實驗一氟苯丙酮的生產(chǎn)工藝

1、實驗一實驗一 鄰氟苯丙酮的生產(chǎn)工藝鄰氟苯丙酮的生產(chǎn)工藝 班班 級：級：2006 制藥工程實驗時間：實驗時間：2009.9.29下午7,8節(jié)一、實驗?zāi)康囊弧嶒災(zāi)康?1. 掌握選擇實際藥物生產(chǎn)工藝的技術(shù) 2. 了解合成藥物開發(fā)的方法二、實驗原理二、實驗原理 從鄰甲基苯胺出發(fā)，經(jīng)schiemann-reaction制得鄰氟甲苯，再經(jīng)過側(cè)鏈氯化和水解得到鄰氟苯甲醛，通過grignard-reaction反應(yīng)得到鄰氟苯丙醇，經(jīng)過氧化制得鄰氟苯丙酮。三、實驗儀器與藥品三、實驗儀器與藥品 1.藥品：藥品：濃鹽酸、鄰甲苯胺、冰塊、亞硝酸鈉、氨基磺酸、氟硼酸、95%乙醇、乙醚、10%naoh、無水naco3、

2、氯氣、氮氣、ch2cl2、氧化鋅、無水硫酸鎂、碳酸鈉 2.儀器：儀器：攪拌器、回流冷凝器、溫度計、三頸瓶、電熱套、冰箱、真空干燥器、玻璃棒、濾紙、量筒、天平、碘化鉀-淀粉試紙四、實驗步驟四、實驗步驟1. 鄰氟甲苯鄰氟甲苯()的制備的制備 在裝有攪拌器，回流冷凝器、溫度計的三頸瓶中，加入165ml濃鹽酸，在攪拌下滴加1mol鄰甲苯胺。 攪拌加熱至固體全部溶解后，冷卻至0，滴加1.1mol亞硝酸鈉與100ml水的溶液，溫度不超過4。 用碘化鉀-淀粉試紙檢測終點，過量nano2用氨基磺酸除去。 取1.3mol的氟硼酸，冷到0(留50ml作洗滌用)，在攪拌下倒人制好的冰冷的上述重氮鹽中，攪拌2min后

3、抽濾。 濾餅分別用冷的氟硼酸50ml，95乙醇溶液，乙醚(50ml*2)洗滌，抽干后涼干，真空干燥(不加熱)。 進(jìn)行熱分解，餾出物用10氫氧化鈉溶液(20ml*3)，水(2ml*2)洗滌，無水碳酸鈉干燥，常壓精餾收集113-115產(chǎn)品，得無色液體。 2. 鄰氟苯甲醛鄰氟苯甲醛()的制備的制備 0.5mol)鄰氟甲苯，0.3g過氧化苯甲酰，加熱至110回流時，在光照下通人氯氣，調(diào)節(jié)熱源以保持微沸。 4h后沸點為180，增重25g，繼續(xù)通cl2，1h后升溫到190(增重35g)時，停止通氯氣。 通入n2除去氯化氫，減壓精餾，于82-865.3kpa蒸出“一氯化物”，剩下的“二氯化物”和“三氯化物”

4、不分離，直接水解。 上述“二氯化物”，氧化鋅1g，水400ml，回流1h后，利用 水 份 分 離 器 分 出 比 水 重 的 乳 白 色 油 狀 物 ， 用ch2cl2(50ml*2)萃取，并用10的碳酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。 常壓精餾收集110-115101.3kpa產(chǎn)物，得無色液體鄰氟苯甲醛。五、討論五、討論1.注意控制攪拌速度與反應(yīng)溫度。要注意反應(yīng)條件（攪拌速度、反應(yīng)溫度）對反應(yīng)的影響。2.精餾溫度與壓力的控制對反應(yīng)產(chǎn)物及其質(zhì)量的影響?？刂坪镁s的溫度與壓力，它們對反應(yīng)產(chǎn)物的質(zhì)量有顯著影響。3.掌握常見的藥物合成反應(yīng)，利用它們來合成我們需要的藥物中間體，并最終完成藥物的合成。在新藥

5、開發(fā)中，要善于利用所學(xué)的藥物合成反應(yīng)來合成我們所需的藥物中間體注：注：括號內(nèi)、外任選一。括號內(nèi)、外任選一。 實驗二實驗二 去氧氟尿苷合成工藝去氧氟尿苷合成工藝 班班 級：級：2006 制藥工程實驗時間：實驗時間：2009.10.27下午 7/8節(jié)一、實驗?zāi)康囊?、實驗?zāi)康?1熟悉生物類藥物的實際生產(chǎn)工藝。 2了解制藥工藝路線改革的方法。二、實驗原理二、實驗原理 以5-氟尿嘧啶為原料經(jīng)硅醚化、四乙酰核糖縮合、皂化、酮縮醇形成、碘化、氫解及水解等反應(yīng)制備了去氧氟尿苷。對scott jw等報告的制備工藝作了改進(jìn)。從而使工藝更加簡便，條件更加緩和，原料易得，成本低，總效率可達(dá)54.6。三、實驗儀器與藥品

6、三、實驗儀器與藥品 1.藥品：5-氟尿嘧啶、六甲基二硅胺、硫酸銨、四乙酰核糖、二氯甲烷、alcl3、碳酸氫鈉 2.儀器：圓底燒瓶（4頸）、回流冷凝管、真空泵、電熱套、三角燒瓶、布氏漏斗、濾紙、量筒、天平、溫度計四、實驗操作四、實驗操作 1 12 2，4-4-二二( (三甲基硅基三甲基硅基)-5-)-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶()() 取化合物()(2g，15.38mmol)、六甲基二硅胺(6g，37.04mmol)、硫酸銨(0.02g，0.15mmol)置50ml反應(yīng)瓶中，加熱回流7h后，于60-80減壓蒸出未反應(yīng)的六甲基二硅胺，得淡黃色的油狀物，冷至室溫后用甲醇稀釋至10ml，備用。 2 22 2

7、，3 3，5-5-三乙酰三乙酰-5-5-氟尿嘧啶核苷氟尿嘧啶核苷()() 將四乙酰核糖(4g，12.58mmol)及二氯甲烷(25m1)投入上述反應(yīng)瓶中攪拌15min，向反應(yīng)瓶中滴加三氯化鋁(2.2g，16.4mmol)的二氯甲烷(1.8ml)溶液，滴加速度以控制反應(yīng)溫度不超過30為宜，滴加時間約45min，總反應(yīng)時間2h。 在攪拌下慢慢向反應(yīng)瓶中加水(1m1)，攪拌20min，邊攪拌邊分批加入碳酸氫鈉(8g)，以反應(yīng)液不外溢為宜，調(diào)至ph6.50.1，停止攪拌，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(5ml*4)。合并濾液與洗滌液，加熱至50-70，回收二氯甲烷后，殘留物為糖漿狀。五、合成工藝改進(jìn)五、合成

8、工藝改進(jìn)-制備工藝路線如下 去氧氟尿苷（doxifluridine ，fortulon，5，-dfur）是通過改造5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)，得到的一種新型抗腫瘤藥，在腫瘤組織中受嘧啶核苷磷酸化酶的作用轉(zhuǎn)化為游離（）從而抑制腫瘤細(xì)胞dna和rna的合成，產(chǎn)生抗腫瘤作用。 （）的合成，改變了投料比例、溶劑及后處理方法。（）的合成，以四乙酰核糖代替了1-乙酰-2，3，5-三苯甲酰核糖，以三氯化鋁代替四氯化錫。（）的合成，改變了反應(yīng)溫度和后處理方法。（）的合成，使用了脫水劑無水硫酸銅，改變了操作條件。（）的合成，改變了投料及后處理方法。（）的合成，以乙酸鈉代替乙酸型陰離子樹脂，改變了后處理方法。（）的合成，以

9、硫酸-石灰乳代替了氫型陽離子樹脂。以甲醇代替95%乙醇并改變了相應(yīng)的反應(yīng)條件。六、討論六、討論 1.1.在減壓蒸餾的操作過程中，注意溫度控制范圍要求（60-80），避免負(fù)壓過大而使溫度失控，以便于蒸出未反應(yīng)的六甲基二硅胺。（在減壓操作時，應(yīng)控制好壓力和溫度，同時還要對反應(yīng)器的耐壓性能做詳細(xì)了解。）2.2.加入試劑時，滴加速度不能過快，避免反應(yīng)過于劇烈。（滴加試劑或催化劑等應(yīng)注意控制速度和量，防止反應(yīng)過于劇烈）3.3.加入試劑時的攪拌速度不能過快，避免反應(yīng)劇烈。（為防止反應(yīng)過于劇烈，要注意攪拌速度）4.4.通過對去氧氟尿苷合成工藝各步驟的改進(jìn)，縮短了反應(yīng)時間，使反應(yīng)易于操作，所需原料易得、價格低廉、收率提高，成本