責(zé)質(zhì)量投訴的調(diào)查和處理等等。除去總則、附則，新版GMP中全部12章305條中，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分占到61條，是規(guī)范中著墨最多、規(guī)定最細最繁的章節(jié),可見重其要性。因此，認(rèn)真學(xué)習(xí)理解和準(zhǔn)確把握質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的要求并逐條逐款予以正確實施，是確保產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)的重要問題。二、廠房與設(shè)施設(shè)備：廠房與設(shè)施設(shè)備的不合格條款在檢查中很多，占不合格條款百分比的第二位。反映了藥品生產(chǎn)廠家在硬件主要存在以下問題：1、廠房與設(shè)施設(shè)備的不合

42、格條款有的是儀器設(shè)備管理、公共系統(tǒng)維護保養(yǎng)不到位,缺少相應(yīng)的計劃或記錄；未能出示廠家所提供的水系統(tǒng)管道鈍化資料；機器所使用的潤滑劑對環(huán)境產(chǎn)生污染；防蟲的措施不嚴(yán)。2、生產(chǎn)區(qū)主要問題為將氣鎖間作為暫存間、生產(chǎn)區(qū)捕塵設(shè)施達不到要求、生產(chǎn)間缺壓差裝置、倉儲區(qū)通風(fēng)設(shè)施不好。 3、接收、發(fā)貨區(qū)域無保護原輔料免受污染的措施、無取樣室等。值得討論的問題是，如果沒有設(shè)置單獨的物料取樣間，是否可以在其他區(qū)域如潔凈區(qū)內(nèi)取樣或采用取樣車進行取樣。規(guī)范第六十二條規(guī)定：“通常應(yīng)當(dāng)有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染”。該條款前半部分規(guī)定

43、了“單獨的物料取樣區(qū)”的一般原則，即應(yīng)設(shè)置一個與生產(chǎn)要求一致的取樣間；后半部分則規(guī)定了特殊情況下的基本要求，即應(yīng)證明能夠防止污染或交叉污染。結(jié)合目前實際來看,要求有單獨的物料取樣區(qū)。三、質(zhì)量管理：大部分企業(yè)雖然已建立質(zhì)量保證體系，但是細節(jié)方面做的不夠好，風(fēng)險管理沒有進行有效實施。文件內(nèi)容不健全，缺乏針對性，個別企業(yè)就是因為這一點列為嚴(yán)重項，導(dǎo)致認(rèn)證不通過。值得注意的問題是,質(zhì)量管理不合格條款有條檢驗方法未經(jīng)驗證及確認(rèn),顯現(xiàn)出這個問題帶有普遍性,且?guī)в泄残缘膯栴}。規(guī)范第十二條規(guī)定：“檢驗方法必須經(jīng)過驗證或確認(rèn)”，只有經(jīng)過驗證或確認(rèn)的分析方法，才可以用于物料和產(chǎn)品的檢驗以及清潔驗證。檢驗方法必須經(jīng)

44、過驗證和確認(rèn)，它是物料和產(chǎn)品放行的前提條件之一。因為只有經(jīng)過驗證和確認(rèn)的分析方法，才能可靠有效地用于控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量。企業(yè)未對檢驗方法進行驗證或確認(rèn)，其出具的檢驗報告不能真實地反應(yīng)藥品的真實情況，整個質(zhì)量風(fēng)險體系控制鏈斷裂，未對不合格藥品進行有效的控制，風(fēng)險很大。因此，企業(yè)必須按法規(guī)要求及相關(guān)技術(shù)要求開展此項工作，將藥品的質(zhì)量風(fēng)險控制在最低限度。四、物料與產(chǎn)品管理：存在的問題主要是原輔料接收記錄無供應(yīng)商名稱或無接收記錄；供應(yīng)商檔案不完整，成品儲存不符合要求，未進行清潔驗證。藥品生產(chǎn)過程是通過生產(chǎn)起始物料的輸入、按規(guī)定的生產(chǎn)工藝進行加工、輸出符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，企業(yè)必須建立規(guī)范的物料管理系

45、統(tǒng)使物料流向清晰，并具有可追溯性。要做到規(guī)范購入、合理儲存、控制放行、現(xiàn)場狀態(tài)始終保持整齊規(guī)范、區(qū)位明確、標(biāo)識清楚、卡物相符，以保證物料輸出的整個過程有條不紊，防止差錯、混淆、污染的發(fā)生。五、生產(chǎn)管理：生產(chǎn)管理不合格條款的比較多。主要問題是生產(chǎn)過程管理較差，狀態(tài)標(biāo)識不清，清場不徹底，未對避免交叉污染的措施進行評估等。藥品生產(chǎn)是產(chǎn)品實現(xiàn)的過程，清晰的生產(chǎn)狀態(tài)及嚴(yán)格的清場處理，是生產(chǎn)合格藥品的重要環(huán)節(jié)。如果狀態(tài)標(biāo)識不清、清場不徹底，將給藥品生產(chǎn)帶來差錯、污染和交叉污染的風(fēng)險，為此，新版GMP增加了對防止交叉污染的措施進行評估的要求，其目的是促使企業(yè)不斷自我完善。此項工作應(yīng)重點抓好清潔程序的風(fēng)險評估

46、、清潔驗證結(jié)果、產(chǎn)品質(zhì)量分析、偏差處理的回顧分析等。六、文件管理及其他相關(guān)部分：文件管理不合格條款也比較常見。新版GMP主要的變化是將記錄管理納入到文件管理的范疇，將批記錄的字跡清晰、內(nèi)容真實、數(shù)據(jù)完整、不得涂改、原始數(shù)據(jù)可辨認(rèn)等要求擴展到所有相關(guān) 生產(chǎn)質(zhì)量管理所涉及的記錄管理。一些企業(yè)未能深刻理解這一點，造成原始記錄內(nèi)容不詳、批記錄內(nèi)容不全面等問題。人員培訓(xùn)不合格條款的比較突出，多家企業(yè)均存在人員培訓(xùn)不到位問題，這也是大部分企業(yè)面臨的普遍問題。GMP所涉及的內(nèi)容廣泛，專業(yè)性極強，理論與實踐一定要結(jié)合緊密。同時，新版GMP增加了風(fēng)險管理、風(fēng)險危害分析等新理念和要求，有的藥品企業(yè)專業(yè)技術(shù)人員比較

47、少，加之人員流動量大，企業(yè)重視程度又不夠,此項工作更顯欠缺。委托檢驗與委托生產(chǎn)、自檢等占不合格條款的也不少，存在的問題主要是企業(yè)對委托檢驗受托方的考核評估不全面，自查不全面等。未制訂自檢計劃、記錄、報告，未按自檢計劃進行自檢；記錄不規(guī)范，內(nèi)容過于簡單；自檢缺陷未進行整改、無糾正預(yù)防措施。通過對近三年來缺陷項目的總結(jié)和分析，顯示：總體缺陷主要集中在質(zhì)量保證與質(zhì)量控制、文件管理、設(shè)備、廠房設(shè)施、物料與產(chǎn)品、機構(gòu)與人員、自檢等方面；高頻缺陷項依次是機構(gòu)與人員、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、自檢；出現(xiàn)頻率高的問題在培訓(xùn)、偏差管理和風(fēng)險管理。偏差都要有明確的解釋和分析、產(chǎn)品質(zhì)量年度分析報告內(nèi)容不全和風(fēng)險

48、管理未很好識別。這些問題，反映出企業(yè)風(fēng)險管理方法運用不合理，與實際情況不適應(yīng)，并且人員沒有正確地對風(fēng)險進行識別。雖然已按照新版要求建立了質(zhì)量管理體系和風(fēng)險管理制度，但對于如何準(zhǔn)確把握其內(nèi)涵并有效實施尚有一定差距，要引起高度重視。新版GMP的實施與認(rèn)證，無論是對藥品生產(chǎn)企業(yè)、還是對藥品監(jiān)督管理機構(gòu)，都是一項具有挑戰(zhàn)性的工作。進一步強化藥品生產(chǎn)的監(jiān)督管理，促進我國制藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，需要對新版GMP的實施與認(rèn)證進行深入學(xué)習(xí)、冷靜思考不斷發(fā)現(xiàn)問題并深入研究。因此，為了提高GMP實施水平提出如下建議：1、加強對GMP標(biāo)準(zhǔn)的學(xué)習(xí)和理解。企業(yè)存在的問題反映出對新版GMP中一些條款的理解不夠深刻，特別是GMP

49、新引入的風(fēng)險管理、變更控制、偏差管理、超標(biāo)（OOS）調(diào)查、糾正和預(yù)防措施（CAPA）、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析和質(zhì)量風(fēng)險管理等管理工具。這些管理工具對整個產(chǎn)品生命周期中可能出現(xiàn)的風(fēng)險進行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應(yīng)的管理制度，及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素，主動防范質(zhì)量事故的發(fā)生。調(diào)研情況表明，多數(shù)企業(yè)雖然建立了相應(yīng)的管理程序，但尚未真正理解這些質(zhì)量管理工具的目的和意義。因此，如何以科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▽ι鲜鲑|(zhì)量管理工具進行科學(xué)運用，是企業(yè)面臨的新課題，亟需組織相關(guān)人員進行專題培訓(xùn)，同時還要加強對GMP標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)技術(shù)基礎(chǔ)知識的培訓(xùn)。 2、加強實際運用中的交流溝通。藥品監(jiān)管部門與企業(yè)人員應(yīng)該通過現(xiàn)場檢查

50、及座談，發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的問題，積極主動地與企業(yè)共同探討，以達成共識，促進GMP實際運用水平的提高。 3、加強對存在的問題、分歧及規(guī)范的研究。在實施新版GMP的過程中，會出現(xiàn)許多新問題，應(yīng)對問題進行深入分析，找出解決方法。同時，應(yīng)對規(guī)范進行深層次研究，深刻理解 規(guī)范 的具體含義及新的理念。新版 GMP增加了很多新的技術(shù)要求，特別是附錄部分，在硬件上提出了更高的要求，企業(yè)應(yīng)對這些新的要求進行深入研究，力求既符合國家規(guī)范又可節(jié)省開支。 從企業(yè)角度來看，存在問題的主要原因是對標(biāo)準(zhǔn)理解不夠透徹，跟不上新標(biāo)準(zhǔn)引進的風(fēng)險管理等新的理念，對其實施程度和相關(guān)知識了解不全面；最高管理者未定期對質(zhì)量管理體系，包括內(nèi)外

51、質(zhì)量環(huán)境進行系統(tǒng)的評價并發(fā)現(xiàn)改進的機會；在執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及操作規(guī)程時，工作不嚴(yán)謹(jǐn)；高素質(zhì)的人才缺乏等多種因素造成的。因此，企業(yè)應(yīng)在實施規(guī)范的過程中，加強人員培訓(xùn)，深入研究標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)真執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，建立良好的質(zhì)量管理運行體系，加強質(zhì)量改進工作，以確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定 用途和注冊要求的藥品。4、控制與措施的結(jié)合問題。企業(yè)難以對變更控制、偏差處理、糾正和預(yù)防措施（CAPA）等方面進行有效的結(jié)合，存在程序制定不夠完善或者未按照制定的程序要求完成相應(yīng)工作的現(xiàn)象。5、新概念理解與運用問題。對趨勢分析、警戒限、糾偏限、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等新概念的學(xué)習(xí)理解不透、應(yīng)用機械，存在生搬硬套的客觀實際情況,又很少和同行

52、進行交流溝通和研究。6、質(zhì)量風(fēng)險管理問題。部分企業(yè)在實施的過程中，對質(zhì)量風(fēng)險管理尚處于初期階段或停留在理論層面，不能將企業(yè)自身的管理優(yōu)長、產(chǎn)品和生產(chǎn)實際相結(jié)合。尤其是在2013年底通過乙肝疫苗質(zhì)量風(fēng)波情況的調(diào)查,更加要求藥品生產(chǎn)企業(yè)加強藥品質(zhì)量風(fēng)險控制管理工作。7、認(rèn)證時現(xiàn)場檢查動態(tài)生產(chǎn)的問題。企業(yè)在申請認(rèn)證正式受理之日起，就應(yīng)做好隨時接受申報生產(chǎn)線常年生產(chǎn)品種動態(tài)生產(chǎn)的準(zhǔn)備。在現(xiàn)場檢查過程中，企業(yè)相關(guān)生產(chǎn)線關(guān)鍵生產(chǎn)步驟均應(yīng)具備動態(tài)生產(chǎn)條件，力求還原日常生產(chǎn)情況。檢查組可根據(jù)檢查時間安排，合理選擇企業(yè)的動態(tài)生產(chǎn)工序進行現(xiàn)場檢查。必要時，質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，也可要求操作人員現(xiàn)場操作，考察人員操作能力。

53、新修訂藥品GMP核心在于質(zhì)量保證體系建設(shè)。為確保認(rèn)證企業(yè)在規(guī)定時限內(nèi)符合新版要求，必須在人員、軟件、硬件方面統(tǒng)籌規(guī)劃，并且在實施過程中要把著力點放到加強軟件建設(shè)上來。（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)要有糾偏思路，站在質(zhì)量保證體系高度，采用風(fēng)險管理方法，把握過程控制保證藥品質(zhì)量。加強質(zhì)量管理體系建設(shè)，增加相關(guān)質(zhì)量保證人員。（二）加大全員培訓(xùn)力度，提高員工的質(zhì)量意識和風(fēng)險意識；建議企業(yè)學(xué)會用數(shù)據(jù)說話，學(xué)會風(fēng)險思維,更新質(zhì)量理念，全面掌握新版GMP實質(zhì)。第四節(jié) 藥品企業(yè)GMP認(rèn)證前現(xiàn)場自我檢查方法藥品企業(yè)GMP認(rèn)證前現(xiàn)場自我檢查是整個藥品GMP認(rèn)證前過程的重要環(huán)節(jié)。一個高水平的現(xiàn)場自我檢查不僅可以對企業(yè)實施GMP

54、的適宜性、有效性做出客觀公正的評價，也必然推動企業(yè)提高實施新版GMP的水平，而且能促進企業(yè)員工素質(zhì)整體提高，能促進企業(yè)強化生產(chǎn)和質(zhì)量過程控制，能有效地指導(dǎo)生產(chǎn)，大大提高藥品生產(chǎn)企業(yè)管理水平，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量和降低風(fēng)險。一般藥品生產(chǎn)企業(yè)做GMP認(rèn)證前現(xiàn)場自我檢查，要在有限的人員、有限的時間、有限的手段的前提下進行新版GMP自檢工作，怎樣才能高質(zhì)量的完成任務(wù)，怎樣才能客觀公正的評價企業(yè)的質(zhì)量管理體系，怎樣才能全面系統(tǒng)的評價企業(yè)實施GMP的真實情況，只有講究現(xiàn)場檢查方法，才能提高現(xiàn)場自檢效率；只有講究現(xiàn)場自我檢查技巧，才能提高現(xiàn)場檢查質(zhì)量。實實在在提供實施GMP的改進方法和指導(dǎo)性建議。 開展新版GM

55、P自檢工作人員可以是內(nèi)部人員，還可聘請外部專家。 下面結(jié)合GMP認(rèn)證前現(xiàn)場自我檢查的談?wù)勔恍┓椒ê头绞?供大家學(xué)習(xí)參考：一、企業(yè)現(xiàn)場自我檢查講究4個技巧1、多聽：聽聽企業(yè)各方面人員如企業(yè)高管和中層、生產(chǎn)和質(zhì)量部門技術(shù)人員，基層員工目前GMP實施情況和困惑。必要時可以召開多個小組座談會聽聽企業(yè)目前實施GMP實際狀況和碰到問題，急需解決問題是什么？又有那些困惑？2、多看：接到GMP認(rèn)證前現(xiàn)場自我檢查通知后，就開始審看檢查項目，重點看相關(guān)企業(yè)產(chǎn)品劑型的生產(chǎn)要求、工藝流程、環(huán)境要求以及生產(chǎn)、質(zhì)量文件、物料等管理要點。按照GMP申報資料的要求對環(huán)境、生產(chǎn)車間、倉庫、公用工程、化驗室等每個環(huán)節(jié)一項不漏地檢

56、查。對每個環(huán)節(jié)的檢查必須自我檢查到位如圖紙、潔凈區(qū)地漏、下水管道等?？雌髽I(yè)標(biāo)準(zhǔn)文件、批生產(chǎn)記錄、倉庫的驗收、入庫出庫記錄等。對以往GMP現(xiàn)場檢查的記錄也必須認(rèn)真的閱讀是否整改，查閱文件和記錄應(yīng)注意的事項：(1)要核實現(xiàn)行文件的有效性，了解工作崗位程序文件的使用、文件的執(zhí)行、文件的更變管理等情況。(2)查閱記錄的真實性和可信度，對明顯不真實的記錄如：明顯涂改、編造、事后補記的記錄，應(yīng)追查原因并將存在問題如實反饋，倡導(dǎo)記錄要真實，倡導(dǎo)GMP實施要扎扎實實。(3)查閱記錄時，可采取現(xiàn)場核對和數(shù)據(jù)觀察，也可以記錄人面談等方式獲取的信息的真實性。(4)查閱記錄需注意連續(xù)性線索，對相關(guān)記錄作連續(xù)性檢查，較

57、容易發(fā)現(xiàn)接口問題。(5)查閱文件和記錄應(yīng)采用公正、隨機、有代表性的抽樣原則，選取有代表性的樣本進行檢查?，F(xiàn)場查看的區(qū)域：每個庫房；每個生產(chǎn)車間和潔凈區(qū)域；每個實驗室；水處理站；公用設(shè)備。現(xiàn)場查看的作用：用來判斷企業(yè)在實際工作中是否遵守文件要求，生產(chǎn)條件是否符合新版GMP要求;有利于發(fā)現(xiàn)問題及分析問題的產(chǎn)生原因，有利于檢查和評定受檢企業(yè)新版GMP的缺陷是什么？有那些方面急需改進？3、多問：問一問企業(yè)上次GMP現(xiàn)場檢查（GMP自檢）相關(guān)的問題是什么？多向企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)上關(guān)鍵人員提問，多向基層操作員工相關(guān)的人提問。依據(jù)不同對象以及不同的問題采用不同的問話方式。如一步造粒機上的溫度控制是關(guān)鍵的工藝參數(shù)嗎？如果是關(guān)鍵的工藝參數(shù)，要不要進行控制？對產(chǎn)品質(zhì)量是否進行了風(fēng)險評估？如口服液車間配制好的藥液，要在多少時間內(nèi)灌裝于潔凈干燥滅菌的玻璃瓶中，并軋蓋封口好？用什么文件和生產(chǎn)記錄來支持？有無驗證管理程序？這個程序是經(jīng)過批準(zhǔn)的嗎？這臺設(shè)備要不要進行驗證？從中發(fā)現(xiàn)其關(guān)鍵的質(zhì)量控制點，然后要求相關(guān)人員回答是怎樣控制的，然后提問相關(guān)人員對關(guān)鍵工藝參數(shù)是否做了控制，進一步檢查文件是否做了規(guī)定，看批生產(chǎn)記錄是否有記錄。問時應(yīng)注意的事項：提問的目的要明確，時機要恰當(dāng)。提問時，表達要求準(zhǔn)確、清楚、層次分明、邏輯性強。提問的方式要根據(jù)現(xiàn)場檢查需要合理選擇，提高現(xiàn)場檢查的效率