骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識

1、骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識（2014 年版）2014-12-26 09:58來源：丁香園作者：中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會字體大小-|+骨髓增生異常綜合征 (myelodysplastic syndromes，MDS) 是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險向急性髓系白血病 (AML) 轉(zhuǎn)化。為進(jìn)一步提高我國 MDS 的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會在骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識（2012）的基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來 MDS 領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國內(nèi)的實(shí)際情況，達(dá)成以下共識。一、診斷1診斷標(biāo)準(zhǔn)：MDS 診斷需滿

2、足兩個必要條件和一個確定標(biāo)準(zhǔn)。(1) 必要條件：持續(xù)一系或多系血細(xì)胞減少：紅細(xì)胞 (HGB<110 g/L)、中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞絕對計數(shù) (ANC)<1.5×109/L、血小板 (PLT<100×109/L)；排除其他可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血系統(tǒng)疾患。(2) 確定標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)育異常：骨髓涂片中紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系中發(fā)育異常細(xì)胞的比例10%；環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例15%；原始細(xì)胞：骨髓涂片中達(dá) 5%19%；MDS 常見染色體異常。(3) 輔助標(biāo)準(zhǔn)：流式細(xì)胞術(shù)檢查結(jié)果顯示骨髓細(xì)胞表型異常，提示紅細(xì)胞系和（或）髓系存在單克隆

3、細(xì)胞群；遺傳學(xué)分析提示存在明確的單克隆細(xì)胞群；骨髓和（或）外周血中祖細(xì)胞的 CFU（±集簇）形成顯著和持久減少。當(dāng)患者符合必要條件、未達(dá)確定標(biāo)準(zhǔn)（不典型的染色體異常、發(fā)育異常細(xì)胞 < 10%、原始細(xì)胞比例4% 等）、存在輸血依賴的大細(xì)胞性貧血等常見 MDS 臨床表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)高度疑似 MDS 時，應(yīng)進(jìn)行 MDS 輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)的檢測。符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此類患者診斷為高度疑似 MDS。若輔助檢測未能夠進(jìn)行，或結(jié)果呈陰性，則對患者進(jìn)行隨訪，或暫時歸為意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥（idiopathic cytopenia of undetermined si

4、gnificance,ICUS)。部分 ICUS 可逐漸發(fā)展為典型 MDS，因此應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，隨訪過程中如患者出現(xiàn)典型的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，即使仍然缺乏原始細(xì)胞增加及細(xì)胞發(fā)育異常的表現(xiàn)，應(yīng)診斷為 MDS。2MDS 的鑒別診斷：MDS 的診斷依賴于骨髓細(xì)胞分析中所發(fā)現(xiàn)細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、原始細(xì)胞比例升高和細(xì)胞遺傳學(xué)異常。MDS 的診斷一定程度上仍然是排除性診斷，應(yīng)首先排除其他可能導(dǎo)致反應(yīng)性血細(xì)胞減少或細(xì)胞發(fā)育異常的因素或疾病，常見需要與 MDS 鑒別的因素或疾病包括：維生素 B12 和葉酸缺乏；接受細(xì)胞毒性藥物、細(xì)胞因子治療或接觸有血液毒性的化學(xué)制品或生物制劑等；慢性病性貧血（感染、非感染性炎癥

5、或腫瘤）、慢性肝病、HIV 感染；自身免疫性血細(xì)胞減少、甲狀腺功能減退或其他甲狀腺疾?。恢亟饘僦卸?、過度飲酒；其他可累及造血干細(xì)胞的疾病，如再生障礙性貧血、原發(fā)性骨髓纖維化（尤其需要與伴有纖維化的 MDS 相鑒別）、大顆粒淋巴細(xì)胞白血病 (LGL)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、急性白血病尤其是伴有血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)的患者或急性髓系白血病(AML)-M7 及其他先天性或遺傳性血液?。ㄈ缦忍煨约t細(xì)胞生成異常性貧血、遺傳性鐵粒幼細(xì)胞性貧血、先天性角化不良、范可尼貧血、先天性中性粒細(xì)胞減少癥和先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等）。3MDS 的診斷方法：MDS 診斷依賴于多種實(shí)驗室檢測技術(shù)的

6、綜合使用，其中骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)檢測技術(shù)是 MDS 診斷的核心。MDS 的主要診斷方法見表 1。4細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測：MDS 患者外周血和骨髓的形態(tài)學(xué)異常分為兩類：原始細(xì)胞比例增高和細(xì)胞發(fā)育異常。其中原始細(xì)胞可分為 2 型：I 型為無嗜天青顆粒的原始細(xì)胞；型為含有嗜天青顆粒但未出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)的原始細(xì)胞，出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)者則判斷為早幼粒細(xì)胞。典型的 MDS 患者，發(fā)育異常細(xì)胞占相應(yīng)系列細(xì)胞的比例10%。擬診 MDS 患者均應(yīng)進(jìn)行骨髓鐵染色計數(shù)環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞，其定義為幼紅細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)藍(lán)色顆粒在 5 顆以上且圍繞核周 1/3 以上者。所有懷疑為 MDS 的患者均應(yīng)接受骨髓病理活檢，通常在髂后上

7、棘取骨髓組織，長度不少于 1.5 cm。骨髓病理活檢有助于排除其他可能導(dǎo)致血細(xì)胞減少的因素或疾病，并提供患者骨髓內(nèi)細(xì)胞增生程度、巨核細(xì)胞數(shù)量、原始細(xì)胞群體、骨髓纖維化及腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等重要信息。懷疑為 MDS 的患者建議進(jìn)行 Gomori 銀染色和原位免疫組化 (immunohisto-chemical，IHC)，常用的檢測標(biāo)志包括 CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20 和 CD3.5細(xì)胞遺傳學(xué)檢測：所有懷疑 MDS 的患者均應(yīng)進(jìn)行染色體核型檢測，通常需分析20 個骨髓細(xì)胞的中期分裂象，并按照人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制 (ISCN)2013進(jìn)行核型描述。40%60%

8、的 MDS 患者具有非隨機(jī)的染色體異常，其中以 - 5/5 q-、- 7/7q-、+8、20q- 和 -Y 最為多見。MDS 患者常見的染色體異常中，部分異常具有特異性診斷價值，包括 - 7/7q-、- 5/5q-、i(17q)/t (17p)、- 13/13q-、llq-、12p-/t (12p)、9q-、idic (X) (q13)、t(11;16) (q23;p13.3)、t (3; 21) (q26.2; q22.1)、t(1;3)(p36.3; q21.2)、t(2; 11)(p21;q23)、inv (3) (q21;q26.2) 和 t(6;9) (p23;q34)。而 +8、2

9、0q- 和 -Y 亦可見于再生障礙性貧血及其他非克隆性血細(xì)胞減少疾病，部分伴有單純 +8、20q- 或 -Y 的患者免疫抑制治療有效，且長期隨訪未出現(xiàn)提示 MDS 的形態(tài)學(xué)依據(jù)。形態(tài)學(xué)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)（一系或多系細(xì)胞發(fā)育異常比例 <10%）、但同時伴有持續(xù)性血細(xì)胞減少的患者，如檢出具有 MDS 診斷價值的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，應(yīng)診斷為 MDS 不能分類 (MDS-U)。應(yīng)用針對 MDS 常見異常的組套探針進(jìn)行 FISH 檢測，可提高部分 MDS 患者細(xì)胞遺傳學(xué)異常檢出率。因此，對疑似 MDS 者，骨髓干抽、無中期分裂相、分裂相質(zhì)量差或可分析中期分裂相 <20 個時，可進(jìn)行 FISH 檢測，通常

10、探針應(yīng)包括：Sq31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY 和 p53。6流式細(xì)胞術(shù)檢測：目前尚未發(fā)現(xiàn) MDS 特異性的抗原標(biāo)志或標(biāo)志組合，但流式細(xì)胞術(shù)對于低危 MDS 與非克隆性血細(xì)胞減少癥的鑒別診斷有應(yīng)用價值。對于無典型形態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)、無法確診 MDS 的患者，流式細(xì)胞術(shù)檢測有3 個異常抗原標(biāo)志，提示 MDS 的可能。7分子遺傳學(xué)檢測：單核苷酸多態(tài)性微陣列 (SNP-array) 等基因芯片技術(shù)可以在多數(shù) MDS 患者中檢測出 DNA 拷貝數(shù)異常和單親二倍體，從而進(jìn)一步提高 MDS 患者細(xì)胞遺傳學(xué)異常的檢出率。在有條件的單位，SNP-array 可作為常規(guī)核型分析的有益補(bǔ)充

11、。隨著基因芯片、第二代基因測序等高通量技術(shù)的廣泛應(yīng)用，多數(shù) MDS 患者中可檢出體細(xì)胞性基因突變，常見突變包括 TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、N-RAS/K-RAS、SF381 等。對常見基因突變進(jìn)行檢測對于 MDS 的診斷有潛在的應(yīng)用價值。二、分型建議1FAB 分型：1982 年 FAB 協(xié)作組提出以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的 MDS 分型體系（表 2），主要根據(jù) MDS 患者外周血和骨髓細(xì)胞發(fā)育異常的特征，特別是原始細(xì)胞比例、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞比例、Auer 小體及外周血單核細(xì)胞數(shù)量，將 MDS 分為 5 型：難治性貧血 (refractory anemia，RA)、環(huán)形鐵粒幼

12、紅細(xì)胞性難治性貧血（RA with ringed sideroblasts，RAS）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多 (RA with excess blasts，RAEB)、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)化型 (RAEB in transformation，RAEB-t)、慢性粒一單核細(xì)胞白血病 (chronic myelomonocytic leukemia，CMML)。2WHO (2008) 分型：1997 年 WHO 開始修訂 MDS 的 FAB 分型方案。2008 年 WHO 推出了修訂的 MDS 分型方案 (WH0 2008)（表 3）。目前，WH0 2008 分型已被廣泛接受，MDS 患者

13、均應(yīng)按照 WH0 2008 分型方案進(jìn)行診斷分類。與 FAB 分型相比，主要包括以下變化：將診斷 AML 的骨髓原始細(xì)胞比例閾值由 30% 降至 20%，將 RAEB-t 亞型并入 AML；增加了難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育異常的亞型 (RCUD)；將 CMML 劃分入 1 個新的髓系腫瘤類別 MDS/ 骨髓增殖性腫瘤(MPN)；增加 1 個以 5q- 為分類特征的亞類：伴有單純 5q- 的 MDS;將伴有多系發(fā)育異常的環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞(RCMD-RS) 歸人 RCMD；根據(jù)外周血和骨髓的原始細(xì)胞比例將 RAEB 分為 RAEB-1 和 RAEB-2。三、預(yù)后分組1國際預(yù)后評分系統(tǒng) (IPSS)：

14、IPSS 基于 FAB 分型，可評估患者的自然病程。危險度的分級根據(jù)以下 3 個因素確定：原始細(xì)胞百分比、血細(xì)胞減少的程度和骨髓的細(xì)胞遺傳學(xué)特征（表 4）。2修訂的 IPSS(IPSS-R)：2012 年，MDS 預(yù)后國際工作組依據(jù) 5 個 MDS 數(shù)據(jù)庫，共 7012 例 MDS 患者的研究結(jié)果，對 IPSS 預(yù)后評分系統(tǒng)進(jìn)行了修訂，對染色體核型、骨髓原始細(xì)胞數(shù)和血細(xì)胞減少程度進(jìn)行了細(xì)化分組積分（表 5）。核型分析結(jié)果是 IPSS-R 分類最重要的參數(shù)，共分為 5 個級別。3基于 WHO 分類的預(yù)后評分系統(tǒng) (WPSS)：紅細(xì)胞輸注依賴及鐵超負(fù)荷不僅導(dǎo)致器官損害，也可直接損害造血系統(tǒng)功能，從

15、而可能影響 MDS 患者的自然病程。2011 年修訂的 WPSS 預(yù)后評分系統(tǒng)將評分依據(jù)中的紅細(xì)胞輸注依賴改為血紅蛋白水平。WPSS 作為一個時間連續(xù)性的評價系統(tǒng)，可在患者病程中的任何階段對預(yù)后進(jìn)行評估（表 6）。 四、治療MDS 患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，治療宜個體化。應(yīng)根據(jù) MDS 患者的預(yù)后分組，同時結(jié)合患者年齡、體能狀況、治療依從性等進(jìn)行綜合分析，選擇治療方案。MDS 患者可按預(yù)后分組系統(tǒng)分為兩組：相對低危組（IPSS- 低危組、中危 -1 組，IPSS-R- 極低危組、低危組和中危組，WPSS- 極低危組、低危組和中危組）和相對高危組（IPSS- 中危 -2 組、高危

16、組，IPSS-R- 中危組、高危組和極高危組，WPSS- 高危組和極高危組）。IPSS-R- 中危組患者根據(jù)其他預(yù)后因素如發(fā)病年齡、體能狀況、血清鐵蛋白水平和 LDH 水平?jīng)Q定采取相對低危組或相對高危組方案，且對低危方案療效不佳者亦可采用高危組治療方案。低危組 MDS 患者的治療目標(biāo)是改善造血、提高生活質(zhì)量（圖 1），高危組 MDS 治療目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、延長生存期和治愈（圖 2）。 1支持治療：支持治療最主要目標(biāo)為提升患者生活質(zhì)量。包括輸血、EPO、G-CSF 或 GM-CSF 和祛鐵治療。(1) 成分輸血：一般在 HGB<60 g/L 或伴有明顯貧血癥狀時可給予紅細(xì)胞輸注

17、?；颊邽槔夏?、機(jī)體代償能力受限、需氧量增加時，可放寬輸注指征。PLT<10x 109/L 或有活動性出血時，應(yīng)給予血小板輸注。(2) 造血生長因子：G-CSF/GM-CSF 推薦用于中性粒細(xì)胞缺乏且伴有反復(fù)或持續(xù)性感染的 MDS 患者。輸血依賴的相對低危組 MDS 患者可采用 EPO±G-CSF 治療，治療前 EPO 水平 <500 U/L 和紅細(xì)胞輸注依賴較輕（每月 <4 U）的 MDS 患者 EPO 治療反應(yīng)率更高。(3)祛鐵治療：接受輸血治療、特別是紅細(xì)胞輸注依賴患者，可出現(xiàn)鐵超負(fù)荷，并導(dǎo)致輸血依賴 MDS 患者的生存期縮短。此外，鐵超負(fù)荷亦可導(dǎo)致接受異基因造

18、血干細(xì)胞移植 (allo-HSCT) 的 MDS 患者生存率下降。因此，對于紅細(xì)胞輸注依賴的患者應(yīng)定期監(jiān)測血清鐵蛋白 (SF) 水平、累計輸血量和器官功能（心、肝、胰腺），評價鐵超負(fù)荷程度。祛鐵治療可有效降低 SF 水平及器官中的鐵含量。SF>1000 ug/L 的 MDS 患者可接受祛鐵治療。常用的祛鐵藥物有去鐵胺和地拉羅司等。2免疫調(diào)節(jié)治療：常用的免疫調(diào)節(jié)藥物包括沙利度胺 (thalidomide) 和來那度胺 (lenalidomide) 等。部分患者接受沙利度胺治療后可改善紅系造血，減輕或脫離輸血依賴，然而患者常難以耐受長期應(yīng)用沙利度胺治療后出現(xiàn)的神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。對于伴有 5

19、q- 的 IPSS- 低危或中危 1 組 MDS 患者，如存在輸血依賴性貧血、且對細(xì)胞因子治療效果不佳，可應(yīng)用來那度胺治療，部分患者可減輕或脫離輸血依賴，并獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，生存期延長。來那度胺的常用劑量為 10 mg/d x 21d，28d 為 1 個療程。伴有 5q- 的 MDS 患者，如出現(xiàn)下列情況不建議應(yīng)用來那度胺：骨髓原始細(xì)胞比例 >5%；復(fù)雜染色體異常；IPSS- 中危 2 或高危組；檢出 p53 基因突變。3去甲基化藥物：常用的去甲基化藥物包括 5- 阿扎 -2- 脫氧胞苷（decitabine，地西他濱）和 5- 阿扎胞苷 (azacitidine，AZA)。去甲基化藥

20、物可應(yīng)用于相對高危組 MDS 患者，與支持治療組相比，去甲基化藥物治療組可降低患者向 AML 進(jìn)展的風(fēng)險、改善生存。相對低危組 MDS 患者如出現(xiàn)嚴(yán)重血細(xì)胞減少和（或）輸血依賴，也可應(yīng)用去甲基化藥物治療，以改善血細(xì)胞減少、減輕或脫離輸血依賴。(1) 地西他濱：推薦劑量為 20 mgm-2d-1x5 d，28 d 為 1 個療程。推薦 MDS 患者接受地西他濱治療 46 個療程后評價治療反應(yīng)，有效患者可持續(xù)使用。(2)AZA: 推薦用法為 75 mg m-2d-1x7d，皮下注射或靜脈輸注，28d 為 1 療程。接受 AZA 治療的 MDS 患者，首次獲得治療反應(yīng)的中位時間為 3 個療程，約 9

21、0% 治療有效的患者在 6 個療程內(nèi)獲得治療反應(yīng)。因此，推薦 MDS 患者接受 AZA 治療 6 個療程后評價治療反應(yīng)，有效患者可持續(xù)使用。4化療：相對高危組尤其是原始細(xì)胞比例增高的患者預(yù)后較差，化療是其治療方式之一，但標(biāo)準(zhǔn) AML 誘導(dǎo)方案完全緩解率低、緩解時間短，且高齡患者常難以耐受，小劑量阿糖胞苷的緩解率亦僅有 30% 左右。預(yù)激方案為小劑量阿糖胞苷（10 mg/m2，每 12 h1 次，皮下注射，x14 d）基礎(chǔ)上加用 G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素或高三尖杉酯堿或去甲氧柔紅霉素。預(yù)激方案在國內(nèi)廣泛應(yīng)用于相對高危組 MDS 患者，治療相對高危組 MDS 患者的完全緩解率可達(dá) 40%60%，且老年或身體機(jī)能較差的患者對預(yù)激方案的耐受性優(yōu)于常規(guī) AML 化療方案。5allo-HSCT:allo-HSCT 是目前唯一能根治 MDS 的方法，造血干細(xì)胞來源包括同胞全相合供者、非血緣供者和單倍型相合血緣供者。allo-HSCT 的適應(yīng)證：年齡 <65 歲、相對高危組 MDS 患者；年齡 <65 歲、伴有嚴(yán)重血細(xì)胞減少、經(jīng)其他治療無效的中低?；颊?。擬行 allo-HSCT 的患者，如骨髓原始細(xì)胞5%，在等待移植的過程中可應(yīng)用化療或聯(lián)合去甲基化藥物橋接 allo-HSCT，但不應(yīng)該耽誤移植的進(jìn)行。6免疫抑制治療 (