第七章 藥物與介質(zhì)、輔料的相互作用

1、第七章第七章 藥物與介質(zhì)、輔料的相互作用藥物與介質(zhì)、輔料的相互作用概概 述述相互作用相互作用藥物與藥物藥物與藥物藥物與輔料藥物與輔料臨床上的藥物相互配伍臨床上的藥物相互配伍物理藥劑學(xué)的重點物理藥劑學(xué)的重點如克林霉素與紅霉素有拮抗作用，不能聯(lián)合使用；如克林霉素與紅霉素有拮抗作用，不能聯(lián)合使用；又如維生素又如維生素c包合后，能提高其穩(wěn)定性；包合后，能提高其穩(wěn)定性；如乙酰水楊酸片劑中，不能采用硬脂酸鎂做潤滑劑；如乙酰水楊酸片劑中，不能采用硬脂酸鎂做潤滑劑；第一節(jié)第一節(jié) 藥物受藥物受ph值變化的影響值變化的影響v一、配伍時一、配伍時ph值變化對藥物性質(zhì)的影響值變化對藥物性質(zhì)的影響 主要針對藥物與注射液

2、配伍后主要針對藥物與注射液配伍后 葡萄糖液滅菌后葡萄糖液滅菌后ph在在3.55.5之間；生理鹽之間；生理鹽水則在水則在5.56.0之間。之間。第一節(jié)第一節(jié) 藥物受藥物受ph值變化的影響值變化的影響v二、體內(nèi)二、體內(nèi)ph值對藥物吸收的影響值對藥物吸收的影響如：某藥物在胃內(nèi)比在腸道中降解快。如：某藥物在胃內(nèi)比在腸道中降解快。若藥物在胃內(nèi)的排空速率可能影響它若藥物在胃內(nèi)的排空速率可能影響它的生物利用度及藥效。的生物利用度及藥效。消化道不同部位及血液的消化道不同部位及血液的ph值值第二節(jié)第二節(jié) 陰陽離子藥物間的相互作用陰陽離子藥物間的相互作用v陰陽離子的作用陰陽離子的作用irvin認(rèn)為離子對：認(rèn)為離子

3、對：降低中性物質(zhì)與溶液的吸引力，親脂性降低中性物質(zhì)與溶液的吸引力，親脂性；可促進(jìn)帶電藥物的吸收可促進(jìn)帶電藥物的吸收.第二節(jié)第二節(jié) 陰陽離子藥物間的相互作用陰陽離子藥物間的相互作用v同離子作用同離子作用 實際上，常見為實際上，常見為“鹽析鹽析”作用。作用。 鹽析鹽析：系指溶液中加入無機(jī)鹽類而使某種：系指溶液中加入無機(jī)鹽類而使某種物質(zhì)溶解度降低而析出的過程。物質(zhì)溶解度降低而析出的過程。 如：如： 鹽酸小檗堿生理鹽水鹽酸小檗堿生理鹽水小檗堿小檗堿沉沉 淀淀第二節(jié)第二節(jié) 陰陽離子藥物間的相互作用陰陽離子藥物間的相互作用鄰氯青霉素鈉鄰氯青霉素鈉氯丙嗪氯丙嗪磷酸可待因磷酸可待因麻黃堿麻黃堿鄰氯青霉素鈉與氯

4、丙嗪、磷酸可待因、鄰氯青霉素鈉與氯丙嗪、磷酸可待因、麻黃堿等混合時，發(fā)生麻黃堿等混合時，發(fā)生；5h抗菌效力降低抗菌效力降低20%；5d降低降低99%。第三節(jié)第三節(jié) 藥物的螯合作用藥物的螯合作用v藥物的螯合藥物的螯合 系指藥物與金屬原子或離子之間相互作用，形系指藥物與金屬原子或離子之間相互作用，形成環(huán)狀配位結(jié)構(gòu)的配位化合物，也稱金屬螯合成環(huán)狀配位結(jié)構(gòu)的配位化合物，也稱金屬螯合物，簡稱螯合物。物，簡稱螯合物。金屬離子的來源：金屬離子的來源： 生產(chǎn)設(shè)備、包裝容器等金屬部件。生產(chǎn)設(shè)備、包裝容器等金屬部件。第三節(jié)第三節(jié) 藥物的螯合作用藥物的螯合作用v一、藥物金屬螯合物結(jié)構(gòu)特征一、藥物金屬螯合物結(jié)構(gòu)特征

5、1.螯合劑的結(jié)構(gòu)特征螯合劑的結(jié)構(gòu)特征 分子中含有幾個環(huán)，以五元環(huán)、六元環(huán)最分子中含有幾個環(huán)，以五元環(huán)、六元環(huán)最穩(wěn)定；穩(wěn)定； 性質(zhì)十分穩(wěn)定，導(dǎo)致其溶解度大大降低；性質(zhì)十分穩(wěn)定，導(dǎo)致其溶解度大大降低； 大都具有特殊的顏色。大都具有特殊的顏色。第三節(jié)第三節(jié) 藥物的螯合作用藥物的螯合作用v一、藥物金屬螯合物結(jié)構(gòu)特征一、藥物金屬螯合物結(jié)構(gòu)特征 2.螯合劑的結(jié)構(gòu)類型螯合劑的結(jié)構(gòu)類型含氮螯合含氮螯合1,10-菲繞啉菲繞啉含氧螯合含氧螯合酒石酸酒石酸含氮、氧螯合含氮、氧螯合8-羥基喹啉羥基喹啉含硫螯合含硫螯合銅鋅靈銅鋅靈紅紅 色色與與cu生成生成紫紅色紫紅色發(fā)藍(lán)光發(fā)藍(lán)光黃黃 色色第三節(jié)第三節(jié) 藥物的螯合作用藥

6、物的螯合作用v二、藥物金屬螯合物的穩(wěn)定常數(shù)二、藥物金屬螯合物的穩(wěn)定常數(shù) 螯合物與配合物螯合物與配合物螯合物螯合物配合物配合物金屬非螯配合物轉(zhuǎn)化為螯合物是自發(fā)反應(yīng)；金屬非螯配合物轉(zhuǎn)化為螯合物是自發(fā)反應(yīng)；金屬螯合物與具有相同配位原子的非螯配合物金屬螯合物與具有相同配位原子的非螯配合物相比，其穩(wěn)定性大大增加，但相比，其穩(wěn)定性大大增加，但藥效可能降低藥效可能降低。第三節(jié)第三節(jié) 藥物的螯合作用藥物的螯合作用v四、藥物金屬螯合劑的應(yīng)用四、藥物金屬螯合劑的應(yīng)用 1.解毒、抗菌和化學(xué)治療作用解毒、抗菌和化學(xué)治療作用 解毒解毒 抗菌抗菌螯合物對敏感的微生物有毒性；螯合物對敏感的微生物有毒性； 化學(xué)治療化學(xué)治療水

7、楊酸鉛水楊酸鉛順順 鉑鉑第三節(jié)第三節(jié) 藥物的螯合作用藥物的螯合作用v四、藥物金屬螯合劑的應(yīng)用四、藥物金屬螯合劑的應(yīng)用 2.螯合物在藥物制劑中的作用螯合物在藥物制劑中的作用 螯合作用可以影響到藥物的作用：螯合作用可以影響到藥物的作用： 產(chǎn)品中加入適量螯合劑（產(chǎn)品中加入適量螯合劑（edta-na），主要），主要的目的是延緩或阻止金屬離子對藥物的催化的目的是延緩或阻止金屬離子對藥物的催化降解作用；降解作用；增加腸道的吸收增加腸道的吸收影響藥物吸收與作用影響藥物吸收與作用第四節(jié)第四節(jié) 藥物的絡(luò)合作用藥物的絡(luò)合作用v一、藥物絡(luò)合物的形成與類型一、藥物絡(luò)合物的形成與類型電子供體電子供體+電子受體電子受體通

8、過氫鍵形成：通過氫鍵形成：x-h-y1.傳荷絡(luò)合物傳荷絡(luò)合物2.氫鍵絡(luò)合物氫鍵絡(luò)合物第五節(jié)第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用v藥物的包合藥物的包合絡(luò)合作用絡(luò)合作用 系指利用大分子材料裝載小分子藥物的操作。系指利用大分子材料裝載小分子藥物的操作。 形成的體系稱為包合物，亦稱分子膠囊。形成的體系稱為包合物，亦稱分子膠囊。 大分子材料主分子；大分子材料主分子； 小分子藥物客分子小分子藥物客分子.第五節(jié)第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用v包合物的特點：包合物的特點： 1.提高藥物穩(wěn)定性；提高藥物穩(wěn)定性； 2.增加藥物溶解度；增加藥物溶解度； 3.液體

9、藥物粉末化、防止揮發(fā)性成分揮發(fā)；液體藥物粉末化、防止揮發(fā)性成分揮發(fā)； 4.掩蓋不良?xì)馕?、降低藥物的刺激性和不良反?yīng)；掩蓋不良?xì)馕?、降低藥物的刺激性和不良反?yīng)； 5.調(diào)節(jié)藥物溶出速率、提高生物利用度等調(diào)節(jié)藥物溶出速率、提高生物利用度等.第五節(jié)第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用v包合材料包合材料 最常用的為環(huán)糊精（最常用的為環(huán)糊精（cyclodextrin，簡稱，簡稱cyd） 是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用下生成的一系列環(huán)狀低聚糖的總基轉(zhuǎn)移酶作用下生成的一系列環(huán)狀低聚糖的總稱，通常含有稱，通常含有612個個d-

10、吡喃葡萄糖單元；吡喃葡萄糖單元；、-cyd分別由分別由6、7、8個葡萄糖分子個葡萄糖分子構(gòu)成構(gòu)成.-cyd第五節(jié)第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用v-cyd的化學(xué)結(jié)構(gòu)與基本性質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與基本性質(zhì)具有穩(wěn)定的圓柱形具有穩(wěn)定的圓柱形三維空間結(jié)構(gòu)；三維空間結(jié)構(gòu)；三維環(huán)的頂部和三維環(huán)的頂部和底部有氫氧基底部有氫氧基 ；內(nèi)部是不親水內(nèi)部是不親水的糖苷基的糖苷基 ；第五節(jié)第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用v包合物的包合原理包合物的包合原理 1.環(huán)糊精內(nèi)部呈疏水性，并大量覆蓋；環(huán)糊精內(nèi)部呈疏水性，并大量覆蓋； 2.當(dāng)客分子體積大小與主體分子內(nèi)徑相當(dāng)時，當(dāng)客

11、分子體積大小與主體分子內(nèi)徑相當(dāng)時，客分子全部或部分嵌入主分子中；客分子全部或部分嵌入主分子中； 3.主客分子通過范德華力（主客分子通過范德華力（氫鍵作用氫鍵作用）結(jié)合，）結(jié)合，客分子易于釋放，主分子骨架不發(fā)生改變客分子易于釋放，主分子骨架不發(fā)生改變.全部嵌入全部嵌入部分嵌入部分嵌入第五節(jié)第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用v環(huán)糊精的制備方法環(huán)糊精的制備方法 飽和溶劑法飽和溶劑法 將將cyd溶于水中形成飽和溶液；溶于水中形成飽和溶液； 加入客分子藥物，混合，并攪拌；加入客分子藥物，混合，并攪拌；如客分子極性較低，可以用適當(dāng)有機(jī)溶劑如客分子極性較低，可以用適當(dāng)有機(jī)溶劑（乙醇

12、、甲醇等）溶解；（乙醇、甲醇等）溶解； 鹽析沉淀或冷凍干燥法得到固體鹽析沉淀或冷凍干燥法得到固體.第五節(jié)第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用v環(huán)糊精包合物在藥物制劑中的應(yīng)用環(huán)糊精包合物在藥物制劑中的應(yīng)用改善溶解度改善溶解度增加穩(wěn)定性增加穩(wěn)定性降低毒副作用降低毒副作用提高生物利用度提高生物利用度達(dá)到緩釋目的達(dá)到緩釋目的液體藥物固體化液體藥物固體化掩蓋不良?xì)馕堆谏w不良?xì)馕端腥芙舛忍岣咚腥芙舛忍岣?.3倍。倍。前列腺素前列腺素e1cyd，可避免光、氧、熱及水解的影響。，可避免光、氧、熱及水解的影響。氯丙嗪氯丙嗪cyd，可降低其溶血反應(yīng)。，可降低其溶血反應(yīng)。主要是提高藥物在

13、水中的溶解度與溶解速度。主要是提高藥物在水中的溶解度與溶解速度。-cyd溶解度好；溶解度好； -cyd溶解度較差。溶解度較差。液體藥物粉末化后，可進(jìn)一步制成散、片、膠液體藥物粉末化后，可進(jìn)一步制成散、片、膠囊，甚至注射劑等。囊，甚至注射劑等。大蒜油大蒜油cyd，可消除其臭味。，可消除其臭味。第五節(jié)第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用v-cyd的衍生物的衍生物 1.衍生物的種類衍生物的種類 親水性衍生物親水性衍生物 甲基甲基- -cyd、羥丙基、羥丙基- -cyd，糖基，糖基- -cyd等，等，均能溶于水，提高藥物生物利用度；均能溶于水，提高藥物生物利用度； 疏水性衍生物

14、疏水性衍生物 乙基化乙基化- -cyd，按取代程度不同，溶解度下降，按取代程度不同，溶解度下降，可作為水溶性藥物緩釋載體?？勺鳛樗苄运幬锞忈屳d體。-cyd本身水溶本身水溶解度較小，因此解度較小，因此其應(yīng)用受到了較其應(yīng)用受到了較大的限制！大的限制！第五節(jié)第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用v-cyd的衍生物的衍生物 2.衍生物的溶解度衍生物的溶解度第六節(jié)第六節(jié) 藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用v一、藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合一、藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合 p325 藥物進(jìn)入血漿后藥物進(jìn)入血漿后 游離型藥物游離型藥物：未被血漿蛋白結(jié)合的藥物：未被血漿蛋白結(jié)合的藥物;能透過生物

15、膜，進(jìn)入到相應(yīng)的組織或靶器能透過生物膜，進(jìn)入到相應(yīng)的組織或靶器官搜集整理，產(chǎn)生效應(yīng)或進(jìn)行代謝與排泄。官搜集整理，產(chǎn)生效應(yīng)或進(jìn)行代謝與排泄。 結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物：藥物與血漿蛋白結(jié)合。：藥物與血漿蛋白結(jié)合。暫時失去藥理活性，結(jié)合型體積增大，不暫時失去藥理活性，結(jié)合型體積增大，不易通過血管壁，易通過血管壁，暫時暫時“儲存儲存”于血液中于血液中。第六節(jié)第六節(jié) 藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用v一、藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合一、藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合 血漿白蛋白血漿白蛋白 由單一多肽鏈組成，等電點為由單一多肽鏈組成，等電點為4.9； 是兩性的，能夠與酸性和堿性藥物結(jié)合；是兩性的，能夠與酸性和堿性藥物結(jié)

16、合； 藥物與白蛋白的結(jié)合是藥物與白蛋白的結(jié)合是可逆的可逆的。第六節(jié)第六節(jié) 藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用v一、藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合一、藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合 藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合的部位藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合的部位 陰離子：與氨基酸的陰離子：與氨基酸的n原子結(jié)合；原子結(jié)合； 陽離子：與氨基酸的陽離子：與氨基酸的coo-基結(jié)合；基結(jié)合； 非離子：通過靜電作用結(jié)合非離子：通過靜電作用結(jié)合. 特特 點：點： 屬于傳荷絡(luò)合作用，因此具有屬于傳荷絡(luò)合作用，因此具有可逆性可逆性、飽和飽和性性與與競爭性競爭性。第六節(jié)第六節(jié) 藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用v三、藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合對藥物作用的影響三、藥

17、物與蛋白質(zhì)結(jié)合對藥物作用的影響 1.對藥物吸收的影響對藥物吸收的影響 藥物脂性藥物脂性，蛋白結(jié)合率，蛋白結(jié)合率 ，吸收變慢；，吸收變慢； 2.對藥物藥理作用的影響對藥物藥理作用的影響 藥物進(jìn)入血腦屏障的程度取決于游離型藥物的濃度；藥物進(jìn)入血腦屏障的程度取決于游離型藥物的濃度； 3.對抗生素藥物作用的影響對抗生素藥物作用的影響 游離型的才具有抗菌活性，結(jié)合率游離型的才具有抗菌活性，結(jié)合率，c，效果，效果。 4.對藥物轉(zhuǎn)運的影響對藥物轉(zhuǎn)運的影響 結(jié)合型體積結(jié)合型體積，過膜能力，過膜能力，起效、排泄都受到影響。，起效、排泄都受到影響。第六節(jié)第六節(jié) 藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用v藥物與

18、蛋白結(jié)合在制劑中的應(yīng)用藥物與蛋白結(jié)合在制劑中的應(yīng)用 白蛋白微球白蛋白微球以白蛋白為載體，包裹藥物形以白蛋白為載體，包裹藥物形成的成的1500m的球狀實體。的球狀實體。如：喜樹堿如：喜樹堿- -白蛋白微球白蛋白微球服用后，藥物從微球中緩慢釋放出來服用后，藥物從微球中緩慢釋放出來,減小喜樹減小喜樹堿與正常組織細(xì)胞的接觸，降低毒性，并延長堿與正常組織細(xì)胞的接觸，降低毒性，并延長了藥物在體內(nèi)的半衰期，同時白蛋白經(jīng)消化、了藥物在體內(nèi)的半衰期，同時白蛋白經(jīng)消化、吸收，給機(jī)體提供營養(yǎng)。吸收，給機(jī)體提供營養(yǎng)。pc第七節(jié)第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用藥物與天然輔料相互作用v一、藥物與磷脂相互作用一、藥物與磷脂相

19、互作用 1.磷脂的分類磷脂的分類p330第七節(jié)第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用藥物與天然輔料相互作用v一、藥物與磷脂相互作用一、藥物與磷脂相互作用 1.磷脂的特征磷脂的特征具有一個極性頭和兩個非極性的尾；具有一個極性頭和兩個非極性的尾；極性頭：磷酸基季銨鹽；極性頭：磷酸基季銨鹽；非極性尾：非極性尾：16162020個碳的脂肪酸鏈；個碳的脂肪酸鏈；通常，兩條脂肪鏈長度不等。通常，兩條脂肪鏈長度不等。磷磷 脂脂硬脂酸鈉硬脂酸鈉第七節(jié)第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用藥物與天然輔料相互作用v一、藥物與磷脂相互作用一、藥物與磷脂相互作用 3.藥物磷脂復(fù)合物的應(yīng)用藥物磷脂復(fù)合物的應(yīng)用脂質(zhì)體脂質(zhì)體磷磷 脂脂生物

20、膜生物膜第七節(jié)第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用藥物與天然輔料相互作用v一、藥物與磷脂相互作用一、藥物與磷脂相互作用 脂質(zhì)體的載藥機(jī)理脂質(zhì)體的載藥機(jī)理第七節(jié)第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用藥物與天然輔料相互作用v一、藥物與磷脂相互作用一、藥物與磷脂相互作用 脂質(zhì)體的特點脂質(zhì)體的特點 靶向性和淋巴定向性靶向性和淋巴定向性 緩釋性緩釋性 細(xì)胞親和性與組織相容性細(xì)胞親和性與組織相容性具有肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的被動靶向性；具有肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的被動靶向性；將藥物包封于脂質(zhì)體內(nèi)，可以減少腎排泄將藥物包封于脂質(zhì)體內(nèi)，可以減少腎排泄和代謝而延長藥物在血液中的滯留時間，和代謝而延長藥物在血液中的滯留時間，使藥物在體

21、內(nèi)緩慢釋放，延長藥物的作用使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，延長藥物的作用時間；時間；脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的泡囊，對正常脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的泡囊，對正常組織和細(xì)胞無損害和抑制作用；組織和細(xì)胞無損害和抑制作用；第七節(jié)第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用藥物與天然輔料相互作用v二、藥物與明膠相互作用二、藥物與明膠相互作用 1.藥物與明膠形成復(fù)合物藥物與明膠形成復(fù)合物明明 膠膠是天然多肽的聚合物，是天然多肽的聚合物，由纖維蛋白構(gòu)成；由纖維蛋白構(gòu)成；其中甘氨酸丙氨酸其中甘氨酸丙氨酸脯氨酸羥基脯氨酸占脯氨酸羥基脯氨酸占總量的近總量的近70%；平均分子量在平均分子量在15萬萬25萬之間萬之間；酸法酸法a明膠明膠堿法堿法b明膠明膠等電點為等電點為9.0；等電點為等電點為4.85.2；體系體系ph不同，不同，明膠分子明膠分子荷電不同荷電不同，與帶相反電，與帶相反電荷的藥物形成復(fù)合物。荷的藥物形成復(fù)合物。第七節(jié)第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用藥物與天然輔料相互作用v胰島素與明膠復(fù)合物制備胰島素與明膠復(fù)合物制備胰島素是一種肽類物質(zhì)，很容易被胃腸中的酶分胰島素是一種肽類物質(zhì)，很容易被胃腸中的酶分解。因此胰島素多采用皮