創(chuàng)新實驗總結(jié)告PPT課件

1、創(chuàng)新實驗總結(jié)報告報告題目：6-硝基-1,1-聯(lián)-2-萘酚的合成及仿生氧化 6-硝基硝基-1,1-聯(lián)聯(lián)-2-萘酚的合成萘酚的合成及仿生氧化及仿生氧化本實驗探討了1,1-聯(lián)-2-萘酚（1）進(jìn)行單硝基化的反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)在冰乙酸-乙醇體系中室溫下1可被濃硝酸硝化成6-硝基-1,1-聯(lián)-2-萘酚（2），在合適的反應(yīng)物和試劑的配比和反應(yīng)時間條件下可以獲得31.3%的分離產(chǎn)率。繼而我們研究了2的仿生氧化反應(yīng)：在銅胺配合物作用下，2在各種醇溶劑中被氧氣氧化為11-硝基-1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氫-二苯并a,kl呫噸（35），產(chǎn)率為30.452.0%。 尋求選擇性強(qiáng)、毒副作用小的特效抗癌藥物已成

2、為化學(xué)界、生物學(xué)界、醫(yī)學(xué)界、藥物學(xué)界的一個重要課題。譚端明等發(fā)現(xiàn)1,1-聯(lián)-2-萘酚在銅胺配合物作用下于醇溶劑中被o2氧化生成1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氫-二苯并a,kl呫噸的反應(yīng)，進(jìn)一步的體外抗腫瘤活性試驗發(fā)現(xiàn)這類化合物具有較顯著的抗腫瘤活性，且對正常細(xì)胞毒性較小，有較好的選擇性。1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氫-二苯并a,kl呫噸類分子結(jié)構(gòu)圖ooorrrr = h, or, brr = me, et, pro, i - pro, bu, ch2ch2oh 藥理實驗表明該類化合物用于抗腫瘤研究仍有不足。我們擬對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。藥物化學(xué)中有一著名的cheng氏三點理論，

3、即在藥物中如果存在noo三角形結(jié)構(gòu)，其就具有良好的抗腫瘤活性。藥理實驗中，呫噸中羰基和烷氧基被認(rèn)為是有效基團(tuán)，如把羰基和烷氧基做為兩點，在5或11位引進(jìn)含氮側(cè)鏈，構(gòu)成活性三角，其活性應(yīng)有較大提高，且有了含氮側(cè)鏈，其水溶性應(yīng)有較大改善。 考慮到萘環(huán)引入硝基后可作很多基團(tuán)變換，我們首先探索了1的硝化條件，在室溫下，在冰乙酸-乙醇體系中與濃硝酸作用得到單硝化產(chǎn)物6-硝基-1,1-聯(lián)-2-萘酚（2）。并對單硝化產(chǎn)物進(jìn)行了銅胺配合物催化的仿生氧化反應(yīng)探索。結(jié)果生成了相應(yīng)的11-硝基-1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氫-二苯并a,kl呫噸（5），5均未見文獻(xiàn)報道，有關(guān)的抗腫瘤活性及毒性試驗尚待進(jìn)行

4、，反應(yīng)產(chǎn)率也有待進(jìn)一步提高。 主要儀器和試劑主要儀器和試劑 varian unity inova-500核磁共振儀或 bruker公司dpx-300核磁共振儀，vg zab-hs質(zhì)譜儀，bruker公司equinox ft-ir 55紅外光譜儀，熔點測定用毛細(xì)管法，溫度計未校正； 1,1-聯(lián)-2-萘酚用fecl3. .6h2o氧化偶合2-萘酚的方法合成；其它試劑均為市售分析純或化學(xué)純，未經(jīng)處理直接使用。 實驗方法實驗方法1. 冰鹽浴硝化合成冰鹽浴硝化合成2 稱取506mg 的1，加入10ml冰乙酸，置于冰鹽浴中攪拌溶解，加入0.25ml濃硝酸，tlc跟蹤至原料消失。母液中加入水，用乙酸乙酯萃取

5、。有機(jī)層用飽和nahco3溶液洗至中性，無水na2so4干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸餾，固體用100200目硅膠柱層析，8:1石油醚-乙酸乙酯洗脫得2。 2. 室溫硝化合成室溫硝化合成2 稱取100mg的 1，加入10ml冰乙酸和3ml無水乙醇，攪拌溶解后，加0.05ml濃硝酸，tlc跟蹤至原料消失。后處理方法同上。 6-硝基-1,1-聯(lián)-2-萘酚的合成ohohohoho2n21a或ba：濃硝酸冰乙酸，4h冰鹽浴，攪拌； b：濃硝酸冰乙酸-乙醇，r.t.，攪拌 3. 11-硝基硝基-1-氧代氧代-13c-烷氧基烷氧基-1,13c-二氫二氫-二苯二苯 并并a,kl呫噸（呫噸（35）的一般合成方法）的一般合成

6、方法 稱取0.3 mmol乙醇胺，加到10ml醇溶劑中，再加0.3mmolcucl2.2h2o，配成銅胺配合物溶液，再加0.075mmol2，70oc下攪拌反應(yīng)，通o2，tlc跟蹤到原料消失。反應(yīng)完后加入5%氨水，再加入乙酸乙酯抽提。有機(jī)層用蒸餾水洗滌至中性，無水na2so4干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸餾，固體用100200目硅膠柱層析，20: 1石油醚-乙酸乙酯洗脫得產(chǎn)物。 11-硝基-1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氫-二苯并a,kl呫噸的合成ohoho2nooorno2cucl2-h2nch2ch2oh (1:1)roh, o2,30.452.0%23 r=me; 4 :r=et; 5 r=

7、pro 1,1-聯(lián)聯(lián)-2-萘酚的硝化萘酚的硝化 1.1.硝化試劑和溶劑的選擇硝化試劑和溶劑的選擇酚類芳環(huán)較活潑,易發(fā)生多硝化和氧化,考慮到硝化試劑的易得性和后處理問題, 選擇溫和、廉價且易處理的hno3-hoac對低溫硝化,得單硝化產(chǎn)物2 2（m.p.217218oc)，反應(yīng)條件溫和，定位性很強(qiáng)，但產(chǎn)率很低（僅8.5%）；之后我們進(jìn)行反應(yīng)條件的探索，發(fā)現(xiàn)用hno3-hoac-c2h5oh體系對1進(jìn)行常溫硝化的效果更好，產(chǎn)率得到提高，操作也更簡便。 2.2.反應(yīng)條件的探索反應(yīng)條件的探索隨著乙醇比例的減少，反應(yīng)速率增大，但副產(chǎn)物的含量也增加，冰乙酸與乙醇比例為10:3（v:v）時效果最好；硝酸加得

8、過多過快也會導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，硝酸與1的量之比應(yīng)控制為0.05ml/100mg（表1） 表表1 1在冰乙酸在冰乙酸-乙醇體系中的反應(yīng)結(jié)果乙醇體系中的反應(yīng)結(jié)果 序號試劑用量反應(yīng)時間(h)2的產(chǎn)量(mg)2的產(chǎn)率()m聯(lián)萘酚(mg)v硝酸(ml)v乙酸(ml)v乙醇(ml)1020.0510.03.066.02622.01020.0510.03.0118.53731.32060.0510.03.0100.55723.92020.1010.02.595.06025.72120.1010.01.689.04920.03060.1012.03.0114.57721.7 6-硝基硝基-1,1-聯(lián)聯(lián)-2-萘酚

9、萘酚(2)的仿生氧化的仿生氧化 2在銅胺配合物催化下，在醇溶劑中和70oc下被o2氧化成相應(yīng)的11-硝基-1-氧代-13c-烷氧基-1,13c-二氫-二苯并a,kl呫噸（5），但在物質(zhì)的量比為1:1:1的條件下反應(yīng)速度較慢，反應(yīng)時間也比1要長，產(chǎn)率最高只有26。可能由于硝基的強(qiáng)鈍化作用使與其相連的萘環(huán)變得不活潑。我們改進(jìn)了反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)銅-胺-酚比為4:4:1時條件更好，產(chǎn)率最高可達(dá)52.0%（表2）。該反應(yīng)定位性很強(qiáng)，羥基的氧化和烷氧基的加成主要發(fā)生在沒被硝化的萘環(huán)上。表表2 2在不同醇溶劑中的氧化反應(yīng)結(jié)果在不同醇溶劑中的氧化反應(yīng)結(jié)果cucl2 : 乙醇胺乙醇胺:2（物質(zhì)的量比）（物質(zhì)的量比

10、）=4:4:1 溶劑甲醇乙醇正丙醇反應(yīng)溫度（oc）707070反應(yīng)時間（h）7152.5141rmeetn-pr產(chǎn)物345熔點（oc）250250250 化合物5未見文獻(xiàn)報導(dǎo)，其結(jié)構(gòu)得到ms、ir和1h-nmr證實，說明是13c-位帶不同烷氧基的11-硝基二苯并a,kl呫噸類衍生物。例如，4的1h-nmr圖譜有1個s峰、8個d峰、1個dd峰、1個t峰和2個m峰，與下圖左邊的結(jié)構(gòu)相吻合，而右邊的結(jié)構(gòu)應(yīng)有2個s峰、6個d峰、2個dd峰、1個t峰和2個m峰，明顯不符合。s、dd、t、m峰的歸屬隨即可確定，再根據(jù)偶合常數(shù)把各對d峰歸類并確定4、6-h的峰（6-h受7-o的影響，峰在較低場），12-h受

11、11-no2影響，峰應(yīng)在低場，再確定13-h的峰。 的1h-nmr峰的歸屬 oooch2ch3no212(d)3(d)4(d)5(dd)6(d)78(d)9(d)10(s)1112(d)13(d)13a13b13c(2個m)(t)ooch2ch3oo2n2(d)3(d)4(s)6(s)8(d)9(d)10(d)11(dd)12(dd)13(d)(2個m)(ts)4：ir（kbr，cm-1）：3440，2923，2362，1800，1570，1384，1341，1266，1114，878，808，672；1h-nmr（300mhz，dmso-d6，tms，）：9.016（1h，s，10-h），8.436（1h，d，j=9.0hz，12-h），8.192（2h，d，j=1.5hz，為兩個d峰距離太近所致），7.660（1h，d，j=9.0hz，13-h），7.565（1h，dd，j1=7.5hz，j2=8.0hz，5-h），7.486（1h，d，j=10.0hz），7.347（1h，d，j=7.0hz，6-h），7.293（1h，d，j=8.0hz，4-h），6.350（1h，d，j=10.0hz），2.8342.933 （1h，m，och2），2.7182.816（1h，m，och2），0.8