拮抗劑方案中的黃體支持

1、拮抗劑方案中的黃體支持2015年三亞年會(huì)內(nèi)容框架黃體及黃體酮的作用黃體及黃體酮的作用 ART中黃體功能不全的原因中黃體功能不全的原因 拮抗拮抗劑方案黃體支持劑方案黃體支持 雪諾雪諾同的特點(diǎn)及臨床療效同的特點(diǎn)及臨床療效 4123黃體生理 黃體是臨時(shí)的內(nèi)分泌腺 構(gòu)成 類固醇生成細(xì)胞，占30%（顆粒黃體細(xì)胞、膜黃體細(xì)胞） 非類固醇生成細(xì)胞，占70%（內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞） 分類 大黃體細(xì)胞，來自顆粒細(xì)胞系 小黃體細(xì)胞，來自卵泡內(nèi)膜細(xì)胞婦產(chǎn)科學(xué)，第五版，人民衛(wèi)生出版社黃體酮是黃體合成的主要激素 顆粒黃體細(xì)胞（大黃體細(xì)胞） 基礎(chǔ)水平黃體酮的合成部位 黃體期前期（710天）合成黃體酮的主要部位

2、膜黃體細(xì)胞（小黃體細(xì)胞） 對(duì)LH、hCG發(fā)生反應(yīng)，增加類固醇的合成 黃體期后期（10天以后）產(chǎn)生黃體酮的主要細(xì)胞4婦產(chǎn)科學(xué)，第五版，人民衛(wèi)生出版社黃體酮的作用 黃體酮是妊娠建立和維持的關(guān)鍵 開啟著床窗，基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化，影響內(nèi)膜的容受性、著床、母胎界面的免疫調(diào)節(jié)、早孕維持、決定月經(jīng)的周期性 雌激素并不是維持妊娠所必須的 單用黃體酮就能維持妊娠5婦產(chǎn)科學(xué)，第五版，人民衛(wèi)生出版社黃體分泌黃體酮使子宮內(nèi)膜利于受精卵著床婦產(chǎn)科學(xué)，第五版，人民衛(wèi)生出版社孕激素作用為受精卵著床作好準(zhǔn)備黃體酮的作用內(nèi)容框架黃體及黃體酮的作用黃體及黃體酮的作用 ART中黃體功能不全的原因中黃體功能不全的原因 拮抗拮抗劑方案黃體

3、支持劑方案黃體支持 雪諾雪諾同的特點(diǎn)及臨床療效同的特點(diǎn)及臨床療效 4123黃體功能不全 1949年首先提出黃體功能不全（年首先提出黃體功能不全（luteal-phase defect，LPD ）的概念，）的概念，指月經(jīng)生理周期異常，分泌期子宮內(nèi)指月經(jīng)生理周期異常，分泌期子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，與黃體發(fā)育不良或過早膜發(fā)育不良，與黃體發(fā)育不良或過早退化，退化，導(dǎo)致導(dǎo)致黃體酮分泌黃體酮分泌不足不足有關(guān)，也有關(guān)，也可能與子宮內(nèi)膜可能與子宮內(nèi)膜對(duì)對(duì)黃體酮黃體酮的的敏感性差敏感性差有關(guān)。有關(guān)。發(fā)生率：發(fā)生率：不孕：不孕：3.4%35% 反復(fù)流產(chǎn)：反復(fù)流產(chǎn)： 29%60%Jones GES.不孕癥治療的新進(jìn)展.美

4、國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志,1949;141:1123Richard L, Pho S.黃體功能和黃體功能不全. 臨床婦產(chǎn)科學(xué),1990;33:658-6899 .GnRH激動(dòng)劑RCT研究和meta分析證實(shí)在IVF進(jìn)行激動(dòng)劑降調(diào)節(jié)后黃體支持的必要性GnRH激動(dòng)劑降調(diào)節(jié)后的垂體恢復(fù)需要很長(zhǎng)時(shí)間，即使在卵泡早期停用GnRHa,黃體期LH分泌可以部分恢復(fù)，但黃體酮分泌仍低內(nèi)膜活檢證實(shí)GnRHa降調(diào)后的黃體中期，內(nèi)膜發(fā)育落后，腺體細(xì)胞發(fā)育停滯Smith EM, et al. BMJ.1989,3;298:1483-6.SJ Devroey et al. Hum Repro 1988,3:585-90U Sungur

5、tekin et al. Fertil Steril 1995, 3: 663-5NGM Beckers et al. Hum Repro 2000,15,1:43-49輔助生育技術(shù)導(dǎo)致的黃體功能不全10 .GnRH拮抗劑GnRH拮抗劑對(duì)垂體的抑制迅速見效，停藥后恢復(fù)早于激動(dòng)劑。研究顯示拮抗劑雖不影響黃體顆粒細(xì)胞分泌類固醇激素，但減少VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）分泌，如右圖。多數(shù)研究顯示GnRH拮抗劑同樣會(huì)造成黃體期功能缺陷，溶黃體提早發(fā)生，影響妊娠。NGM Beckers et al. J Clin Endo Metab 2003,88(9):4186-92B Asimakopoulos e

6、t al. Fertil Steril 2006,86(3):636-41A Tavaniotou, RBMOnline 2006,13(3)326-30對(duì)照組拮抗劑組拮抗劑組激動(dòng)劑組輔助生育技術(shù)導(dǎo)致的黃體功能不全 超促排卵刺激多個(gè)卵泡生長(zhǎng)，黃體早期血清雌、孕激素濃度提前升高，子宮內(nèi)膜由增生期提前轉(zhuǎn)為分泌期，“種植窗”提前開放和關(guān)閉，子宮內(nèi)膜容受性降低，胚胎種植困難;黃體早期雌、孕激素異常升高，通過負(fù)反饋抑制黃體分泌;大劑量外源性hCG誘發(fā)排卵，通過負(fù)反饋抑制黃體分泌卵泡的抽吸操作會(huì)使卵巢顆粒細(xì)胞減少，孕酮生成減少輔助生育技術(shù)導(dǎo)致的黃體功能不全葛芬. 國外醫(yī)學(xué)計(jì)劃生育/生殖健康分冊(cè). 2007

7、 年26 卷第 5 期: 240-242內(nèi)容框架黃體及黃體酮的作用黃體及黃體酮的作用 ART中黃體功能不全的原因中黃體功能不全的原因 拮抗拮抗劑方案黃體支持劑方案黃體支持 雪諾雪諾同的特點(diǎn)及臨床療效同的特點(diǎn)及臨床療效 4123拮抗劑方案與黃體功能不全刺激第6天根據(jù)卵巢反應(yīng)調(diào)整果納芬劑量思則凱 0.25 mg/d果納芬 /果納芬新筆 112.5-150 IU/d刺激第1天刺激第5-6天；或當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)到14 mm當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑18 mm，開始扳機(jī)天 hCG扳機(jī) GnRH激動(dòng)劑扳機(jī)拮抗劑方案對(duì)黃體功能的影響：1. 超促排卵對(duì)黃體功能的影響2. GnRH拮抗劑對(duì)黃體功能的影響3. GnRH激動(dòng)劑

8、扳機(jī)增加對(duì)黃體功能的影響拮抗劑方案扳機(jī)選擇黃體功能不全14由于GnRH激動(dòng)劑扳機(jī)作用下的LH峰與自然周期LH峰相比，持續(xù)時(shí)間很短，進(jìn)一步影響了黃體功能。GnRH激動(dòng)劑扳機(jī) vs. HCG扳機(jī)GnRH激動(dòng)劑hCG特點(diǎn)半衰期短24h，與受體結(jié)合能力強(qiáng)，作用時(shí)間710天，有平臺(tái)期優(yōu)點(diǎn)OHSS發(fā)生率極低或可完全避免妊娠率高、流產(chǎn)率低激發(fā)FSH峰，促進(jìn)卵子成熟缺點(diǎn)增加對(duì)黃體功能的影響，黃體供能不全，黃體期短有誘發(fā)OHSS風(fēng)險(xiǎn)妊娠率低、流產(chǎn)率高影響卵泡閉鎖，易形成囊腫GnRH激動(dòng)劑扳機(jī)對(duì)黃體功能的影響 黃體期縮短，自然周期14天 hCG扳機(jī) vs GnRH-a扳機(jī)后不支持黃體 黃體期分別為10.2天vs5

9、.2天 E2、P水平明顯下降GnRH激動(dòng)劑扳機(jī)OHSS發(fā)生率低2011年薈萃分析：新鮮移植周期，GnRH-a扳機(jī)組375例，無OHSS發(fā)生；HCG組共370例，其中17例發(fā)生OHSS，P=0.19供卵者， GnRH-a扳機(jī)組共230例，無OHSS發(fā)生；HCG組共230例，其中19例發(fā)生OHSS，P=0.001激動(dòng)劑扳機(jī)在預(yù)防早發(fā)型OHSS有明顯優(yōu)勢(shì)17G.Griesinger,et.al,Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 159168, 2006GnRH激動(dòng)劑扳增加早期流產(chǎn)率 2006年薈萃分析 3項(xiàng)RCT，275例患者 獲卵率、MII比例

10、、受精率及胚胎評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 生化妊娠率相似，臨床妊娠率明顯低于 hCG扳機(jī)組（7.9% vs30.14% P=0.03），早期流產(chǎn)率增加 (67.6 % vs12.8% P=0.05)18G.Griesinger,et.al,Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 159168, 2006 流產(chǎn)率增加的原因： LH總量少 與自然LH峰比，血LH水平減少75%，分別為 1.5 IU/l vs 6 IU/l 黃體功能不足 因?yàn)長(zhǎng)H對(duì)內(nèi)膜的直接作用，即使應(yīng)用雌激素、孕激素支持黃體，妊娠率仍然低19G.Griesinger,et.al,Human R

11、eproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 159168, 2006GnRH激動(dòng)劑扳增加早期流產(chǎn)率拮抗劑方案黃體支持扳機(jī)方案： hCG GnRH激動(dòng)劑新鮮周期黃體支持方案 常規(guī)黃體支持（同長(zhǎng)方案） 加強(qiáng)黃體支持，增加雌孕激素劑量拮抗劑方案進(jìn)行COS強(qiáng)化黃體支持方案改善結(jié)局2011年薈萃分析RCT6篇 （強(qiáng)化雌孕激素或補(bǔ)充LH）P. Humaidan,et.al,Human Reproduction Update, Vol.17, No.4 pp. 510 524, 2011 激動(dòng)劑扳機(jī)新鮮周期移植顯著降低OHSS 激動(dòng)劑扳機(jī)應(yīng)用傳統(tǒng)黃體支持時(shí)，妊娠率明顯低于HCG

12、組，P=0.04 應(yīng)用應(yīng)用強(qiáng)化強(qiáng)化黃體黃體支持方案后，支持方案后，兩組的分娩率無兩組的分娩率無差異，差異，P=0.16內(nèi)容框架黃體及黃體酮的作用黃體及黃體酮的作用 ART中黃體功能不全的原因中黃體功能不全的原因 拮抗拮抗劑方案黃體支持劑方案黃體支持 雪諾雪諾同的特點(diǎn)及臨床療效同的特點(diǎn)及臨床療效 41232009年全球調(diào)研問卷LPS給藥途徑Reproductive BioMedicine Online (2012) 25, 139 14535個(gè)國家中84個(gè)中心的全球網(wǎng)絡(luò)調(diào)研64%的周期使用陰道黃體支持的周期使用陰道黃體支持2012年全球調(diào)研問卷LPS給藥途徑New！Reproductive Bi

13、oMedicine Online (2014) 28, 330 335對(duì)比對(duì)比2009年數(shù)據(jù)，年數(shù)據(jù)，2012年單用陰道黃體支持的周期由年單用陰道黃體支持的周期由64%上升到上升到77%90%周期使用陰道周期使用陰道黃體酮，黃體酮，陰道黃體支持是全球趨勢(shì)陰道黃體支持是全球趨勢(shì)82個(gè)國家個(gè)國家408個(gè)中心個(gè)中心的全球網(wǎng)絡(luò)調(diào)研的全球網(wǎng)絡(luò)調(diào)研陰道黃體酮更好降低流產(chǎn)率實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：既往薈萃分析的再實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：既往薈萃分析的再次分析（次分析（2006年黃體支持年黃體支持Cochrane薈萃分析）薈萃分析）雪諾同更好提高活產(chǎn)率實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：前瞻性研究 n=511IMP 50mg dailyCrinone 8% 90mg對(duì)比IMP，陰道黃體酮有更高的妊娠率(70.9% vs. 64.2%) 更高活產(chǎn)率(51.7% vs. 45.4%)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異小于小于35歲患者，陰道組有更高活產(chǎn)率歲患者，陰道組有更高活產(chǎn)率(65.7% vs. 51.1%)，且有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Fertility and