黑色素瘤及胰腺癌治療進展

1、保守估計，美國每年約新增7.5萬人，中國每年新增2萬人2010年晚期黑色素瘤治療情況vernon k sondak. discussion: ipilimumab: the light at the end of the tunnel? 2010, asco plenary session2008asco 900例黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移 手術(shù) vs 未手術(shù) os 29m vs 7m 5年os 33% vs 5% ribas a. n engl j med. 2012;366:2517-2519. copyright 2012 massachusetts medical society. reprint

2、ed with permission from massachusetts medical society.ctla4ctla4pd-1pd-1t t細胞表達時間細胞表達時間抗原接觸后抗原接觸后48h48h抗原長期接觸后產(chǎn)生抗原長期接觸后產(chǎn)生配體表達配體表達由抗原提呈細胞表達由抗原提呈細胞表達cd80cd80 (b7.1)/cd80(b7.1)/cd80 (b7.2)(b7.2) 腫瘤或炎性組織表達腫瘤或炎性組織表達pd-pd-l1l1 (b7-h1)(b7-h1) 抗原提成細胞表達抗原提成細胞表達pd-l2pd-l2 (b7-dc)(b7-dc) 小鼠相關(guān)基因敲除小鼠相關(guān)基因敲除由于自身免疫

3、反應(yīng)由于自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致迅速死亡導(dǎo)致迅速死亡由于自身免疫反應(yīng)由于自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致慢性死亡導(dǎo)致慢性死亡阻斷后反應(yīng)阻斷后反應(yīng)抗腫瘤抗腫瘤t t細胞特異性弱細胞特異性弱抗腫瘤抗腫瘤t t細胞特異性強細胞特異性強阻斷ctla4/b7與阻斷 pd-1/pd-l1之區(qū)別1. hodi fs, et al. n engl j med. 2010;363:711-723. 2. robert c, et al. n engl j med. 2011;364:2517-2526. ipi + gp100 ipigp100medianos, mos10.010.16.4hr0.680.66p value .001

4、.003ipi + d placebo + dmedianos, mos11.29.1hr0.72p value .001est 1, 2, 3-yr survival, %47.3, 28.5, 20.836.3, 17.9, 12.2ipilimumab + gp100 vs gp1001ipilimumab vs placebo2os (%)mos001004880604020403224168565244362820124patients survival (%)mos00100806040203220482816444408122436ipilimumab + dacarbazine

5、placebo + dacarbazinepreviously treated patientspreviously untreated patientsodaysataljco2010;28:18s(abstract4)screeningweek 12initial increase in total tumour burden (mwho pd)week 16respondingweek 72durable & ongoing response without signs of iraescourtesyofk.harmankayanivolumab activity (orr)1

6、melanoma: 28%nsclc: 18%rcc: 27%mk-3475 activity (orr)2melanoma: 38% highest dose: 52%(assessed by recist 1.1 with confirmation by icr)1. topalian sl, et al. n engl j med. 2012;366:2443-2454. copyright 2012 massachusetts medical society. reprinted with permission from massachusetts medical society. 2

7、. hamid o, et al. n engl j med. 2013;369:134-144. 81% of pts with response still on treatment at time of analysis (median followup: 11 mos)patient with metastatic melanomaribas a, et al. asco 2014. lba9000.ipi naive 10 mg/kg q2w (n = 41)ipi naive 10 mg/kg q3w (n = 24)ipi naive2 mg/kg q3w (n = 22)ipi

8、 treated 10 mg/kg q2w (n = 16)ipi treated 10 mg/kg q3w (n = 32)ipi refractory 10 vs 2 mg/kg q3w (n = 173)ipi nave 10 vs 2 mg/kg q3w (n = 103)nonrandomizedcohorts(n=135)randomizedcohorts(n=276)baseline january 2012april 2012hamid o, et al. n engl j med. 2013;369:134-144. copyright 2013 massachusetts

9、medical society. reprinted with permission from massachusetts medical society. 54-yr-old male with desmoplastic melanoma after progressing on ipilimumab baseline: february 29, 2012august 20, 2012ribas a, et al. asco 2013. abstract 9009.cd8+ ihccd8+ ihcribas a, et al. asco 2014. abstract lba9000.4049

10、13pd-l1 positivity: staining in 1% of tumor cells125 patients evaluable for pd-l1 expression pd-l1pd-l1+p = .0007*kefford r, et al. asco 2014. abstract 3005.*1-sided p values calculated by logistic regression, adjusting for dose/schedule.unselected(n = 113)pd-l1+(n = 83)pd-l1(n = 30)010203040506070o

11、rr(%)pd-l1 positivity: staining in 1% of tumor cellspd-l1p = .0051p = .3165overallsurvivalprogression-freesurvivalkefford r, et al. asco 2014. abstract 3005.806040200020406080100pfs(%)wkspd-l1 positivepd-l1 negative806040200020406080100os(%)wkspd-l1 positivepd-l1 negativehodi fs, et al. asco 2014. a

12、bstract 9002.patients with advanced melanoma, ecog ps 0-2, 1-5 lines of previous systemic therapy (n = 107)treatment max:96 weeksnivolumab 0.1 mg/kg iv q2w (n = 17)nivolumab 0.3 mg/kg iv q2w (n = 18)nivolumab 1 mg/kg iv q2w (n = 35)nivolumab 3 mg/kg iv q2w (n = 17)nivolumab 10 mg/kg iv q2w (n = 20)1

13、topalian s, et al. j clin oncol. 2014 ;32:1020-30topalian s, et al. j clin oncol. 2014;32:1020-1030. hodi fs, et al. asco 2014. abstract 9002. -100-50 050100150200maximum%responseinbaselinetargetlesions1% cutoffpositivepd-l1statuspatienthodi fs, et al. asco 2014. abstract 9002.negative -100-50 05010

14、01502005% cutoffpositivepd-l1statuspatientnegativehodi fs, et al. asco 2014. abstract 9002.patients with stage iii/iv melanoma with 3 previous therapiesinductionipilimumabq3w x 4 cycles+nivolumab q3w x 8 cyclesmaintenanceipilimumab+nivolumab q12w x 8 cyclespatients with stage iii/iv melanoma with 3

15、previous doses of ipilimumab(n = 33)nivolumab(1 or 3 mg/kg) q2w until progressionwolchok jd, et al. n engl j med. 2013;369:122-133. sznol m, et al. asco 2014. lba9003maintenancenivolumab3 mg/kg q2w (max 48 doses)cohort 8cohorts 6, 7cohort 1, 2, 2a, 3(n = 53)(n = 41)inductionipilimumab1 mg/kg q3w x 4

16、 cycles+nivolumab3 mg/kg q3w x 4 cyclessznol m, et al. asco 2014. abstract lba9003.sznol m, et al. asco 2014. abstract lba9003.04812162024281300102030405060708090100 110 120wksmoscohortnivo0.3/ipi3cohort1nivo1/ipi3cohort2nivo3/ipi1cohort2anivo3/ipi3cohort3nivo1/ipi3cohort8time to and duration of res

17、ponse while on treatmentresponse duration following treatment discontinuationtime to responseongoing responsesznol m, et al. asco 2014. abstract lba9003.1009080706050403020100survival(%)480369121518212427303336394245mosptsatrisk,nnivo 0.3/ipi 3nivo 1/ipi 3nivo 3/ipi 1nivo 3/ipi 3concurrent1417166531

18、3171665211161564810151564681515644714136407144631713262879031974001153008230052300522004100011000100000nivo 0.3 mg/kg + ipi 3 mg/kgnivo 1 mg/kg + ipi 3 mg/kgnivo 3 mg/kg + ipi 1 mg/kgnivo 3 mg/kg + ipi 3 mg/kgconcurrent cohortcensored2-yros:50%2-yros:79%2-yros:88%fda和emahdi-iib,c和iii期(高危患者）:20miu/m2

19、iv5x/周，4周（誘導(dǎo)）10miu/m2sc3x/周，48周(維持)eggermont a, et al. asco 2014. abstract lba9008.primaryendpoint:rfs per irc (time to local, regional, distant metastasis, or death) secondaryendpoints:os, dmfs, ae profile, health-related qolpatients with high-risk, completely resected stage iii melanoma and ecog p

20、s 0/1(n = 951)ipilimumab10mg/kgq3w x 4then q12w for up to 3 yrs(n = 475)placeboq3w x 4then q12w for up to 3 yrs(n = 476)stratified by stage (iiia vs iiib vs iiic with 1-3 positive ln vs iiic with 4 positive ln), region (north america, europe, australia)eggermont a, et al. asco 2014. abstract lba9008

21、.*stratified by stage.data are not yet mature.100806040200patientsalivewithoutrelapse(%)median: 26.1 mosmedian: 17.1 mosipilimumab 10 mg/kgplacebo60012243648mospatientsatrisk,nipilimumabplaceboo234294n47547627626020519367625400eggermont a, et al. asco 2014. abstract lba9008.events/patientsipilimumab

22、placebohr(ci*)(ipilimumab : placebo)ajcc2002(crf)stage iiiastage iiibstage iiictypeofln+microscopicmacroscopiculcerationnoyesunknowntotal*95% ci for total, 99% ci elsewhere.unstratified analysis.34/9899/213101/16436/88121/207137/18183/210151/265108/193186/283116/257106/19712/21131/244146/20317/29234

23、/475(49.3%)294/476(61.8%)0.76(0.64-0.91)0.84 (0.61-1.17)0.67 (0.48-0.93)1.08 (0.40-2.87)0.68 (0.47-0.99)0.83 (0.63-1.10)0.91 (0.49-1.68)0.77 (0.54-1.08)0.73 (0.52-1.02)0.250.51.02.04.0ipilimumabbetterplacebobettertreatmenteffectp uln vs uln), and braf mutation (v600e vs v600k)crossovernotpermittedlo

24、ng gv, et al. asco 2014. abstract 9011.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10proportionaliveandprogressionfreemosfromrandomizatioabrafenibmed pfs: 8.8 mos6-mo pfs: 57%dabrafenib + trametinibmed pfs: 9.3 mos6-mo pfs: 70%hr 0.75 (95% ci: 0.57-0.99;p = .035)median follow-up: 9 moslong gv, et al.

25、asco 2014. abstract 9011.*not significant, did not cross stopping boundary for interim analysis (2-sided .00028).dabrafenib+trametinib6 month os: 93%died (events): 40 (19%)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1002468101214mosfromrandomization2112122082051851741601421029011110000ptsatrisk,ndabrafenib + trame

26、tinibdabrafenibproportionalive161820199190444120dabrafenib6 month os: 85%died (events): 55 (26%)hr: 0.63 (95% ci: 0.42-0.94;p = .023*)median follow-up: 9 mos概述概述癌癥之王癌癥之王1.80%的患者發(fā)現(xiàn)時為晚期的患者發(fā)現(xiàn)時為晚期2.接受根治性手術(shù)的患者接受根治性手術(shù)的患者80%以上會復(fù)發(fā)以上會復(fù)發(fā)3.手術(shù)是治愈的基礎(chǔ)手術(shù)是治愈的基礎(chǔ)4.總體人群總體人群5年生存率為年生存率為4-5%5.發(fā)病率近似于死亡率發(fā)病率近似于死亡率2010nejm20

27、14年中國胰腺癌專家共識年中國胰腺癌專家共識-輔助化療輔助化療 lap07試驗試驗研究終點研究終點 主要終點：主要終點：4個月誘導(dǎo)化療后患者腫瘤控制后評估給予個月誘導(dǎo)化療后患者腫瘤控制后評估給予crt是否提高是否提高os次要終點：次要終點：厄羅替尼在厄羅替尼在lapc中的作用中的作用評估放療質(zhì)量（評估放療質(zhì)量（rtqa）對療效的影響）對療效的影響耐受性耐受性分子標志物的預(yù)測作用，分子標志物的預(yù)測作用，ctc流程圖流程圖pascal hammel, et al. 2013 asco abstract lba4003.第一、二次隨機聯(lián)合第一、二次隨機聯(lián)合os各組無差異各組無差異pascal ham

28、mel, et al. 2013 asco abstract lba4003.如何解讀？如何解讀？lap 07 :進入二次隨機的患者情況進入二次隨機的患者情況hammel h-f, et al. 2014 asco abstract 4001.無治療無治療生存生存061218240.80.60.40.20.0治療間歇期：治療間歇期：crt組較組較ct組長組長l ll l? 24例例(19%)在在ct組和組和30例例(27%)crt組未接受二線治療組未接受二線治療 (p=0.1)l ll l? 在接受二線化療患者，治療間歇期的中位時間如圖在接受二線化療患者，治療間歇期的中位時間如圖1.0化療化療

29、 (n=136)中位中位治療治療生存生存=3.7個月個月化放療化放療 (n=133)中位中位治療治療生存生存=6.1個月個月p=0.017時間時間 (月月)hammel h-f, et al. 2014 asco abstract 4001.重新引入化療的時間重新引入化療的時間 結(jié)論結(jié)論l ll l? lapc患者化療患者化療4個月后腫瘤控制個月后腫瘤控制crt不優(yōu)于繼續(xù)化療，不優(yōu)于繼續(xù)化療，crt組耐組耐受性良好受性良好l ll l? lapc的標準治療仍為化療，的標準治療仍為化療，crt可作為化療控制腫瘤后的一個選擇可作為化療控制腫瘤后的一個選擇l ll l? 但但crt組的組的pfs有改

30、善趨勢有改善趨勢l ll l? 在在crt組，患者達到較長的治療間歇期且較少的局部腫瘤進展組，患者達到較長的治療間歇期且較少的局部腫瘤進展l ll l? 需要整合更多的研究：更多活化系統(tǒng)治療，優(yōu)化需要整合更多的研究：更多活化系統(tǒng)治療，優(yōu)化crt技術(shù)，生活質(zhì)技術(shù)，生活質(zhì)量分析，成本效率評估量分析，成本效率評估hammel h-f, et al. 2014 asco abstract 4001.1.胰腺癌體能狀況評估有別于其它腫瘤，全面體能狀態(tài)評估應(yīng)包括ps評分、疼痛、膽道梗阻、營養(yǎng)狀況；2.體能狀態(tài)良好具體標準如下：（）評分分；（）疼痛控制良好，疼痛數(shù)字分級法（nrs）評估值；（）膽道通暢；（）

31、體重穩(wěn)定。2014中國專家共識中國專家共識mpact：吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇有生存優(yōu)勢accord及mpact臨床試驗數(shù)據(jù)比較二線化療方案療效一般，支持數(shù)據(jù)有限二線化療方案療效一般，支持數(shù)據(jù)有限1pelzer jco 2008 ；2 berk hepatogastroent 2012； 3 xiong cacner 2008； 4, neuzillet world j gastroent 2012；5 takahara cancer chemother pharmacol 2013 ；6 boeck oncology 2007 ；7 todaka ,jpn 就從就從2010;8 ko brj

32、 cancer 2013靶向藥物作為二線方案療效差靶向藥物作為二線方案療效差1 tang， jco 2009 ;2 kulke jco 2007; 3 o reilly oncoligist 2010 ；4, ko cancer chemother pharmacol 2010; 5wolpin jco 2009 ;6 bodoky invest new drugs 2012 ;7 ko jco 2013一項隨機化的一項隨機化的ruxolitinib（rux）或安慰）或安慰劑（劑（pbo）聯(lián)合卡培他濱（）聯(lián)合卡培他濱（cape）二線）二線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌（治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌（mpc）的雙盲）的雙

33、盲2期研究期研究herbert hurwitz, et al. 2014 asco abs 4000jak-stat信號通路抑制信號通路抑制l ll l? jaks是一種家族激酶是一種家族激酶 包括包括jak1jak2 jak3和和 tyk2l ll l? jaks通過激活通過激活stat轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)激酶信號介導(dǎo)激酶信號l ll l? ruxolotinib是一種是一種jak1和和jak2抑制劑，抑制劑，阻滯通過許多炎癥因阻滯通過許多炎癥因子的信號通路子的信號通路l ll l? ruxolotinib可減少炎癥因子可減少炎癥因子水平，在臨床試驗中改善骨髓水平，在臨床試驗中改善骨髓纖維化

34、患者的癥狀和纖維化患者的癥狀和os2014 asco abs 4000recap研究設(shè)計研究設(shè)計入組患者入組患者? 組織學(xué)確定為轉(zhuǎn)移組織學(xué)確定為轉(zhuǎn)移性性pdac? karnofsky ps 60? 吉西他濱治療失敗吉西他濱治療失敗 ruxolitinib（15mg bid, 1-21天）天）卡培他濱卡培他濱（1000mg/m2 bid,1-14天）天） 安慰劑安慰劑（bid，1-21天）天）卡培他濱卡培他濱（1000mg/m2bid,1-14天）天） 隨隨機機化化1:1n=64n=63? 首要終點：首要終點：os? 次要終點：臨床獲益反應(yīng)（包括疼痛，次要終點：臨床獲益反應(yīng)（包括疼痛，karnf

35、sky ps，鎮(zhèn)痛劑使用，體重），鎮(zhèn)痛劑使用，體重），orr(recist,確定反應(yīng)（確定反應(yīng)（4周），周），pfs，qol,安全性安全性分析計劃分析計劃? 雙側(cè)雙側(cè)=0.2；0.2? 進行亞組分析，包進行亞組分析，包括括crp,白蛋白，白蛋白，ps評分，以這些相關(guān)因素來驗證炎癥假說評分，以這些相關(guān)因素來驗證炎癥假說? 額外的亞組分析是建立在胰腺癌患者人口統(tǒng)計和標準預(yù)后標準基礎(chǔ)上的，用來檢額外的亞組分析是建立在胰腺癌患者人口統(tǒng)計和標準預(yù)后標準基礎(chǔ)上的，用來檢驗質(zhì)量異質(zhì)性驗質(zhì)量異質(zhì)性2014 asco abs 4000os(itt)ruxolitinib+卡培卡培他濱（他濱（n=64） 安慰劑安

36、慰劑+卡培他濱卡培他濱（n=63） 中位中位os,天數(shù)天數(shù) 生存率，生存率，% 3個月個月 6個月個月 12個月個月 136.5 64 42 22 129.5 58 35 11 2014 asco abs 4000crp13mg/l患者的患者的os和和pfs:治療組更長治療組更長ruxolitinib+卡卡安慰劑安慰劑+卡培他卡培他培他濱（培他濱（n=31） 濱（濱（n=29） 中位中位os,天數(shù)天數(shù) 83.0 55.0 生存率，生存率，% 3個月個月 6個月個月 12個月個月 48 42 11 29 11 0 2014 asco abs 4000ruxolitinib+卡培他濱卡培他濱（n=

37、31） 安慰劑安慰劑+卡培卡培他濱（他濱（n=29） 中位中位os,天數(shù)天數(shù) 生存率，生存率，% 3個月個月 6個月個月 12個月個月 83.0 48 42 11 55.0 29 11 0 os pfs 兩組有效率的比較兩組有效率的比較2014 asco abs 4000兩組臨床獲益反應(yīng)比較兩組臨床獲益反應(yīng)比較ruxolitinib+卡培他濱卡培他濱安慰劑安慰劑+卡培他濱卡培他濱患者人數(shù)（患者人數(shù)（%）意向人群，意向人群，n臨床獲益反應(yīng)臨床獲益反應(yīng)疼痛強度疼痛強度鎮(zhèn)痛劑使用鎮(zhèn)痛劑使用ps評分評分體重體重crp13mg/l，n臨床獲益反應(yīng)臨床獲益反應(yīng)疼痛強度疼痛強度鎮(zhèn)痛劑使用鎮(zhèn)痛劑使用ps評分評

38、分體重體重l ll l? 在在crp13mg/l的患者中，的患者中，ruxolitinib+卡培他濱組有卡培他濱組有2例有臨床獲益反應(yīng)例有臨床獲益反應(yīng)vs安慰劑安慰劑+卡培他濱有卡培他濱有0例例2014 asco abs 4000結(jié)論結(jié)論l ll lruxolitinib是一種是一種jak1/jak2抑制劑，與卡培他濱聯(lián)合二線抑制劑，與卡培他濱聯(lián)合二線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，相對于卡培他濱單藥更有臨床活性治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，相對于卡培他濱單藥更有臨床活性l l l l 在在itt人群中，聯(lián)合治療人群中，聯(lián)合治療os和和pfs 更好，但是效應(yīng)比較小更好，但是效應(yīng)比較小l l l l 在檢測了在檢

39、測了crp這種全身炎癥標記物的亞組中，這種全身炎癥標記物的亞組中， 觀察到了觀察到了os(hr=0.47)和和pfs（hr=0.62）的獲益證據(jù)）的獲益證據(jù)2014 asco abs 4000胰腺癌藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)胰腺癌藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)? 胰腺癌中存在胰腺癌中存在63類基因變異類基因變異? 基因變異主要存在基因變異主要存在12條細胞條細胞通路通路 ? 胰腺癌中間質(zhì)非常豐富胰腺癌中間質(zhì)非常豐富? 有利于腫瘤增長有利于腫瘤增長? 對化療形成牢固的屏障對化療形成牢固的屏障未來未來,路在何方路在何方?1. 從遺傳學(xué)角度對胰腺癌患者進行分層應(yīng)該與更新的直接抑制從遺傳學(xué)角度對胰腺癌患者進行分層應(yīng)該與更新的直接抑制kras的策略相協(xié)調(diào)的策略相協(xié)調(diào)。臨床前期試驗提示胰腺癌較多的基質(zhì)也是。臨床前期試驗提示胰腺癌較多的基質(zhì)也是細胞毒性化療藥物進入胰腺原發(fā)腫瘤的障礙。轉(zhuǎn)移性胰腺癌中細胞毒性化療藥物進入胰腺原發(fā)腫瘤的障礙。轉(zhuǎn)移性胰腺癌中基質(zhì)的屏障功能靶向作用的程度是目前應(yīng)用擾亂基質(zhì)的藥物聯(lián)基質(zhì)的屏障功能靶向作用的程度是目前應(yīng)用擾亂基質(zhì)的藥物聯(lián)合化療的臨床試驗中正在評估的問題合化療的臨床試驗中正在評估的問題2.免疫學(xué)治療，例如免疫學(xué)治療，例如cd40激動劑和激動劑