制劑工程復(fù)習(xí)資料

1、一、緒論課程簡介制劑工程是綜合了藥劑學(xué)和工程學(xué)以及GMP等理論與工程技術(shù)應(yīng)用的應(yīng)用性課程。是如何將藥劑學(xué)研究的成果在GMP的指導(dǎo)下，應(yīng)用工程學(xué)的原理實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)，以保證用藥安全的過程。介紹的是制劑工程技術(shù)和GMP工程設(shè)計(jì)的原理、方法和制劑生產(chǎn)的設(shè)備構(gòu)造主要是通過介紹各種設(shè)備的性能與作用的基礎(chǔ)上使大家熟悉GMP生產(chǎn)相關(guān)的流程與操作。熟悉GMP車間設(shè)計(jì)的基本原則與基本方法在現(xiàn)有設(shè)備性不能滿足需要的情況下能提出設(shè)備改造方案或設(shè)計(jì)新設(shè)備藥物制劑學(xué)與制劑工程學(xué)藥物制劑是將原料藥制成適合臨床需要并符合一定治療標(biāo)準(zhǔn)的劑型過程。制劑工程是在GMP原則指導(dǎo)下各單元操作有機(jī)聯(lián)合作業(yè)的過程生產(chǎn)設(shè)備是實(shí)現(xiàn)藥物制劑生產(chǎn)操作

2、的關(guān)鍵因素，它的質(zhì)量與先進(jìn)性直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量，也企業(yè)是能在競爭中生存關(guān)鍵。制劑工程設(shè)計(jì)與GMP制劑工程設(shè)計(jì)是一項(xiàng)綜合性、整體性工作，涵蓋的知識(shí)很多，不僅涉及到工程學(xué)還涉及到行政規(guī)范特別是GMP規(guī)范。按GMP的要求設(shè)計(jì)制劑生產(chǎn)車間是實(shí)現(xiàn)藥品規(guī)范生產(chǎn)的前提，是保證藥物安全的重要手段。學(xué)習(xí)課程的意義按GMP規(guī)范組織生產(chǎn)，是生產(chǎn)合格藥品的基本保證。按GMP規(guī)范組織生產(chǎn)，是制藥企業(yè)必需遵循的強(qiáng)制性規(guī)范。中國制藥企業(yè)要實(shí)現(xiàn)與WTO接軌，就必需生產(chǎn)出符合國際慣例要求的藥品。制劑設(shè)備發(fā)展趨勢為確保藥品質(zhì)量，制劑設(shè)備已向密閉生產(chǎn)、高效率、多功能、連續(xù)化和自動(dòng)化方向發(fā)展，固體制劑生產(chǎn)中的流化床一步制粒設(shè)備和工

3、藝在國外上世紀(jì)60-70年代已經(jīng)推廣，70-80年代又開發(fā)了混合、制粒、制丸、干燥、包衣為一體的高效設(shè)備，滿足了控釋緩釋制劑的需要。新一代的注射劑生產(chǎn)設(shè)備與空氣潔凈技術(shù)設(shè)備結(jié)合，如入墻層流式注射劑灌裝生產(chǎn)線，粉針灌封。制劑工程學(xué)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)制劑處方與工藝設(shè)計(jì)程序化、標(biāo)準(zhǔn)化。使得大部分的劑型和制劑可以由程序設(shè)計(jì)完成。藥物傳輸系統(tǒng)設(shè)計(jì)理論和技術(shù)，新型緩釋、控釋系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，靶向給藥系統(tǒng)等新技術(shù)的應(yīng)用。生物技術(shù)的發(fā)展，對(duì)生物大分子非注射給藥劑型的要求增加。中藥劑型現(xiàn)代化取決于中藥復(fù)方的體內(nèi)外物質(zhì)基礎(chǔ)和藥效學(xué)基礎(chǔ)與中藥理論的有機(jī)結(jié)合。制劑工程學(xué)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)中藥現(xiàn)代化是突破國外藥物專利實(shí)現(xiàn)中藥走出國門的重

4、要途徑。如果僅是將中藥的丸、散、膏、丹改制成片劑，膠囊劑等是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的。（現(xiàn)代化的中藥）二、口服固體制劑 固體制劑：藥物加適宜輔料經(jīng)一定生產(chǎn)加工成固體狀給藥形式。 優(yōu)點(diǎn)：劑量準(zhǔn)確，質(zhì)量穩(wěn)定，服用方便，成本低，效率高 主要固體制劑有：散劑，顆粒劑，膠囊劑，片劑和丸劑 口服固體制劑工藝流程第一節(jié) 固體物料預(yù)處理物料的性質(zhì) 固體制劑生產(chǎn)中涉及的物料大部分為固體，物料的形狀和特性影響生產(chǎn)過程。物料預(yù)處理過程中設(shè)備的選型計(jì)算，流程編制、產(chǎn)品的粒度組成和顆粒形狀及預(yù)處理過程中對(duì)工件的磨損，都與物料的性質(zhì)有密切的關(guān)系。 硬度與強(qiáng)度硬度：為物質(zhì)的堅(jiān)硬程度。影響設(shè)備的操作、功耗及對(duì)設(shè)備的磨損。對(duì)硬

5、質(zhì)物料的粉碎需要設(shè)備采取較低的轉(zhuǎn)速及預(yù)防產(chǎn)生的粉塵落入軸承等措施（采用壓力潤滑）。強(qiáng)度：物質(zhì)承受壓力或變形的能力。強(qiáng)度同物料的種類和形態(tài)等有關(guān)。對(duì)同一物料，強(qiáng)度還與其粒徑有關(guān)，粒徑小的強(qiáng)度教高，裂紋少。強(qiáng)度還與硬度有關(guān)，強(qiáng)度高的強(qiáng)度大（粉碎的阻力較大）。 脆性和韌性脆性和韌性：在外力的作用下，物料的內(nèi)部可以產(chǎn)生壓縮、拉伸、剪切等應(yīng)力，在應(yīng)力超過一定的臨界值（彈性極限）時(shí)物料被破碎或發(fā)生塑形變形，這種塑形變形達(dá)到一定的程度后物料破碎。 物料在彈性變形范圍破碎稱為彈性破壞；塑形變形后破壞稱為韌性破壞。 脆性：物質(zhì)能承受沖擊力的性質(zhì)，脆性物質(zhì)較易粉碎。粉碎處理的物料多為脆性。韌性物料需要特殊方法粉碎

6、（高速剪切或超低溫粉碎） 粉碎的目的 降低固體藥物的粒徑，增大表面積。增大與液體分散介質(zhì)的接觸面，加快藥物的溶出速度，提高生物利用度。粉碎后單位質(zhì)量微粒數(shù)增多，便于混勻，提高主要在顆粒中的分散均勻性 粉碎原理：用機(jī)械方法克服固體物料內(nèi)部的凝聚力，并將其破碎的操作。一般粗碎以撞擊力與擠壓力為主，細(xì)碎以剪切力與研磨力為主。固體物料的粉碎效果常用粉碎細(xì)度表示。 粉碎細(xì)度：粉碎前后固體藥物的平均直徑之比。 d粉碎前固體藥物的平均直徑（單位m）， d1粉碎后固體藥物的平均直徑（單位m）。 粒徑常用的表示方法有： 1質(zhì)量平均粒徑dep： Wii粒級(jí)顆粒的質(zhì)量分?jǐn)?shù)； dii粒級(jí)顆粒的平均粒徑（單位m）。 2

7、算術(shù)平均粒徑： 粉碎操作 粉碎過程大多采用機(jī)械方式。 應(yīng)注意可能產(chǎn)生不良影響：多晶型的藥物粉碎后，晶型破壞，導(dǎo)致藥效下降；粉碎過程產(chǎn)生的熱效應(yīng)可使熱不穩(wěn)定的藥物發(fā)生降解；表面積增大使表面吸附的空氣增加，易氧化的藥物發(fā)生降解。 閉塞粉碎與自由粉碎 閉塞粉碎：粉碎時(shí)粉碎機(jī)內(nèi)物料的滯留量對(duì)粉碎效果影響較大，已粉碎的粒子在排出前多次被重復(fù)粉碎。適用于破碎少量的物料并希望在一次操作中完成的粉碎。過度粉碎的能耗很大。 自由粉碎：已粉碎的粒子及時(shí)被排出的操作。 循環(huán)粉碎與開路粉碎 循環(huán)粉碎：粉碎的產(chǎn)品中，若含有未充分粉碎的物料時(shí)，一般經(jīng)篩選后將大粒徑物料返回粉碎機(jī)再次粉碎。 開路粉碎：物料只通過設(shè)備一次。

8、干式粉碎與濕式粉碎 干式粉碎：大多數(shù)物料的粉碎不需加入液體。 物料粉碎至一定粒徑以下，粉碎設(shè)備內(nèi)壁等會(huì)黏附一層微小粒子，減弱粉碎的作用力，甚至使粉碎不能繼續(xù)，在此場合可以加液體成漿狀使粉碎得以進(jìn)行，濕式粉碎。 混合粉碎與低溫粉碎 混合粉碎：兩種以上的物料同時(shí)混合并粉碎。 低溫粉碎：對(duì)于軟化點(diǎn)或熔點(diǎn)低，并具有熱塑性，強(qiáng)韌性，熱敏性，可揮發(fā)性物料。 粉碎設(shè)備的選擇原則 粉碎機(jī)的生產(chǎn)能力和粉碎能力； 被粉碎物料的性質(zhì)與物料顆粒的大小；成品所需要的粒徑大小、粒度分布、形狀；粉碎設(shè)備操作場所的情況。 球磨機(jī) 工作特點(diǎn)：筒體的轉(zhuǎn)速對(duì)成品的粒徑影響很大。臨界轉(zhuǎn)速：假設(shè)球磨機(jī)筒體的轉(zhuǎn)速達(dá)到某一數(shù)值，使研磨介質(zhì)

9、升至最高點(diǎn)時(shí)而落下。效率最高時(shí)的轉(zhuǎn)速為最佳轉(zhuǎn)速，一般為臨界轉(zhuǎn)速的60%85%。 研磨介質(zhì)的影響：研磨介質(zhì)密度大，效率高；介質(zhì)粒徑大，成品的粒徑大，產(chǎn)量高。 適用范圍：粉碎結(jié)晶或脆性藥物。能進(jìn)行無菌無塵操作。缺點(diǎn)：粉碎時(shí)間長，單位能耗高，清洗麻煩。 錘式粉碎機(jī) 特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)簡單，操作方便，維修和更換易損件容易。成品粒度比較均勻。 缺點(diǎn)：部件易磨損，產(chǎn)熱量大。 振動(dòng)磨 為一種超細(xì)粉碎設(shè)備，筒體除了公轉(zhuǎn)外還有自轉(zhuǎn)，使研磨介質(zhì)及物料呈懸浮狀態(tài)，介質(zhì)的拋射沖擊研磨作用可有效地粉碎物料， 特點(diǎn)：介質(zhì)直徑較小，表面積大，效率高。單位磨機(jī)容積產(chǎn)量大，占地面積小，流程簡單。 缺點(diǎn)：機(jī)械部件強(qiáng)度及加工要求高，產(chǎn)生的

10、振動(dòng)噪聲大。 氣流粉碎機(jī) 原理：利用高速彈性氣流使物料顆粒間相互碰撞達(dá)到粉碎的目的， 特點(diǎn)：由于粉碎由氣體完成，整個(gè)機(jī)器無活動(dòng)部件，效率高，可產(chǎn)生5um以下的粉粒。 旋流噴嘴式 粉碎機(jī)粉碎能力較低，物料與氣流在同一噴嘴噴出，氣流在粉磨室中高速旋轉(zhuǎn)，故噴嘴和襯里磨損較快，不適于處理較硬物料。 靶式 特點(diǎn)：宏觀上無熱量產(chǎn)生，適于熱敏無物質(zhì)處理，易氧化藥物處理；由于設(shè)備簡單，易于對(duì)機(jī)器和氣體進(jìn)行無菌處理，無菌操作，缺點(diǎn)：進(jìn)料粒度控制在20-100目，進(jìn)料速度要均勻，噪聲大，產(chǎn)量低（僅用于精細(xì)粉碎） 三、篩分作用：粉粒分級(jí)，整粒物料篩選分級(jí)最粗粉，粗粉，中粉，細(xì)粉，最細(xì)粉，極細(xì)粉使用單位目的含義：每平

11、方英寸上孔的數(shù)量三、篩分設(shè)備選擇（1）篩網(wǎng)規(guī)格按物料粒徑選?。唬?）篩面要耐磨，抗腐蝕，可靠性好；（3）單位處理能力高，維修時(shí)間短，噪聲小。 二、混合與制?；旌鲜且粋€(gè)減少組分非均勻性的過程?；旌仙婕?種基本運(yùn)動(dòng)（對(duì)流混合，擴(kuò)散混合和紊流混合），在固體與固體混合過程中，對(duì)流混合是唯一的機(jī)理混合設(shè)備利用各種裝置的不同結(jié)構(gòu)，使物料間不斷產(chǎn)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)，改變位置，克服由于物性差異導(dǎo)致物料分層的趨勢。制粒根據(jù)原料藥的特性選擇合適的制粒方法是保證藥效的重要途徑。干法制粒，濕法制?；蚱渌椒穹ㄖ屏＃涸纤幣c輔料通過粉碎、混合并制成軟材后，經(jīng)制粒機(jī)壓制成顆粒并經(jīng)干燥，整粒、過篩等工序獲得顆粒的制粒方法。干法制

12、粒：原料藥與輔料通過粉碎、混合壓制成成片后，經(jīng)粉碎，整粒、過篩制成規(guī)定大小顆粒的制粒方法制粒的目的提高藥物在混合物中分散均勻度藥物粉碎后，粒徑變小，表面積增大，容易相互黏結(jié)，制粒后顆粒增大，粉粒流動(dòng)提高，有利于壓片和填充。改善粉粒的可壓性和黏著性。三、干燥干燥過程中的能量傳遞：熱空氣物料表面物料表面物料內(nèi)部干燥過程中的物質(zhì)傳遞：物料內(nèi)部物料表面物料表面熱空氣干燥設(shè)備選擇干燥設(shè)備應(yīng)考慮被干燥物料的理化性質(zhì)物料的干燥特性干燥過程中的粉塵和溶劑回收干燥設(shè)備安裝的地點(diǎn)和可行性廂式干燥器以熱風(fēng)通過濕物料表面達(dá)到干燥目的優(yōu)點(diǎn)：適應(yīng)性廣，價(jià)格便宜。缺點(diǎn)：干燥產(chǎn)品含濕不太均勻，干燥效率較低，熱利用率低流化床噴

13、霧干燥機(jī)包衣的目的掩蓋不良?xì)馕督档退幬飳?duì)消化道的刺激提高藥物的穩(wěn)定性控釋改善外觀，便于區(qū)別一般有糖衣，薄膜衣和腸溶衣微丸直徑小于2.5mm的各類丸劑膠囊劑生產(chǎn)特點(diǎn)掩蓋藥物的味道，美觀、攜帶方便、方便服用吸收好，生物利用度高提高藥物的穩(wěn)定性彌補(bǔ)其他固體制劑的不足實(shí)現(xiàn)控釋制劑軟膠囊和硬膠囊軟膠囊軟膠囊：一定的藥物密封于軟質(zhì)囊材中的劑型軟膠囊由明膠、甘油或其他適宜的藥用材料制成。軟膠囊中填充的是油類或?qū)γ髂z無溶解作用的液體藥物、藥物溶液或固體分散于液體中的混懸液，也可為固體。軟膠囊與硬膠囊的主要區(qū)別是囊材中加入了一定量的甘油，因而可塑性強(qiáng)，彈性大。藥液處方與輔料軟膠囊對(duì)藥液的特殊要求：含水量<

14、3%內(nèi)容物為油狀物一般加入適量抑菌劑，或一定量的食用植物油內(nèi)容物為固體時(shí)，需將固體粉碎過100-200目篩，再混旋于食用植物油中囊材：膠料，增塑劑，附加劑配料比：增塑劑：膠料：水0.4-0.6:1:1工藝流程硬膠囊常用膠囊規(guī)格與容量膠囊填充方法填塞式定量法藥物包裝的目的避免受到氣候，生物，物理或化學(xué)的影響，延長貨物的壽命使藥物有一個(gè)可接受的外觀，便于識(shí)別與攜帶鋁塑包裝機(jī)，裝瓶機(jī)和多功能填充包裝機(jī)包裝材料常用的藥品包裝材料：鋁塑泡罩，金屬箔袋，玻璃瓶，塑料瓶（袋）等鋁塑包裝使用的是0.25-.0.35mm的聚氯乙烯膜（PVC）以及0.02mm的鋁膜對(duì)于避光要求高的可采用雙層鋁膜包封瓶裝藥物采用特

15、制的玻璃瓶或塑料瓶多功能包裝機(jī)使用復(fù)合材料，利用高分子材料受熱后的黏結(jié)性能完成封固口服固體制劑生產(chǎn)設(shè)備的驗(yàn)證設(shè)備驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝及運(yùn)行和對(duì)產(chǎn)品工藝適應(yīng)性作出評(píng)價(jià)，以證實(shí)是否符合設(shè)計(jì)要求設(shè)備驗(yàn)證：預(yù)確認(rèn)，安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)，性能確認(rèn)工藝驗(yàn)證：對(duì)擬定的工藝通過反復(fù)試驗(yàn)，收集證明該工藝可行的依據(jù)；是為了確保該工藝通過適當(dāng)?shù)目刂颇苁冀K如一的生產(chǎn)出符合以確定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證：審閱處方和操作規(guī)程，確認(rèn)設(shè)備，物料和工藝條件及工藝條件復(fù)驗(yàn)證，變更驗(yàn)證預(yù)確認(rèn)是對(duì)供應(yīng)商所提供的技術(shù)資料的核查，對(duì)照說明書，考察設(shè)備主要性能是否適合生產(chǎn)工藝，維修保養(yǎng)，清洗等要求。安裝確認(rèn)確定該設(shè)備在規(guī)定的限度和承受

16、力下是否能正常吃些運(yùn)行，確證是否符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。運(yùn)行確認(rèn)，根據(jù)草擬的設(shè)備SOP，對(duì)整機(jī)進(jìn)行足夠的空載試驗(yàn)。證明設(shè)備各項(xiàng)參數(shù)是否達(dá)到設(shè)定指標(biāo)。性能確認(rèn)，是為了證明設(shè)備，系統(tǒng)是否達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和GMP有關(guān)要求而進(jìn)行的系統(tǒng)性檢查和試驗(yàn)，將這些資料匯總后由驗(yàn)證小組進(jìn)行分析并提出意見后報(bào)專家組審批后，再進(jìn)行性能確認(rèn)。設(shè)備清洗驗(yàn)證，從設(shè)備表明去除可見及不可見物質(zhì)的過程（活性成分、輔料、清洗劑、微生物即環(huán)境污染物等）防止品種間的交叉污染。采用化學(xué)分析和微生物檢查的方法來檢查設(shè)備按清洗規(guī)程清洗后，設(shè)備上殘留物是否符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)，以證明本設(shè)備清洗規(guī)程的可行和可靠。驗(yàn)證指標(biāo)：化學(xué)指標(biāo)：國際上通用的殘留限度為任何

17、產(chǎn)品不能受前一品種帶來超過其0.001的最低日劑量的污染。微生物指標(biāo)：菌落數(shù)<50個(gè)/棉簽（30萬級(jí)潔凈區(qū)）驗(yàn)證實(shí)施，在設(shè)備按清洗規(guī)程清洗后，在規(guī)定的取樣部位和取樣方法進(jìn)行取樣，重復(fù)三次?；瘜W(xué)項(xiàng)目<100ug/25cm2, 菌落<50個(gè)/棉簽，時(shí)該清洗規(guī)程可以付諸實(shí)施良好藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）GMPGMP（Good Manufacturing Practices for Drugs）是社會(huì)發(fā)展中醫(yī)藥實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的總結(jié)和人類智慧的結(jié)晶。在此之前，人類社會(huì)經(jīng)歷了12次較大藥物災(zāi)難，特別是20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難“反應(yīng)?！笔录笠鸸姷牟话埠蛯?duì)藥品監(jiān)督的關(guān)心。GMP制度是藥品生

18、產(chǎn)全面質(zhì)量管理的一個(gè)重要組成部份，是保證藥品質(zhì)量，并把發(fā)生差錯(cuò)事故、混藥、各類污染的可能性降到最低程度所規(guī)定的必要條件和最可靠的辦法。GMP的主要內(nèi)容GMP的基本點(diǎn)：要保證藥品質(zhì)量，必須做到防止生產(chǎn)中藥品的混批、混雜污染和交叉污染。GMP的中心指導(dǎo)思想是：任何藥品質(zhì)量形成是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來的， 而不是檢驗(yàn)出來的。必須強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主，在生產(chǎn)過程中建立質(zhì)量保證體系，實(shí)行全面質(zhì)量保證，確保藥品質(zhì)量。GMP的內(nèi)容GMP 濕件：人員硬件：廠房與設(shè)施、設(shè)備軟件：組織、制度、工藝、操作、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、記錄、教育等。98修訂版的GMP分為14章88條：訓(xùn)練有素的生產(chǎn)人員、管理人員合適的廠房、設(shè)施、設(shè)備 合格的原輔料、

19、包裝材料經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)方法可靠的監(jiān)控措施完善的銷后服務(wù)片劑生產(chǎn)工藝各工序設(shè)備液體滅菌制劑：制劑注入或穿過皮膚組織、黏膜而應(yīng)用于人體的驗(yàn)證經(jīng)滅菌的藥物劑型。合格的液體滅菌制劑應(yīng)該是無菌、無熱源、安全穩(wěn)定的產(chǎn)品，具有與血液相等或接近的pH值和滲透壓。水針劑水針劑是指水溶性注射劑。它是四類針劑(即溶液型針劑、注射用滅菌粉末、混懸劑及乳劑）中應(yīng)用最為廣泛，也最具代表性的一種注射劑。水針劑生產(chǎn)是用注射用水作為溶媒溶解藥物灌封在安瓿瓶內(nèi)的生產(chǎn)過程，故又稱小針。水針劑的生產(chǎn)過程有滅菌工藝及無菌工藝兩種。目前我國的水針劑生產(chǎn)大多采用滅菌生產(chǎn)工藝，其特點(diǎn)是將已灌封的半成品經(jīng)過高壓蒸汽或水浴式滅菌從而達(dá)到成品無菌

20、的要求。制藥用水的生產(chǎn)中國藥典中收載的制藥用水指純化水，注射用水及滅菌注射用水。工業(yè)上，純水按含鹽量大小分為：精脫鹽水、純水及高純水。脫鹽水 由電滲析和反滲透直接制取（25C時(shí)電導(dǎo)率2-50uS/cm）純水（去離子水）將水中絕大部分強(qiáng)電解質(zhì)及硅酸等弱電解質(zhì)（25C時(shí)電導(dǎo)率0.1-1uS/cm）高純水 水中電解質(zhì)幾乎全部去除，水中不溶解的膠體、微生物、微粒、溶解的氣體降低至很低的程度（25C時(shí)電阻率為10M.cmGMP對(duì)制藥用水制備裝置的要求 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)簡單、可靠、拆裝簡便。 設(shè)計(jì)盡量采用的標(biāo)準(zhǔn)化、通用化、系統(tǒng)化零部件 設(shè)備內(nèi)外壁表面，要求光滑平整、無死角，容易清洗、滅菌。零件表面應(yīng)做鍍鉻等表面

21、處理，以耐腐蝕，防止生銹。設(shè)備外面避免用油漆，以防剝落。 制備純化水設(shè)備應(yīng)采用低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗(yàn)證不污染水質(zhì)的材料。制備純化水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，并對(duì)清洗效果驗(yàn)證。注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼 制藥用水的生產(chǎn)方法純化水：預(yù)處理電滲析離子交換法預(yù)處理反滲透離子交換法預(yù)處理二級(jí)反滲透清洗水：純化水利用超濾、臭氧、紫外線等工序消毒滅菌實(shí)現(xiàn)注射用水：純化水蒸餾水機(jī)純化水超濾水質(zhì)預(yù)處理多介質(zhì)過濾器：利用一種或幾種過濾介質(zhì)，在一定的壓力下把濁度較高的水通過一定厚度的粒狀或非粒材料，從而有效的除去懸浮雜質(zhì)使水澄清的過程，常用的濾料有石英砂，無煙煤，錳砂等， 水質(zhì)預(yù)處理活性炭過濾器在水質(zhì)預(yù)處理系統(tǒng)中

22、，活性炭過濾器能夠吸附前級(jí)過濾中無法去除的余氯以防止后級(jí)反滲透膜受其氧化降解，同時(shí)還吸附從前級(jí)泄漏過來的小分子有機(jī)物等污染性物質(zhì)，對(duì)水中異味、膠體及色素、重金屬離子等有較明顯的吸附去除作用，還具有降低COD的作用。 水質(zhì)預(yù)處理水軟化器 應(yīng)用離子交換技術(shù)，通過樹脂上的功能離子與水中的鈣、鎂離子進(jìn)行交換，從而吸附水中多余的鈣、鎂離子，達(dá)到去除水垢（碳酸鈣或碳酸鎂）的目的。水軟化器樹脂的再生是用氯化鈉和水的稀溶液進(jìn)行的。 水質(zhì)預(yù)處理精密過濾器過濾精度一般為5um。用于截留一切粒徑大于5um的物質(zhì)，以滿足電滲析及反滲透的進(jìn)水需要。反滲透裝置基本原理 ：當(dāng)純水和鹽水被理想半透膜隔開，理想半透膜只允許水通

23、過而阻止鹽通過，此時(shí)膜純水側(cè)的水會(huì)自發(fā)地通過半透膜流入鹽水一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為滲透，若在膜的鹽水側(cè)施加壓力，那么水的自發(fā)流動(dòng)將受到抑制而減慢，當(dāng)施加的壓力達(dá)到某一數(shù)值時(shí)，水通過膜的凈流量等于零，這個(gè)壓力稱為滲透壓力，當(dāng)施加在膜鹽水側(cè)的壓力大于滲透壓力時(shí)，水的流向就會(huì)逆轉(zhuǎn)，此時(shí)，鹽水中的水將流入純水側(cè)，上述現(xiàn)象就是水的反滲透（RO）處理的基本原理。螺旋式反滲透裝置美國通用原子公司（Gulf General Atomic Co）發(fā)展了這種裝置。這種螺旋式結(jié)構(gòu)的中間為多孔支撐材料，兩邊是膜的“雙層結(jié)構(gòu)”，它的末端是沖孔的塑料管。雙層膜的邊緣與多孔支撐材料密封形成一個(gè)膜袋（收集產(chǎn)水），在膜袋之間再鋪上一

24、層隔網(wǎng)，然后沿中心管卷繞這種多層材料（膜/多孔支撐材料/膜/料液隔網(wǎng)），就形成了一個(gè)螺旋式反滲透組件。將卷好的螺旋式組件，放入壓力容器中，就成為完整的螺旋式反滲透裝置。 螺旋式反滲透裝置優(yōu)點(diǎn)：單位體積中膜的表面積比率大壓力導(dǎo)管的設(shè)計(jì)簡單，具有擾性，安裝和更換容易，結(jié)構(gòu)可以緊密放在一起。缺點(diǎn)：料液含懸浮固體時(shí)不適宜料液流動(dòng)路線短壓力消耗高再循環(huán)濃縮困難。 中空纖維反滲透裝置美國杜邦公司和道斯化學(xué)公司提出用純中空纖維素作為反滲透膜，制造出中空纖維式反滲透裝置。這種裝置類似于一端封死的熱交換器，其中含有外徑50m、內(nèi)徑25m；裝成一種圓柱形耐壓容器中，或是將中空纖維彎成U形裝入耐壓容器中，由于這種中

25、空纖維極細(xì)，通常可以裝填幾百萬根。高壓溶液從容器旁打進(jìn)去，經(jīng)過中空纖維膜的外壁，從中空纖維管束的另一端把滲透液收集起來，濃縮后的料液從另一端連續(xù)排掉。 中空纖維反滲透裝置優(yōu)點(diǎn)：單位體積中膜的表面積比率高，因此組件可以小型化；膜不需支撐材料，中空纖維本身可以受壓而不破裂。缺點(diǎn)：膜表面去污困難，料液需經(jīng)嚴(yán)格預(yù)處理；中空纖維膜一旦損壞是無法更換的。電滲析裝置電滲析是在直流電場的作用下，以電位差為推動(dòng)力，利用陰、陽離子交換膜對(duì)溶液中陰、陽離子的選擇透過性(即陽膜只允許陽離子通過，陰膜只允許陰離子通過），而使溶液中的溶質(zhì)與水分離的一種物理化學(xué)過程。從而實(shí)現(xiàn)溶液的濃縮、淡化、精制和提純的一種膜過程。離子交

26、換裝置借助于固體離子交換劑中的離子與稀溶液中的離子進(jìn)行交換,以達(dá)到提取或去除溶液中某些離子的目的,是一種屬于傳質(zhì)分離過程的單元操作。廣泛采用人工合成的離子交換樹脂作為離子交換劑. 注射用水生產(chǎn)注射用水的要求：高純度、無菌、無熱源。一般采用重蒸餾設(shè)備和反滲透法生產(chǎn)重蒸餾設(shè)備產(chǎn)量大，耗資低；但需要多次蒸餾才能獲得。反滲透法工藝簡單，除鹽、除熱源效率高；造價(jià)高。蒸汽冷凝蒸餾冷卻注射用水 蒸汽冷凝離子交換蒸餾冷卻注射用水  純化水微孔濾膜過濾多效蒸餾注射用水純化水多效蒸餾微孔濾膜過濾注射用水  原水反滲透器微孔濾膜過濾注射用水（USP ）塔式蒸餾機(jī)氣壓式蒸餾水機(jī)

27、采用熱泵蒸發(fā)原理，蒸發(fā)與冷凝共用一個(gè)換熱器，不需冷卻水，使用蒸汽只要達(dá)0.1MPa即可，節(jié)汽90%以上，整機(jī)可實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)控制。 熱原存在于水以及蒸汽和水混合的液滴中，液滴和蒸汽粒子的質(zhì)量之比相差若干幾何級(jí)數(shù)。帶有液滴的濕蒸汽在高速旋轉(zhuǎn)下液滴和蒸汽微粒加速分離，從而達(dá)到完成蒸汽中熱原分離。性能取決于加熱蒸汽的壓力和效數(shù)。壓力愈大則蒸餾水的產(chǎn)量愈大，效數(shù)愈多則熱能的利用率愈高。 純蒸汽發(fā)生器工業(yè)蒸汽則進(jìn)入到蒸發(fā)器的殼程中對(duì)管程中的原料水加熱到蒸發(fā)溫度，原料水就轉(zhuǎn)變成了蒸汽，此蒸汽在低速及分離器的高度行程中通過重力作用將小液滴分離出去回到原料水中，進(jìn)行重新蒸發(fā)，蒸汽就變成了純蒸汽通過一個(gè)特殊設(shè)計(jì)的潔

28、凈絲網(wǎng)裝置后進(jìn)入到分離器的頂部，通過輸出管路純蒸汽進(jìn)入到各個(gè)分配系統(tǒng)中 水系統(tǒng)的驗(yàn)證設(shè)計(jì)確認(rèn)安裝確認(rèn)操作確認(rèn)性能確認(rèn)水系統(tǒng)驗(yàn)證包括三個(gè)階段：不同階段不同的取樣頻率第一階段：2-4周，建立SOP。每天每點(diǎn)取樣第二階段：4周，確認(rèn)SOP。同第一階段第三階段：1年，確認(rèn)水系統(tǒng)運(yùn)行的穩(wěn)定性及季節(jié)變化的影響。每周取樣 水系統(tǒng)使用中應(yīng)注意的問題由于水系統(tǒng)的特殊性，應(yīng)建立水系統(tǒng)的監(jiān)控項(xiàng)目，監(jiān)測及測試方法源水的級(jí)別水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造：管路，材質(zhì)、支路、閥門用于不同操作的水質(zhì)區(qū)別水質(zhì)監(jiān)測系統(tǒng)水純化系統(tǒng)的清潔和消毒的SOP應(yīng)包括分配管路 檢測標(biāo)準(zhǔn)水系統(tǒng)的污染：內(nèi)毒素、微生物、有機(jī)物、無機(jī)物清洗消毒程序和頻率日常計(jì)

29、劃性的維護(hù)保養(yǎng)重新使用前消毒劑的去除和驗(yàn)證藥液的精制按照水針劑生產(chǎn)工藝的需要，其生產(chǎn)設(shè)備包括以下幾個(gè)部分：1、配液過濾設(shè)備2、安瓿洗滌設(shè)備3、安瓿滅菌干燥設(shè)備4、灌封設(shè)備5、滅菌檢漏設(shè)備6、燈檢設(shè)備7、安瓿印字包裝設(shè)備精制的原因藥品生產(chǎn)所用原輔料以及生產(chǎn)過程與生產(chǎn)環(huán)境都可能會(huì)受到細(xì)菌的污染，因此注射劑在灌裝前有必要經(jīng)過凈化精制。高溫?zé)崃Ψ梢允蔷w蛋白變性，殺死細(xì)菌，達(dá)到滅菌的目的。但滅菌后細(xì)菌的殘留物特別是內(nèi)毒素是導(dǎo)致熱源反應(yīng)“的關(guān)鍵無菌凈化工藝可以保證注射劑的無菌狀態(tài)。無菌凈化生產(chǎn)注射液的主要手段是過濾。過濾原理用物理的方法截留微生物，病毒以及其他不溶物，保證藥液的組成和化學(xué)性質(zhì)不變。濾器

30、按截留能力分為粗濾及精濾。粗濾器包括砂濾棒，板框壓濾器等精濾器包括垂熔玻璃濾器，微孔濾膜，超濾膜濾器。砂濾棒硅藻土濾棒主要成分二氧化硅，氧化鋁。根據(jù)自然濾速分為粗號(hào)（500mL/min），中號(hào)（500-300mL/min）及細(xì)號(hào)（<300mL/min）適用于粘度高，濃度大的濾液。多孔素瓷濾棒由白陶土燒結(jié)成，質(zhì)地致密，濾速慢，適用于低粘度的液體過濾。砂濾棒價(jià)格便宜，濾速快，但易脫沙，對(duì)藥液的吸附強(qiáng)，吸留藥液多，難于清洗，還可能改變藥液的pH值。板框過濾器由交替排列的濾板和濾框構(gòu)成一組濾室。濾板的表面有溝槽，其凸出部位用以支撐濾布。濾框和濾板的邊角上有通孔，組裝后構(gòu)成完整的通道，能通入懸浮液

31、、洗滌水和引出濾液。藥液用泵送入濾機(jī)的每個(gè)密閉的濾室，在工作壓力的作用下，濾液透過濾膜或其它濾材，經(jīng)出液口排出，濾渣則留在框內(nèi)形成濾餅，從而達(dá)到固液分離目的。特點(diǎn) ：抗腐蝕，經(jīng)久耐用。 所有密封部件均采用硅橡膠密封圈，耐高溫、無毒、無滲漏、密封性能好采用快裝式連接，拆卸清洗方便 垂熔玻璃過濾器由硬質(zhì)玻璃粉燒結(jié)成，按孔徑分為1-6號(hào)垂熔玻璃濾器主要用于注射劑的精濾或膜濾前的預(yù)濾用。一般 3 號(hào)多用于常壓過濾， 4 號(hào)用于加壓或減壓過濾， 6 號(hào)作除菌過濾 性質(zhì)穩(wěn)定，除強(qiáng)酸與氫氟酸外，一般不受藥液影響，不改變藥液的 pH ；過濾時(shí)不掉渣，吸附性低；濾器可熱壓滅菌和用于加壓過濾；但價(jià)格貴，質(zhì)脆易破碎

32、，濾后處理也較麻煩。 聚乙烯（PE）管過濾器由低壓超高分子量聚乙烯材料制成, 其過濾原理為表面和深層過濾, 過濾管可以反復(fù)再生, 長期使用。 藥液經(jīng)泵加壓后送入過濾器, 從濾管外表面滲過濾管上的微孔, 經(jīng)集液管盒流出。藥液中的固體顆粒被截留在濾管外表面, 形成濾餅, 隨著運(yùn)行時(shí)間增加, 濾餅隨之增厚, 流量降低, 壓差越來越大。待過濾器進(jìn)出口壓差超過0. 2M Pa, 應(yīng)進(jìn)行反吹脫渣工作 耐磨損，耐沖擊，機(jī)械強(qiáng)度好，不易脫粒，不易破損，耐酸堿，耐有機(jī)溶劑，無毒，無味 微孔濾膜濾器微孔濾膜由高分子材料制成的薄膜過濾介質(zhì)，膜上孔徑從0.025-14um，孔徑小，均有，截留能力強(qiáng)；質(zhì)地輕薄；藥液通過

33、阻力小，濾速快；不影響藥液pH；濾膜吸附性??；用后棄去，不會(huì)產(chǎn)生交叉污染。但容易堵塞。分為水相過濾膜和有機(jī)相過濾膜用于精濾和末端濾過一、安瓿 我國目前水針劑生產(chǎn)所使用的容器均為安瓿。 新國標(biāo) GB26371995規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿（以下簡稱易折安瓿）多數(shù)安瓿用無色玻璃制成，有利于檢查藥液澄明度。對(duì)需遮光藥品的水針劑，采用棕色玻璃制造安瓿。易折安瓿分色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿二種。色環(huán)易折安瓿是將一種膨脹系數(shù)高于安瓶玻璃二倍的低熔點(diǎn)粉末熔固在安瓿頸部成環(huán)狀，冷卻后由于兩種玻璃膨脹系數(shù)不同，在環(huán)狀部位產(chǎn)生一圈永久應(yīng)力，用力一折即平整斷裂，不易產(chǎn)生玻璃碎屑和微粒。點(diǎn)刻痕易折安瓿

34、是在曲頸部分刻有一微細(xì)刻痕的安瓿，在刻痕上方中心標(biāo)有直徑為2mm的色點(diǎn)，折斷時(shí)，施力于刻痕中間的背面，折斷后，斷面應(yīng)平整。安瓿包裝件應(yīng)貯存在清潔、通風(fēng)、干燥、無污染的室內(nèi)，貯存期不宜超過12個(gè)月。安瓿的洗滌一般用離子交換水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用0.5%醋酸水溶液。 安瓿洗滌設(shè)備：噴淋式、超聲波和氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組。二、安瓿的洗滌設(shè)備 1、噴淋式安瓿洗瓶機(jī)組 由噴淋機(jī)、甩水機(jī)、蒸煮箱、水過濾器及水泵等機(jī)件組成 噴淋機(jī)主要由傳送帶、淋水板及水循環(huán)系統(tǒng)三部分組成，如圖所示。安瓿甩水機(jī)主要由外殼、離心架框、固定桿、不銹鋼絲網(wǎng)罩盤、機(jī)架。電機(jī)及傳動(dòng)機(jī)件組成。機(jī)器開動(dòng)后利用安瓿盤離心力原理將水甩脫干。

35、噴淋式安瓿洗瓶機(jī)組生產(chǎn)流程：安瓿在蒸煮箱內(nèi)通入蒸汽加熱約30min。 趁熱將蒸煮后的安瓿送入甩水機(jī)。噴淋、蒸煮消毒、甩水，如此反復(fù)洗滌23次即可達(dá)到清洗要求。超聲波安瓿洗瓶機(jī) 原理：浸沒在清洗液中的安瓿在超聲波發(fā)生器的作用下，使安瓿與液體接觸的界面處于劇烈的超聲振動(dòng)狀態(tài)時(shí)所產(chǎn)生的一種“空化”作用，將安瓿內(nèi)外表面的污垢沖擊剝落，從而達(dá)到清洗的目的。 “空化”是指在超聲波作用下，在液體內(nèi)部所產(chǎn)生的無數(shù)的微氣泡（空穴）。并伴隨局部高溫、高壓、放電、發(fā)光、發(fā)聲現(xiàn)象。微氣泡不斷產(chǎn)生與湮滅，“空化”不息?！翱栈弊饔盟a(chǎn)生的攪動(dòng)、沖擊、擴(kuò)散和滲透等一系列機(jī)械效應(yīng)大部分有利于安瓿的清洗 按照水針劑生產(chǎn)工藝的

36、需要，其生產(chǎn)設(shè)備包括以下幾個(gè)部分：1、配液過濾設(shè)備2、安瓿洗滌設(shè)備3、安瓿滅菌干燥設(shè)備4、灌封設(shè)備5、滅菌檢漏設(shè)備6、燈檢設(shè)備7、安瓿印字包裝設(shè)備一般置于120-140干燥； 180, 1.5h干熱 滅菌。 大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。三、滅菌隧道烘箱 1中效過濾器；2風(fēng)機(jī)；3高效過濾器；4隔熱層；5電熱石英管；6水平網(wǎng)帶；7排風(fēng)按照水針劑生產(chǎn)工藝的需要，其生產(chǎn)設(shè)備包括以下幾個(gè)部分：1、配液過濾設(shè)備2、安瓿洗滌設(shè)備3、安瓿滅菌干燥設(shè)備4、灌封設(shè)備5、滅菌檢漏設(shè)備6、燈檢設(shè)備7、安瓿印字包裝設(shè)備安瓿灌封設(shè)備 將過濾潔凈的藥液，定量地灌注到經(jīng)過清洗、干燥及滅菌

37、處理的安瓿內(nèi)，并加以封口的過程稱為灌封 對(duì)于易氧化的藥品，在灌裝藥液時(shí)，充填惰性氣體以取代安瓿內(nèi)藥液上部的空氣。目前國內(nèi)藥廠所采用的安瓿灌封設(shè)備主要是拉絲灌封機(jī)，共有三種：12ml安瓿灌封機(jī)、510ml安瓿灌封機(jī)和20ml安瓿灌封機(jī)。現(xiàn)以應(yīng)用最多的LAG-2型安瓿拉絲灌封機(jī)為例對(duì)其結(jié)構(gòu)及作用原理作一介紹分析。1、送瓶機(jī)構(gòu) 移瓶齒板完成托瓶、移瓶、放瓶2、灌裝機(jī)構(gòu) 。 安瓿灌封過程中的常見問題及其解決措施 1）沖液和束液 沖液是指在灌注藥液過程中，藥液從安瓿內(nèi)沖濺到瓶頸上方或沖出瓶外。束液是指在灌注藥液結(jié)束時(shí)，因灌注系統(tǒng)“束液”不好，針尖上留有剩余的液滴。沖液和束液產(chǎn)生的原因不同，都會(huì)造成藥液的

38、浪費(fèi)和污染、灌封容量不準(zhǔn)、封口焦頭、封口不良、瓶口破裂等弊端。解決沖液的措施主要有：將注液針頭出口端制成三角形開口；調(diào)節(jié)注液針頭進(jìn)人安瓿的位置使其恰到好處；改進(jìn)提供針頭托架運(yùn)動(dòng)的凸輪的輪廓設(shè)計(jì)，使針頭吸液和注液的行程加長而非注液時(shí)的空行程縮短，從而使針頭出液先急后緩，減緩沖液。2）常見的封口問題 1 焦頭 產(chǎn)生焦頭的主要原因是：灌注太猛，藥液濺到安瓿內(nèi)壁；針頭回藥慢，針頭掛有液滴且針頭不正，針頭碰安瓿內(nèi)壁；瓶口粗細(xì)不勻，碰到針頭；灌注與針頭行程未配合好；針頭升降不靈；火焰進(jìn)人安瓿瓶內(nèi)等。 解決焦頭的主要措施：調(diào)換針筒或針頭；選用合格的安瓿；調(diào)整修理針頭升降機(jī)構(gòu)；強(qiáng)化操作規(guī)范。泡頭 產(chǎn)生泡頭的主

39、要原因是：火焰太大而藥液揮發(fā)；預(yù)熱火頭太高；主火頭擺動(dòng)角度不當(dāng)；安瓿壓腳未壓妥，使瓶子上爬；鉗子太低造成鉗去玻璃太多。 解決泡頭的主要措施：調(diào)小火焰；鉗子調(diào)高；適當(dāng)調(diào)低火頭位置并調(diào)整火頭擺動(dòng)角度在1-20間。 常見的封口問題 2平頭 產(chǎn)生平頭（亦稱癟頭）的主要原因是：瓶口有水跡或藥跡，拉絲后因瓶口液體揮發(fā)，壓力減少，外界壓力大而瓶口倒吸形成平頭。 解決平頭的主要措施：調(diào)節(jié)針頭位置和大小，不使藥液外沖；調(diào)節(jié)退火火焰，不使已圓口瓶口重熔。尖頭 產(chǎn)生尖頭的主要原因是：預(yù)熱火焰、加熱火焰太大，使拉絲時(shí)絲頭過長；火焰噴嘴離瓶口過遠(yuǎn)，使加熱溫度太低；壓縮空氣壓力太大，造成火力過急，以致溫度低于玻璃軟化點(diǎn)。

40、 解決尖頭的主要措施：調(diào)小煤氣量；調(diào)節(jié)中層火頭，對(duì)準(zhǔn)瓶口離瓶34mm；調(diào)小空氣量。 封口火焰的調(diào)節(jié)是封口好壞的首要條件。 封口溫度一般在14000C，由煤氣和氧氣壓力控制，煤氣壓力0.98KPa，氧氣壓力為0.02-0.05MPa。 火焰頭部與安瓿瓶頸的最佳距離為10mm，生產(chǎn)中拉絲火頭前部還有預(yù)熱火焰，當(dāng)預(yù)熱火焰使安瓶瓶頸加熱到微紅后，再移入拉絲火焰熔化拉絲。安瓿洗烘灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)組 聯(lián)動(dòng)機(jī)組由安瓿超聲波清洗機(jī)、烘干滅菌機(jī)和安瓿灌封機(jī)等3臺(tái)單機(jī)組成，集安瓿以洗滌、烘干滅菌、灌封于一體，設(shè)備緊湊、生產(chǎn)能力高、符合GMP要求、產(chǎn)品質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)。 聯(lián)動(dòng)機(jī)組工藝流程為：安瓿上料噴淋水超聲波洗滌第一次沖循

41、環(huán)水第二次沖循環(huán)水壓縮空氣吹干沖注射用水三次吹壓縮空氣預(yù)熱高溫滅菌冷卻螺桿分離進(jìn)瓶前充氣灌藥后充氣預(yù)熱拉絲封口計(jì)數(shù)出成品。 滅菌及質(zhì)檢滅菌參數(shù)（F值和F0值） 容器大小、形狀及熱的穿透性等。 滅菌產(chǎn)品溶液的性質(zhì)、填充量等。 容器在滅菌器中的數(shù)量及分布等。測定F0值應(yīng)注意： 先應(yīng)選擇靈敏度高，重現(xiàn)性好，精密度為0.1的熱電偶，并對(duì)熱電偶進(jìn)行校驗(yàn)。 滅菌時(shí)應(yīng)將熱電偶的探針置于被測物的內(nèi)部，經(jīng)滅菌器通向柜外的濕度記錄儀，有些滅菌記錄儀附有F0計(jì)算器，在滅菌過程中和滅菌后，自動(dòng)顯示F0值。（一）物理滅菌技術(shù) (1)干熱滅菌條件：一般規(guī)定為135-145，3-5h；160-170，2-4h；180-20

42、0，0.5-1h（從滅菌物品全達(dá)到特定溫度后開始計(jì)時(shí)）。(2)適用范圍：耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣透的油脂類(如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等)和耐高溫的粉末化學(xué)藥品等的滅菌。(3)缺點(diǎn)：在干燥狀態(tài)下，熱穿透力弱，溫度不易均勻，由于滅菌溫度過高，不適用橡膠、塑料及大部分藥品?；鹧鏈缇ǎ褐赣没鹧嬷苯幼茻郎缇姆椒?。 適用范圍：此法滅菌迅速、可靠、簡便，適用于耐火焰材質(zhì)(如金屬、玻璃及瓷器等)的物品與用具，不適合于藥物。高速風(fēng)滅菌法： 應(yīng)用的風(fēng)速為30-80m/s，風(fēng)溫度高為190。2ml的安瓿注射液應(yīng)用此法滅菌（由于降低了安瓿周圍的滯流層的厚度，能于短時(shí)間內(nèi)使安瓿內(nèi)液體迅速升至高溫，呈現(xiàn)顯

43、著滅菌效果）。濕熱滅菌法定義：指用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽進(jìn)行滅菌的方法。優(yōu)點(diǎn)：由于蒸氣比熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白變性，同時(shí)還有滅菌效率高，操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，濕熱滅菌法是應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。類別：包括熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌等方法，根據(jù)藥品性質(zhì)進(jìn)行選用合適的方法。熱壓滅菌法定義：指用高壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。本法一般公認(rèn)為最可靠的濕熱滅菌法。 滅菌條件：熱壓滅菌所需的溫度及與溫度相當(dāng)?shù)膲毫皶r(shí)間如下（濕熱滅菌一般要求F0112分）： 1) 115，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min； 2) 121，2.0atm(97kPa，1

44、1kg/cm2)，20min； 3) 126，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。 適用范圍：耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑、玻璃和金屬容器、瓷器、橡皮塞、濾膜過濾器等。熱壓滅菌器： 1）設(shè)備特點(diǎn)：熱壓滅菌器主要由滅菌腔室、鍋爐蒸汽加熱夾套、真空系統(tǒng)、進(jìn)入滅菌腔室凈化空氣的加熱系統(tǒng)（需干燥處理的滅菌物品）、純蒸汽系統(tǒng)、壓力控制系統(tǒng)和溫度控制系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)等組成。 2）常用種類：手提式熱壓滅菌器 臥式熱壓滅菌柜該滅菌柜有三個(gè)功能：高溫滅菌 色水檢漏：滅菌后的熱安瓿遇到有色的冷水后，瓶內(nèi)產(chǎn)生真空，若安瓿封口不好，色水便進(jìn)入安瓿內(nèi)，便于檢查剔除。色水的進(jìn)入用真空氣

45、吸法或水泵壓送法。 沖洗色跡熱壓滅菌器使用時(shí)應(yīng)注意的問題： (1)應(yīng)先進(jìn)行滅菌條件試驗(yàn)，確保滅菌效果。 考慮滅菌器的構(gòu)造、被滅菌物體積、數(shù)量、排布對(duì)滅菌效果的影響，確定滅菌條件。(2)必須將滅菌器內(nèi)的空氣排出。 附有真空裝置，在通入蒸氣前將室內(nèi)空氣抽出： 保證通入的是飽和蒸氣滅菌； 可加快預(yù)熱過程，縮短滅菌時(shí)間； 有效地將多孔性物質(zhì)中空氣驅(qū)除，有利于水蒸氣的穿透，同時(shí)滅菌器內(nèi)溫度均勻。(3)(4)滅菌完畢后，停止加熱，減壓至零后，放出柜內(nèi)蒸氣，使柜內(nèi)壓力與大氣壓相等后，稍稍打開滅菌鍋待1015分鐘，再全部打開。這樣可避免內(nèi)外壓力差太大而使物品沖出鍋外和使玻璃瓶炸裂（必須注意，以免發(fā)生工傷事故）

46、。為了縮短滅菌周期，也有對(duì)滅菌器內(nèi)盛有溶液的容器噴霧水冷卻，以加速冷卻。流通蒸氣滅菌法 定義：指在常壓下，采用100流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。 滅菌條件：常壓下（1.0 atm）， 100流通蒸氣，時(shí)間30-60min。 適用范圍：用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。   缺點(diǎn)：不能保證殺滅所有的芽孢，如破傷風(fēng)等厭氣性菌的芽孢，是非可靠的滅菌法。 制備過程中要盡可能避免污染，這點(diǎn)必須充分注意。目前我國藥廠生產(chǎn)注射劑，特別是1-2ml注射劑及不耐高熱的品種，可考慮采用這種滅菌法。煮沸滅菌法定義：指將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。滅菌條件：沸水，時(shí)間30-60min。適用范圍：常用于安瓿

47、、注射器、注射針頭等器皿的消毒。 缺點(diǎn)：此法滅菌效果差，必要時(shí)加入抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚等。低溫間歇滅菌法定義：指將待滅菌物置60-80的水或流通蒸汽中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。適用范圍：適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑。 缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果低。加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。影響濕熱滅菌的因素 1)微生物的種類和數(shù)量：芽孢繁殖體衰老體每個(gè)容器的細(xì)菌數(shù)，控制在10個(gè)以內(nèi)為宜；最初菌數(shù)愈少，達(dá)到滅菌時(shí)間愈短。 整個(gè)生產(chǎn)過程應(yīng)盡可能避免微生物污染，盡可能縮短生產(chǎn)過程，并力求

48、在灌封后立即菌。 2)蒸氣性質(zhì)：蒸氣有飽和、濕飽和、過熱三種。3)注射液的性質(zhì)：注射液若含有營養(yǎng)物質(zhì)，如糖類,5)藥物的穩(wěn)定性：滅菌溫度增高，化學(xué)反應(yīng)速度增加；滅菌時(shí)間愈長，起反應(yīng)的藥物愈多。因此，滅菌需要考慮殺死細(xì)菌和保證藥物有效性兩個(gè)方面。在能達(dá)到滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間。 常用抑菌劑：甲酚(0.1-0.3%)、氯甲酚(0.05-0.1%)、三氯叔丁醇(0.2-0.5%)、苯酚(0.1-0.5%)、硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.001-0.002%)。注射量超過5ml的注射液，添加抑箘劑必須審慎選擇。 供靜脈(除另有規(guī)定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌劑。過濾滅菌法

49、指采用過濾法除去微生物的方法。即藥物溶液通過無菌的除菌過濾器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液。屬于機(jī)械除菌方法。 適用范圍：適于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。過濾除菌濾器的要求：(1)能有效除凈微生物，溶液通過濾器順暢，濾器容易清洗，操作簡便。 (2)孔徑大小必須足以阻止細(xì)菌和芽孢進(jìn)入濾孔之內(nèi)， 以LRV（在規(guī)定條件下，指定菌液通過濾器后截留在濾膜上的孢子數(shù)的對(duì)數(shù)值）表示過濾能力?？讖酵ǔ?.22m（每平方厘米有效過濾面積的LRV不小于7）或更小。 (3)采用微孔濾膜濾器除菌，常選用孔徑0.22m的濾膜。 (4)G6號(hào)垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在1.5m以下，可以除去

50、細(xì)菌，對(duì)藥物不吸附， 也不影響藥液的pH，是常用滅菌濾器。射線滅菌法定義：采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。 ©輻射滅菌法 定義：系采用放射性同位素素 (60Co和137Cs)放射的g射線殺滅微生物和芽孢的方法。輻射滅菌劑量一般為2.5×104 Gy(戈瑞)。適用范圍：適合于熱敏物料和制劑，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質(zhì)的滅菌。 特點(diǎn)：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高，但設(shè)備貴，有潛在危險(xiǎn)性， 對(duì)某些藥物(特別是溶液型) 可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。（2）微波滅菌法定義：系

51、采用微波(頻率為300MHz-300kMHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。 適用范圍：適合于液體和固體物料，對(duì)固體物料具有干燥作用。 特點(diǎn)：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，表里加熱一致，且具有低溫、常壓、高效、快速(2-3min)、低能耗、無污染、易操作、易維護(hù)，產(chǎn)品保質(zhì)期長(可延長1/3以上)等。3）紫外線滅菌法定義：采用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。屬于表面滅菌。 滅菌條件：一般用于滅菌的紫外線波長是200-300nm，滅菌力最強(qiáng)的是波長為254nm的紫外線。 適用范圍：適合于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌；不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。質(zhì)檢1、無菌

52、：不得含有任何活的微生物和芽孢。 2、無熱原：鱟試劑法和家兔法。 3、澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。 4、安全性：不引起對(duì)組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)。 5、滲透壓：輸液要求等滲、等張性。 6、pH: 4-9。 7、穩(wěn)定性：物理和化學(xué)穩(wěn)定性，產(chǎn)品儲(chǔ)存安全有效。 8、降壓物質(zhì)：符合規(guī)定，確保用藥安全。在注射液生產(chǎn)過程中常常遇到的問題是澄明度、化學(xué)穩(wěn)定性、無菌及熱原等問題。注射液的裝量 灌注射液時(shí)，適當(dāng)增加裝量，以保證注射用量不少于標(biāo)示量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過10次注射量，增加的裝量應(yīng)能保證每次注射用量。注射用無菌粉末的裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無菌粉末的

53、裝量差異限度，應(yīng)符合以下規(guī)定:裝量檢查法： 注射液的標(biāo)示裝量為2m1以上至10m1者取供試品3支，10ml上者供試品2支； 開啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用干燥的注射器抽盡， 在室溫下檢視； 測定油溶液或混懸液的裝量時(shí)，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器抽盡后，放冷至室溫檢視。 每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。裝量檢查法具體操作過程： 取供試品 5 瓶 (支)，除去標(biāo)簽、鋁蓋， 容器外壁用乙醇洗凈，干燥，開啟時(shí)注意避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定，傾出內(nèi)容， 求出每 1瓶(支)的裝量與平均裝量。每1瓶(支)中的量與平均相比 較，應(yīng)符合上表的規(guī)定。如有1瓶(支)不符合，應(yīng)另取 10瓶

54、(支)復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。無菌檢查法藥劑或藥品經(jīng)滅菌或無菌操作法處理后，需經(jīng)無菌檢驗(yàn)證實(shí)已無微生物生存，方能使用。 滅菌效果，應(yīng)以殺死芽孢為標(biāo)準(zhǔn)(細(xì)菌的芽孢具有較強(qiáng)的抗熱力，不易殺死)。 法定的無菌檢查法：包括試管接種法和薄膜過濾法。 薄膜過濾法用于無菌檢查的突出優(yōu)點(diǎn)：可濾過較大量的樣品，可濾除抑菌性物質(zhì)，濾過后的薄膜，即可直接接種于培養(yǎng)基管中，或直接用顯微鏡觀察，故此法靈敏度高，不易產(chǎn)生假陰性結(jié)果，檢測次數(shù)減少，節(jié)省培養(yǎng)基，操作比較簡單。熱原熱原pyrogens ：注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)，是微生物的代謝產(chǎn)物。 產(chǎn)生來源：大多數(shù)細(xì)菌（革蘭氏陰性桿菌致熱能力最強(qiáng)）、霉菌、病毒。 組成：熱原=內(nèi)毒素（endotoxin）=脂多糖(lipopolysaccharide) 、磷脂、蛋白質(zhì) 致熱反應(yīng)：產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。熱原的性質(zhì)(1) 耐熱性 601h無影響，100不降解，18034h、20060min、25030-45min或6501min可使熱原徹底破壞。在通常注射劑的熱壓滅菌中熱原不易被破壞。(2) 濾過性 體積15nm之間，一般濾器均可通過，但活性炭可以吸附熱原。(3) 水溶性(4) 不揮發(fā)性