氯吡格雷在冠心病中應(yīng)用及藥物相互作用孫福成

1、氯吡格雷在冠心病中的應(yīng)用及藥物相互作用孫福成孫福成內(nèi) 容氯吡格雷臨床應(yīng)用；氯吡格雷臨床應(yīng)用；氯吡格雷藥物相互作用；氯吡格雷藥物相互作用；新型抗血小板藥物簡(jiǎn)介；新型抗血小板藥物簡(jiǎn)介；20112011年年acc/ahaacc/aha關(guān)于關(guān)于ua/nstemiua/nstemi指南解讀；指南解讀；目前問(wèn)題；目前問(wèn)題；fda fda 批準(zhǔn)批準(zhǔn)用于降低下列情況時(shí)的血栓事件：用于降低下列情況時(shí)的血栓事件：新近心肌梗死；新近心肌梗死；卒中；卒中；確診的外周動(dòng)脈疾??；確診的外周動(dòng)脈疾??；nsteminstemi患者；患者；pcipci術(shù)后；術(shù)后；2009 focused updates: acc/aha 20

2、09 focused updates: acc/aha guidelines for pciguidelines for pcistemistemi計(jì)劃進(jìn)行計(jì)劃進(jìn)行pcipci者，應(yīng)該應(yīng)用下列藥物者，應(yīng)該應(yīng)用下列藥物之一之一直接直接pcipci或非直接或非直接pcipci前盡早給予氯吡格雷負(fù)荷前盡早給予氯吡格雷負(fù)荷量量300mg300mg或或600mg600mg；普拉格雷普拉格雷60mg60mg盡早給予；盡早給予；2009 focused updates: acc/aha 2009 focused updates: acc/aha guidelines for pciguidelines fo

3、r pcistemistemi非直接非直接pcipci者者如果患者已經(jīng)接受溶栓治療，并且已經(jīng)開(kāi)始服如果患者已經(jīng)接受溶栓治療，并且已經(jīng)開(kāi)始服用氯吡格雷，則繼續(xù)服用氯吡格雷治療；用氯吡格雷，則繼續(xù)服用氯吡格雷治療；如果患者接受溶栓治療，但是沒(méi)有接受噻吩吡如果患者接受溶栓治療，但是沒(méi)有接受噻吩吡啶類(lèi)藥物，則給予氯吡格雷啶類(lèi)藥物，則給予氯吡格雷300mg300mg或或600mg600mg負(fù)荷，負(fù)荷，然后維持；然后維持；如果沒(méi)有接受溶栓治療，應(yīng)該給予氯吡格雷如果沒(méi)有接受溶栓治療，應(yīng)該給予氯吡格雷300-600mg300-600mg；或者如果計(jì)劃進(jìn)行；或者如果計(jì)劃進(jìn)行pcipci治療，應(yīng)該治療，應(yīng)該及時(shí)服

4、用普拉格雷及時(shí)服用普拉格雷60mg60mg，最遲不晚于介入治療，最遲不晚于介入治療后后1 1小時(shí)；小時(shí)；噻吩吡啶類(lèi)藥物在pcipci中的使用噻吩吡啶類(lèi)藥物的使用時(shí)間如下噻吩吡啶類(lèi)藥物的使用時(shí)間如下acsacs患者接受支架植入（患者接受支架植入（bms bms 或或desdes）時(shí)）時(shí)clopidogrel 75 mg/dclopidogrel 75 mg/d，或，或prasugrel 10mg/d,prasugrel 10mg/d,至少至少12 12 個(gè)月個(gè)月; ;如果噻吩吡啶類(lèi)藥物引起出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于治如果噻吩吡啶類(lèi)藥物引起出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于治療益處時(shí)，可以提前停藥；療益處時(shí)，可以提前停藥；噻

5、吩吡啶用藥如果患者計(jì)劃進(jìn)行如果患者計(jì)劃進(jìn)行cabgcabg術(shù)，并且可以等待時(shí)，術(shù)，并且可以等待時(shí)，應(yīng)該停藥等待血小板的功能恢復(fù)應(yīng)該停藥等待血小板的功能恢復(fù)氯吡格雷至少停藥氯吡格雷至少停藥5 5天；天；普拉格雷至少停藥普拉格雷至少停藥7 7天；天；除非血運(yùn)重建或噻吩吡啶服藥的益處大于出血除非血運(yùn)重建或噻吩吡啶服藥的益處大于出血風(fēng)險(xiǎn)；風(fēng)險(xiǎn)；氯吡格雷藥物相互作用drug metabolismdrug metabolismcytochrome p450 (cyp)cypcyp同工酶主要在肝臟表達(dá)，但是也見(jiàn)于其他組織，同工酶主要在肝臟表達(dá)，但是也見(jiàn)于其他組織，包括小腸及皮膚；包括小腸及皮膚；藥物排泄的第

6、一步是氧化代謝；主要在肝臟進(jìn)行；藥物排泄的第一步是氧化代謝；主要在肝臟進(jìn)行；如果幾種藥物同時(shí)進(jìn)行，則產(chǎn)生藥物相互作用；如果幾種藥物同時(shí)進(jìn)行，則產(chǎn)生藥物相互作用；clopidogreldrug interactionsclopidogreldrug interactions參與氯吡格雷代謝的cypcyp同工酶主要參與的同工酶：主要參與的同工酶：cyp3a4/5 cyp3a4/5 及及 cyp2c19cyp2c19；較少參與的同工酶：較少參與的同工酶：cyp2b6, cyp1a2, and cyp2c9cyp2b6, cyp1a2, and cyp2c9氯吡格雷與他汀類(lèi)藥物的相互作用影響他汀類(lèi)藥物

7、代謝的因素影響他汀類(lèi)藥物代謝的因素藥理學(xué)研究；藥理學(xué)研究；臨床研究；臨床研究；影響氯吡格雷代謝的因素物理及遺傳因素物理及遺傳因素降低，競(jìng)爭(zhēng)，或抑制降低，競(jìng)爭(zhēng)，或抑制cypcyp活性，繼而影響其抗血小板作用；活性，繼而影響其抗血小板作用；包括包括cyp3a4cyp3a4代謝活性；代謝活性；cyp2c19cyp2c19酶基因多態(tài)性；酶基因多態(tài)性；他汀類(lèi)藥物：他汀類(lèi)藥物：親脂性他汀藥物親脂性他汀藥物-lovastatin, simvastatin, and -lovastatin, simvastatin, and atorvastatinatorvastatin通過(guò)通過(guò)cyp3a4cyp3a4代謝

8、；代謝；親水性他?。河H水性他?。篺luvastatin, pravastatin, and rosuvastatinfluvastatin, pravastatin, and rosuvastatin受影響??；受影響?。凰幚韺W(xué)研究19941994年由年由viavia首先證實(shí)：在人體氯吡格雷通過(guò)首先證實(shí)：在人體氯吡格雷通過(guò)cyp3a4cyp3a4代謝，而非在兔子實(shí)驗(yàn)中證實(shí)的在代謝，而非在兔子實(shí)驗(yàn)中證實(shí)的在 cyp1a2 cyp1a2 代謝；代謝；發(fā)現(xiàn)：服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷發(fā)現(xiàn)：服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷300mg300mg負(fù)荷劑量，沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的抗血小板作用；負(fù)荷劑量，沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的抗

9、血小板作用；此后的藥理研究沒(méi)有重復(fù)出以上結(jié)果：此后的藥理研究沒(méi)有重復(fù)出以上結(jié)果：方法不同？方法不同？人群不同？人群不同？劑量不同？劑量不同？基因多態(tài)性的影響？基因多態(tài)性的影響？氯吡格雷與阿托伐他汀相互作用試驗(yàn)?zāi)昴暝O(shè)計(jì)設(shè)計(jì)人群人群終點(diǎn)終點(diǎn)n n結(jié)果結(jié)果建議建議20032003回顧回顧登記登記20862086名名acsacs1414月死亡月死亡atovast:883atovast:883其他其他statinstatinatovast:3.2%atovast:3.2%other other statin:2.7%statin:2.7%oror：1.261.26無(wú)危險(xiǎn)無(wú)危險(xiǎn)20032003回顧回顧性性

10、11591159名名pcipci1 1年死亡、年死亡、mimi、卒中卒中atovast:564atovast:564pravast:142:pravast:142:其他：其他：994994atovast:6.5%atovast:6.5%pravast:4.6%pravast:4.6%no no statin:10.1%statin:10.1%無(wú)危險(xiǎn)無(wú)危險(xiǎn)20062006回顧回顧登記登記29272927名名pci pci 死亡、死亡、mimi、uaua再次再次pcipci、卒中，、卒中，tiatiaatovast:727atovast:727no no statin:2200statin:220

11、0atovast:4.54%atovast:4.54%no no statin:3.09%statin:3.09%oror：1.651.65危險(xiǎn)增危險(xiǎn)增加加20072007回顧回顧性性rctrct1560315603名高危名高危cvcv危險(xiǎn)危險(xiǎn)2828月月cvcv死亡、死亡、mimi、卒中、卒中atovast:412atovast:4127 7pravast:144pravast:1440 0no no statin:5496statin:5496atovast:5.7%atovast:5.7%pravast:5.1%pravast:5.1%no statin:8.7%no statin:8.

12、7%無(wú)危險(xiǎn)無(wú)危險(xiǎn)clopidogrelatorvastatin 相互作用臨床研究登記研究登記研究the mitra-plus (maximal individual therapy the mitra-plus (maximal individual therapy of acute myocardial infarction plus) of acute myocardial infarction plus) registryregistry：2,0862,086名名acsacs患者服用氯吡格雷與阿托伐患者服用氯吡格雷與阿托伐他汀鈣或其他他汀藥物；他汀鈣或其他他汀藥物；死亡率分別是死亡率分別

13、是3.2%3.2%（atorv.)atorv.)與與 2.7%2.7%（ other other ）；）；住院病例資料住院病例資料2,9272,927名名pcipci出院患者出院患者3030天死亡、天死亡、mimi、uapuap、腦血管事、腦血管事件及再次件及再次pcipci在在atorvastatinatorvastatin組明顯增加組明顯增加 (4.54% vs. (4.54% vs. 3.0%)3.0%)；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)cypcyp代謝的他汀比非代謝的他汀比非cypcyp代謝的他汀代謝的他汀未增加未增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)；不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)；spice (evaluation of t

14、he influence of statins and spice (evaluation of the influence of statins and proton pump inhibitors on clopidogrel antiplatelet proton pump inhibitors on clopidogrel antiplatelet effects) trialeffects) trial320 320 名植入裸支架患者；名植入裸支架患者；雙抗血小板藥物治療至少雙抗血小板藥物治療至少6060天；天；阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d80mg/d或瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀20

15、mg/d20mg/d，1212個(gè)個(gè)月；月；1 1月后每天接受下列藥物之一，共月后每天接受下列藥物之一，共1111月：月：omeprazole 20 mgomeprazole 20 mg；或或 pantoprazole 40 mgpantoprazole 40 mg；或或esomeprazole 40 mg,esomeprazole 40 mg,；或或histamine 2-receptor antagonist (h2ra) histamine 2-receptor antagonist (h2ra) ranitidine 300 mgranitidine 300 mg；spicespice試

16、驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)（實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)（3030天及天及6060天）天）血小板聚集率變化百分比；血小板聚集率變化百分比；流式細(xì)胞儀測(cè)定的血小板聚集率變化；流式細(xì)胞儀測(cè)定的血小板聚集率變化；臨床指標(biāo)（臨床指標(biāo)（3030天，天，6060天，天，1 1年）：年）：死亡、死亡、mimi、因缺血再次、因缺血再次pcipci、卒中，消化道出血、潰瘍??；、卒中，消化道出血、潰瘍?。粵](méi)有設(shè)計(jì)藥物相互作用作為終點(diǎn)！沒(méi)有設(shè)計(jì)藥物相互作用作為終點(diǎn)！estimated study completion date: april 2011 estimated study completion date: april 2011

17、estimated primary completion date: june 2010 estimated primary completion date: june 2010 (final data collection date for primary outcome (final data collection date for primary outcome measure)measure)clinical studiesthe clopidogrelatorvastatin interactioncredocredo試驗(yàn)試驗(yàn)clopidogrelclopidogrel與他汀合用并未

18、增加風(fēng)險(xiǎn)與他汀合用并未增加風(fēng)險(xiǎn)死亡，死亡，mimi及卒中在兩組分別為：及卒中在兩組分別為： atorvastatinatorvastatin：6.5% 6.5% ； pravastatinpravastatin：4.6%4.6%；clopidogrelclopidogrel與atovastatinatovastatin臨床試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有一致性結(jié)果；臨床試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有一致性結(jié)果；2 2個(gè)試驗(yàn)提示兩者合用具有增加風(fēng)險(xiǎn)可能；個(gè)試驗(yàn)提示兩者合用具有增加風(fēng)險(xiǎn)可能；3 3個(gè)其他試驗(yàn)（其中個(gè)其他試驗(yàn)（其中2 2個(gè)使用大負(fù)荷劑量個(gè)使用大負(fù)荷劑量600mg)600mg)：阿托伐他汀鈣與普伐他汀與其他他汀比較，并阿托

19、伐他汀鈣與普伐他汀與其他他汀比較，并未使臨床預(yù)后惡化未使臨床預(yù)后惡化! !氯吡格雷與ppippi的相互作用ppi的細(xì)胞色素p450代謝ppippi抑制抑制h h+ +/k/k+ +-atp-atp酶有有特異性；酶有有特異性；不可逆抑制胃酸分泌終末步驟質(zhì)子泵功能；不可逆抑制胃酸分泌終末步驟質(zhì)子泵功能；ppippi在肝臟在肝臟cypcyp同工酶不同程度代謝，主要是同工酶不同程度代謝，主要是cyp2c19cyp2c19和和cyp3a4cyp3a4；體外實(shí)驗(yàn)：對(duì)體外實(shí)驗(yàn)：對(duì)cyp2c19cyp2c19抑制效能抑制效能蘭索拉唑和泮托拉唑最強(qiáng)；蘭索拉唑和泮托拉唑最強(qiáng)；其次是奧美拉唑；其次是奧美拉唑；埃索拉

20、唑，雷貝拉唑弱；埃索拉唑，雷貝拉唑弱；臨床資料clopidogrelclopidogrel與ppippi住院病人資料住院病人資料80258025名名acsacs出院病人，處方出院病人，處方ppippi者，再次住院及者，再次住院及死亡危險(xiǎn)增加；死亡危險(xiǎn)增加；老年心梗出院服用老年心梗出院服用ppippi者再次者再次mimi住院危險(xiǎn)增加；住院危險(xiǎn)增加；保險(xiǎn)登記資料中，支架植入后處方保險(xiǎn)登記資料中，支架植入后處方ppippi者，者，1 1年年死亡，死亡，acsacs，腦血管事件及再次，腦血管事件及再次pcipci危險(xiǎn)增加；危險(xiǎn)增加；薈萃分析13 13 項(xiàng)研究，共項(xiàng)研究，共48,67448,674名病人

21、；名病人；研究終點(diǎn)為研究終點(diǎn)為macemace，死亡，支架內(nèi)血栓；，死亡，支架內(nèi)血栓；結(jié)果：結(jié)果：mace 21.8% vs. 16.7%; or: 1.41; 95% ci: mace 21.8% vs. 16.7%; or: 1.41; 95% ci: 1.34 to 1.48; p 0.0011.34 to 1.48; p 0.001mortality (12.7% vs. 7.4%; or: 1.18; 95% mortality (12.7% vs. 7.4%; or: 1.18; 95% ci: 1.07-1.30; p 0.001; ci: 1.07-1.30; p 0.001;

22、 ppippi使用，明顯受基礎(chǔ)心血管危險(xiǎn)影響，僅使用，明顯受基礎(chǔ)心血管危險(xiǎn)影響，僅在高位患者中起作用；在高位患者中起作用；j am coll cardiol 2010;56:13443j am coll cardiol 2010;56:13443ors for mace according to ppi use ors for mace according to ppi use (n=46,037)(n=46,037)j am coll cardiol 2010;56:13443j am coll cardiol 2010;56:13443ocla (omeprazole clopidogre

23、l aspirin) studyocla (omeprazole clopidogrel aspirin) study隨機(jī)對(duì)照，雙盲試驗(yàn)；目的:評(píng)估奧美拉唑?qū)β冗粮窭庄熜У挠绊?；治療：支架植入患者支架植入患?阿司匹林片阿司匹林片 75mg/d75mg/d clopidogrel 75mg/d clopidogrel 75mg/d奧美拉唑 20mg/d,7天安慰劑 終點(diǎn)：終點(diǎn)：7 7天時(shí)血小板活化指數(shù)（天時(shí)血小板活化指數(shù)（platelelt platelelt reactivity index)reactivity index)jacc vol. 51, no. 3, 2008mean pri

24、 on days 1 and 7 in the two groupsmean pri on days 1 and 7 in the two groupsjacc vol. 51, no. 3, 2008vasp vasodilator-vasp vasodilator-stimulatedstimulatedphosphoproteinphosphoproteinvasp是反映血小板對(duì)氯吡格雷反應(yīng)的指標(biāo)，反應(yīng)的指標(biāo)，vaspvasp越高，血栓越高，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)越高。它不受其他形成的風(fēng)險(xiǎn)越高。它不受其他抗血小板藥物例如阿司匹林的抗血小板藥物例如阿司匹林的影響！影響！oclaocla結(jié)果 ome

25、prazole significantly decreased clopidogrel inhibitory effect on platelet p2y12 as assessed by vasp phosphorylation testj am coll cardiol 2008;51:25660omeprazoleomeprazole與pantoprazolepantoprazole對(duì)150mg150mg維持劑量clopidogrelclopidogrel的影響-paca-paca試驗(yàn)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究；前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究；nsteminstemi行行pcipci患者患者106106名；

26、名；藥物：藥物：aspirin 75mg;aspirin 75mg;clopidogrel 150mg;clopidogrel 150mg;omeprazole 20mg or pantoprazole 20mg;omeprazole 20mg or pantoprazole 20mg;觀察指標(biāo)：觀察指標(biāo)：platelet reactivity index (pri) platelet reactivity index (pri) ；vasoactive stimulated phosphoprotein vasoactive stimulated phosphoprotein (vasp)(

27、vasp)j am coll cardiol 2009;54:114953prevalence of clopidogrel nonresponders臨床試驗(yàn)1669016690名名pcipci患者患者1 1年后臨床分析年后臨床分析未用未用ppippi的患者心血管不良事件發(fā)生率的患者心血管不良事件發(fā)生率 17.9%17.9%；ppippi（平均使用（平均使用9 9月）使用者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加月）使用者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加50%50%；包括心梗住院，腦卒中，包括心梗住院，腦卒中，uapuap，再次，再次pcipci；蘭索拉唑蘭索拉唑 24.3%;24.3%;埃索美拉唑埃索美拉唑 24.9%;24.9%;泮托

28、拉唑泮托拉唑 29.2%29.2%不同不同ppippi間并無(wú)明顯差異；間并無(wú)明顯差異；奧美拉唑與氯吡格雷 2006 2006年發(fā)表了服用奧美拉唑者對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)，盡管年發(fā)表了服用奧美拉唑者對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)，盡管服用服用150mg/d150mg/d劑量；劑量；奧美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用奧美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用omeprazoleomeprazole是是cyp2c19cyp2c19的底物與抑制劑，影響氯吡格雷的的底物與抑制劑，影響氯吡格雷的抗血小板作用；抗血小板作用；泮托拉唑?qū)β冗粮窭椎淖饔貌幻黠@；泮托拉唑?qū)β冗粮窭椎淖饔貌幻黠@；與氯吡格雷沒(méi)有相互作用的藥物與氯吡格雷沒(méi)有相互作

29、用的藥物pantoprazolepantoprazole；esomeprazoleesomeprazole；lansoprazolelansoprazole；the clopidogrelomeprazole interactionthe clopidogrelomeprazole interaction小 結(jié)回顧性研究結(jié)果提示：回顧性研究結(jié)果提示：ppippi與氯吡格雷合用時(shí)，與不良事件相關(guān)；與氯吡格雷合用時(shí)，與不良事件相關(guān)；研究結(jié)果的不一致性；相關(guān)或不相關(guān)！研究結(jié)果的不一致性；相關(guān)或不相關(guān)！前瞻性研究前瞻性研究cogentcogent試驗(yàn)：試驗(yàn)：acsacs接受接受pcipci患者；患者；

30、雙抗血小板治療：阿司匹林與氯吡格雷基礎(chǔ)上，雙抗血小板治療：阿司匹林與氯吡格雷基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予奧美拉唑或安慰劑；隨機(jī)給予奧美拉唑或安慰劑；36273627例入選，平均隨訪(fǎng)時(shí)間例入選，平均隨訪(fǎng)時(shí)間133133天；天；因資金而提前因資金而提前終止（計(jì)劃終止（計(jì)劃50005000例）。例）。ppippi與不良事件間沒(méi)有相關(guān)性！與不良事件間沒(méi)有相關(guān)性！奧美拉唑明顯減少胃腸道出血，癥狀性消化道潰奧美拉唑明顯減少胃腸道出血，癥狀性消化道潰瘍，胃腸道梗阻或穿孔。瘍，胃腸道梗阻或穿孔。有關(guān)clopidogrelclopidogrel的要點(diǎn)應(yīng)用抗血小板治療應(yīng)用抗血小板治療gigi出血危險(xiǎn)因素出血危險(xiǎn)因素既往出血史

31、；既往出血史；年齡增加；年齡增加；激素；激素；nsaidsnsaids；抗凝藥物應(yīng)用；抗凝藥物應(yīng)用；helicobacter pylorihelicobacter pylori感染；感染；危險(xiǎn)因素越多，出血風(fēng)險(xiǎn)越大。危險(xiǎn)因素越多，出血風(fēng)險(xiǎn)越大。有關(guān)clopidogrelclopidogrel的要點(diǎn)應(yīng)用應(yīng)用ppippi及及h2h2受體拮抗劑（受體拮抗劑（h2rah2ra）均能減少）均能減少gigi出血，出血，ppippi的降低優(yōu)于的降低優(yōu)于h2rah2ra；ppippi建議用于由上消化道出血史者，適合于有多個(gè)建議用于由上消化道出血史者，適合于有多個(gè)gigi出血危險(xiǎn)因素，而又需要抗血小板治療時(shí)；出

32、血危險(xiǎn)因素，而又需要抗血小板治療時(shí)；gigi出血低危人群不建議常規(guī)預(yù)防性使用出血低危人群不建議常規(guī)預(yù)防性使用ppippi或或h2rah2ra；臨床上要平衡使用臨床上要平衡使用ppippi及抗血小板藥物的危險(xiǎn)與益及抗血小板藥物的危險(xiǎn)與益處，考慮到處，考慮到cvcv事件與事件與cici出血風(fēng)險(xiǎn)！出血風(fēng)險(xiǎn)！ppippi應(yīng)用建議20082008年年accf/aha/acg(accf/aha/acg(心臟，胃腸協(xié)會(huì)）建議：心臟，胃腸協(xié)會(huì)）建議：ppippi作為防治抗血小板藥作為防治抗血小板藥物不良反應(yīng)的首選藥物，尤其高危消化道出血風(fēng)險(xiǎn)及需清除幽門(mén)螺桿菌物不良反應(yīng)的首選藥物，尤其高危消化道出血風(fēng)險(xiǎn)及需清除

33、幽門(mén)螺桿菌的潰瘍??；的潰瘍?。黄渌麉f(xié)會(huì)發(fā)布：聯(lián)合其他協(xié)會(huì)發(fā)布：聯(lián)合ppippi可能降低氯吡格雷的抗血小板作用；可能降低氯吡格雷的抗血小板作用；缺乏前瞻性臨床資料；缺乏前瞻性臨床資料；抗血小板作用與出血風(fēng)險(xiǎn)間的平衡；抗血小板作用與出血風(fēng)險(xiǎn)間的平衡；fdafda建議：對(duì)于服用氯吡格雷治療者，避免服用質(zhì)子泵抑制劑。不引起氯建議：對(duì)于服用氯吡格雷治療者，避免服用質(zhì)子泵抑制劑。不引起氯吡格雷抗血小板活性下降的藥物有：雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁，吡格雷抗血小板活性下降的藥物有：雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁，但不推薦使用西咪替??！但不推薦使用西咪替丁！學(xué)術(shù)界爭(zhēng)議學(xué)術(shù)界爭(zhēng)議仍在繼續(xù)中！仍在繼續(xù)中！服用氯吡格

34、雷患者ppi使用決策消化道出血風(fēng)險(xiǎn)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)-高危高危首先開(kāi)始應(yīng)用首先開(kāi)始應(yīng)用h2h2受體拮抗劑治療；受體拮抗劑治療；限制限制nsaidsnsaids使用；使用；檢查治療幽門(mén)螺桿菌；檢查治療幽門(mén)螺桿菌；評(píng)估激素和評(píng)估激素和/ /或抗凝藥物使用指證；或抗凝藥物使用指證；減少阿司匹林用量；減少阿司匹林用量；以上處理癥狀持續(xù)者以上處理癥狀持續(xù)者ppippi治療；治療；消化內(nèi)鏡檢查評(píng)估；消化內(nèi)鏡檢查評(píng)估；新型的噻吩吡啶類(lèi)抗血小板藥物普拉格雷（普拉格雷（prasugrelprasugrel）第三代噻吩吡啶類(lèi)抗血小板藥；第三代噻吩吡啶類(lèi)抗血小板藥；直接阻斷直接阻斷p2y12p2y12受體；受體；作用是

35、氯吡格雷的作用是氯吡格雷的10-10010-100倍；倍；受代謝影響??；受代謝影響??；臨床療效肯定：較氯吡格雷減少臨床療效肯定：較氯吡格雷減少mimi，心因死亡等，心因死亡等終點(diǎn)；終點(diǎn)；出血風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重出血增加（出血風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重出血增加（2.4%2.4%與與1.8%1.8%）；）；20102010年年fdafda批準(zhǔn)用于急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞批準(zhǔn)用于急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛進(jìn)行介入治療患者；痛進(jìn)行介入治療患者；負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量60mg60mg，維持劑量，維持劑量10mg/d;10mg/d;new p2y12 inhibitors versus clopidogrelnew p2y1

36、2 inhibitors versus clopidogrelin percutaneous coronary interventionin percutaneous coronary interventiona meta-analysisa meta-analysis4859948599名患者，名患者，94%94%為為acsacs，84%84%接受接受pcipci治療；治療；主要有效終點(diǎn)：全因死亡；主要有效終點(diǎn)：全因死亡；主要安全終點(diǎn)：主要安全終點(diǎn)：timitimi嚴(yán)重出血；嚴(yán)重出血；結(jié)果結(jié)果新型的新型的p2y12p2y12抑制劑較氯吡格雷明顯降低死亡率；抑制劑較氯吡格雷明顯降低死亡率；危險(xiǎn)

37、危險(xiǎn)/ /效益比主要有益于效益比主要有益于stemistemi的介入治療；的介入治療；j am coll cardiol 2010;56:154251prasugrelprasugrel在acsacs患者中早期及后期益處 tritontimi 38tritontimi 38隨機(jī)收入隨機(jī)收入13,60813,608名名uap,nstemi,stemiuap,nstemi,stemi患者；患者；終點(diǎn)：終點(diǎn)：mi, mi, 急診急診tvr,tvr,支架血栓，支架血栓，timitimi嚴(yán)重嚴(yán)重非非cabgcabg相關(guān)出血及凈臨床益處；相關(guān)出血及凈臨床益處；隨訪(fǎng)時(shí)間：隨訪(fǎng)時(shí)間：3030天，天，9090天

38、，以后每天，以后每3 3月間隔，月間隔，最少最少6 6個(gè)月，最發(fā)個(gè)月，最發(fā)1515月；月；氯吡格雷與普拉格雷治療mimi比較支架內(nèi)血栓比較utvrutvr的比較prasugrelprasugrel與clopidogrelclopidogrel安全性比較prasugrelprasugrel與clopidogrelclopidogrel凈臨床效益比較tritontimi 38tritontimi 38結(jié)論在降低缺血事件方面，在降低缺血事件方面，prasugrelprasugrel明顯優(yōu)于明顯優(yōu)于比比clopidogrelclopidogrel；嚴(yán)重出血事件主要發(fā)生在維持治療時(shí)；嚴(yán)重出血事件主要發(fā)生

39、在維持治療時(shí)；acsacs患者pcipci使用或無(wú)gp iib/iiiagp iib/iiia時(shí)prasugrelprasugrel與氯吡格雷有效性與安全性比較a tritontimi 38 (trial to assess improvemen in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with a tritontimi 38 (trial to assess improvemen in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasug

40、relthrombolysis in myocardial infarction 38) analysisprasugrelthrombolysis in myocardial infarction 38) analysis目的：評(píng)估目的：評(píng)估prasugrelprasugrel與與clopidogrelclopidogrel在使用在使用gp iib/iiiagp iib/iiia時(shí)的有效性及安全性；時(shí)的有效性及安全性；根據(jù)是否使用根據(jù)是否使用gpiib/iiiagpiib/iiia，分析，分析3030天終點(diǎn)情天終點(diǎn)情況；況；54.5%54.5%的受試驗(yàn)的患者使用的受試驗(yàn)的患者使用gpiib/

41、iiiagpiib/iiia；j am coll cardiol 2009;54:67885kaplan-meier curves demonstratingkaplan-meier curves demonstratingthe efficacy of prasugrel versus clopidogrelthe efficacy of prasugrel versus clopidogrelj am coll cardiol 2009;54:67885kaplan-meier curves demonstratingkaplan-meier curves demonstratingthe

42、 efficacy of prasugrel versus clopidogrelthe efficacy of prasugrel versus clopidogrelj am coll cardiol 2009;54:67885safety outcomes of 30 daysj am coll cardiol 2009;54:67885結(jié) 論prasugrelprasugrel在使用或未使用在使用或未使用gpiib/iiiagpiib/iiia時(shí)均時(shí)均較氯吡格雷明顯減少心血管事件，包括較氯吡格雷明顯減少心血管事件，包括mimi、再次再次pcipci、卒中、支架內(nèi)血栓等；、卒中、支架內(nèi)血

43、栓等；gpiib/iiia gpiib/iiia 的使用并不增加的使用并不增加prasugrelprasugrel及及clopidogrelclopidogrel的出血風(fēng)險(xiǎn)；的出血風(fēng)險(xiǎn)；j am coll cardiol 2009;54:67885acsacs患者從氯吡格雷更換為普拉格雷血小板抑制明顯 swapswap試驗(yàn)2 2期，多中心，隨機(jī)雙盲，活性藥對(duì)照試驗(yàn)；期，多中心，隨機(jī)雙盲，活性藥對(duì)照試驗(yàn)；氯吡格雷氯吡格雷75mg/d75mg/d后，隨機(jī)分為后，隨機(jī)分為下列三組下列三組安慰劑負(fù)荷（安慰劑負(fù)荷（ldld）/ /氯吡格雷氯吡格雷75mg/d75mg/d維持維持(md);(md);安慰劑

44、安慰劑ld/ld/普拉格雷普拉格雷10mg10mg維持；維持；普拉格雷普拉格雷60mgld60mgld，10mg10mg維持；維持；與用藥后與用藥后2 2小時(shí)、小時(shí)、2626小時(shí)，小時(shí)，7 7天，天，1414天血小天血小板功能測(cè)定；板功能測(cè)定；j am coll cardiol 2010;56:101723swapswap結(jié)果swapswap結(jié)果 vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylationvasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylationswapswap結(jié)論服用氯吡格雷維持劑

45、量的服用氯吡格雷維持劑量的acsacs患者，換用普患者，換用普拉格雷時(shí)，血小板抑制進(jìn)一步增強(qiáng)：拉格雷時(shí)，血小板抑制進(jìn)一步增強(qiáng)：換用普拉格雷維持量時(shí)換用普拉格雷維持量時(shí)1 1周達(dá)最大；周達(dá)最大；應(yīng)用普拉格雷負(fù)荷量時(shí)應(yīng)用普拉格雷負(fù)荷量時(shí)2 2小時(shí)達(dá)最大；小時(shí)達(dá)最大；j am coll cardiol 2010;56:101723替卡格雷（ticagrelorticagrelor）環(huán)戊三唑吡啶類(lèi)藥物；環(huán)戊三唑吡啶類(lèi)藥物；直接作用于直接作用于adpadp受體，抑制為可逆性；受體，抑制為可逆性；不經(jīng)肝臟代謝，不受體內(nèi)代謝影響；不經(jīng)肝臟代謝，不受體內(nèi)代謝影響；acsacs患者（患者（platoplato試

46、驗(yàn)）中與氯吡格雷比較降低試驗(yàn)）中與氯吡格雷比較降低者死亡率和心血管死亡；者死亡率和心血管死亡；不增加出血風(fēng)險(xiǎn)；不增加出血風(fēng)險(xiǎn)；不良反應(yīng)：尿酸增加，呼吸困難和心動(dòng)過(guò)緩增不良反應(yīng)：尿酸增加，呼吸困難和心動(dòng)過(guò)緩增加；加；需要更多隨機(jī)、雙盲、前瞻性、多中心臨床試需要更多隨機(jī)、雙盲、前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)！驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)！坎格雷洛（cangrelorcangrelor）不是噻吩吡啶類(lèi)化合物；不是噻吩吡啶類(lèi)化合物；新型的經(jīng)脈抗血小板藥物，直接作用于新型的經(jīng)脈抗血小板藥物，直接作用于p2y12p2y12血小板受血小板受體，快速可逆性抑制體，快速可逆性抑制adpadp誘導(dǎo)的血小板聚集，發(fā)揮抗血誘導(dǎo)的血

47、小板聚集，發(fā)揮抗血小板作用；小板作用；藥物半衰期藥物半衰期5-95-9分鐘，不在體內(nèi)聚集，很快被體內(nèi)快速分鐘，不在體內(nèi)聚集，很快被體內(nèi)快速清除；清除；血小板功能會(huì)在口服或靜脈注射后血小板功能會(huì)在口服或靜脈注射后6060分鐘內(nèi)迅速恢復(fù)；分鐘內(nèi)迅速恢復(fù)；pcipci患者術(shù)前靜脈坎格雷洛與安慰劑比較未能降低主要患者術(shù)前靜脈坎格雷洛與安慰劑比較未能降低主要終點(diǎn)（死亡，再梗，緊急血運(yùn)重建），但急性支架內(nèi)血終點(diǎn)（死亡，再梗，緊急血運(yùn)重建），但急性支架內(nèi)血栓減少；嚴(yán)重出血沒(méi)有增加；栓減少；嚴(yán)重出血沒(méi)有增加；另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)未能證實(shí)其優(yōu)越性，但支架內(nèi)血栓減另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)未能證實(shí)其優(yōu)越性，但支架內(nèi)血栓減少；少

48、；需要更多研究；需要更多研究；依利格雷（elinogrelelinogrel）美國(guó)生物技術(shù)公司美國(guó)生物技術(shù)公司portolaportola研制，諾華進(jìn)行研制，諾華進(jìn)行iiiiii期臨床研究開(kāi)發(fā)；期臨床研究開(kāi)發(fā)；直接作用于血小板，可逆性競(jìng)爭(zhēng)性抑制血直接作用于血小板，可逆性競(jìng)爭(zhēng)性抑制血小板藥物，作用更強(qiáng)；小板藥物，作用更強(qiáng)；靜脈或口服用藥；靜脈或口服用藥；氯吡格雷與新型p2y12p2y12抑制劑p2y12p2y12拮抗劑拮抗劑類(lèi)型類(lèi)型用藥方用藥方式式作用作用負(fù)荷負(fù)荷/ /維持量維持量clopidogrelclopidogrel噻吩吡啶類(lèi)噻吩吡啶類(lèi)popo肝臟代謝為活性形肝臟代謝為活性形式，不可逆抑

49、制式，不可逆抑制300-600mg, 75mg300-600mg, 75mgprasugrelprasugrel新一類(lèi)噻吩新一類(lèi)噻吩吡啶類(lèi)吡啶類(lèi)popo肝臟代謝為活性形肝臟代謝為活性形式，不可逆抑制式，不可逆抑制60mg, 10mg60mg, 10mgticagrelorticagrelor環(huán)戊三唑吡環(huán)戊三唑吡啶類(lèi)藥物啶類(lèi)藥物popo直接不可逆抑制，直接不可逆抑制，競(jìng)爭(zhēng)性連接競(jìng)爭(zhēng)性連接180mg, 90mg,bid180mg, 90mg,bidcangrelorcangreloratpatpiviv直接可逆抑制，競(jìng)直接可逆抑制，競(jìng)爭(zhēng)性連接爭(zhēng)性連接30ug/kg 30ug/kg bolus,4u

50、m/kg/min,2-4hbolus,4um/kg/min,2-4helinogrelelinogrel噻吩吡啶類(lèi)噻吩吡啶類(lèi)iviv，popo直接可逆（直接可逆（8h)8h)抑制，抑制，競(jìng)爭(zhēng)性連接競(jìng)爭(zhēng)性連接bolus 10-60mgbolus 10-60mgj am coll cardiol 2010;56:15425120112011年accacc對(duì)于20072007年ua/netemiua/netemi指南的更新(class i)(class i)住院早期使用住院早期使用asaasa：盡早使用，如果耐受，長(zhǎng)期服用：盡早使用，如果耐受，長(zhǎng)期服用(level (level a a）；）；氯吡格

51、雷氯吡格雷( (負(fù)荷量后維持量）用于阿司匹林過(guò)敏負(fù)荷量后維持量）用于阿司匹林過(guò)敏或嚴(yán)重胃腸道副作用不能耐受者或嚴(yán)重胃腸道副作用不能耐受者( level b( level b）；）； 變化：證據(jù)水平從變化：證據(jù)水平從a a降為降為b,b,因?yàn)閬喗M分析沒(méi)有因?yàn)閬喗M分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)更多證據(jù)；發(fā)現(xiàn)更多證據(jù)；may 10, 2011:19205920112011年accacc對(duì)于20072007年ua/netemiua/netemi指南的更新(class i)(class i)確診確診ua/nstemiua/nstemi中高危擬行介入治療者中高危擬行介入治療者asaasa在入院時(shí)即刻給予。第二種抗血小板藥物

52、的選擇：在入院時(shí)即刻給予。第二種抗血小板藥物的選擇：在在pcipci前使用如下：前使用如下：氯吡格雷（氯吡格雷（level of blevel of b）；）；靜脈靜脈 gp iib/iiiagp iib/iiia抑制劑抑制劑 (level of evidence: a)(level of evidence: a)，靜脈，靜脈eptifibatide or tirofiban eptifibatide or tirofiban 為選項(xiàng)為選項(xiàng)pcipci后用藥：后用藥：如果術(shù)前沒(méi)有用藥，開(kāi)始氯吡格雷如果術(shù)前沒(méi)有用藥，開(kāi)始氯吡格雷 (level of evidence: a); 或；或；普拉格雷普

53、拉格雷(level of evidence: b); 或或iv gp iib/iiia inhibitor ；(level of evidence: a)變化：增加了普拉格雷！變化：增加了普拉格雷！20112011年accacc對(duì)于20072007年ua/netemiua/netemi指南的更新(class i)(class i)ua/nstemiua/nstemi擬行保守治療（非介入治療）擬行保守治療（非介入治療）氯吡格雷負(fù)荷劑量后，服用維持量至少氯吡格雷負(fù)荷劑量后，服用維持量至少1 1月，月，最好最好1 1年（年（level of blevel of b）；）；盡早給予抗凝劑；盡早給予抗凝劑；變化：將服用變化：將服用1 1月的