化痰法治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展

1、“化痰”法治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展顧恪波 張麗娜 吳潔 張晨中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院血液科摘要:從“痰”辨治腫瘤古己有之，“凡人身上中下有塊者，多屬痰”，因此化痰散 結(jié)法是臨床辨治腫瘤的一大治法。然而如何更為科學(xué)有效地應(yīng)用該治法，仍是當(dāng) 今一大臨床課題。文章從理論、實(shí)驗(yàn)和臨床3個(gè)方面，對(duì)近3年運(yùn)用化痰法治療 腫瘤的經(jīng)驗(yàn)做初步梳理，明確化痰法確有一定抗腫瘤作用，且能改善癥狀、提高 生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期，但在抗瘤效用強(qiáng)弱、量效比、不良反應(yīng)等方面報(bào)道 尚較少，今后需要加強(qiáng)對(duì)化痰藥的研究，促進(jìn)其在臨床上的科學(xué)合理施用，切 實(shí)提高療效。關(guān)鍵詞:化痰散結(jié)法;辨治;惡性腫瘤;中醫(yī)藥;綜述;作者簡(jiǎn)介：張麗娜

2、，北京市西城區(qū)北線閣5號(hào)中國(guó)中更科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院血液科, 郵編:100053,電話-mail:zlna520126. com收稿日期：2016年11月9日research progress on resolvingphlegm method on the treatment of malignant tumorszhang chengu kebo zhang lina wu jiedepartmen t of hema to logy, guang' anmen hospital,china academy of chinese medical scienc

3、es;abstract：traditional chinese medical theory has confirmed that the pathological sputum can cause tumors, and it even considered that all the lumps over the body as the condensation of pathological sputum. thus the method of el iminating the pathological phlegm is a meijor cl inical tumor treatmen

4、t as syndrome differcntiation .however，how to apply this treatment more scientific and effective is still a big clinical subject today.this article summarized the nearly 3 years experience in applying the method of eliminating phlegm to treat tumor from the 3 aspects of theory, experiment and cl ini

5、cal research, and confirmed that the method of clearing phlegm had exaet emti-tumor effeet, and it could improve symptoms, quality of life, and the survival. but the strength in ant-tumor effect, costeffeetiveness propotion, and the adverse reaction was less reported, and it still need to strengthen

6、 the research of eliminating-phlegm drugs, and promote i ts scientific and reasonable application in cl inical practice, to improve the curative effect.keyword：dissipating phlegm and resolving masses method; syndrome differentiation; maligrmnl tumor; traditiorml chinese medicine; review;received： 20

7、16 年 11 月 9 日從“痰”辨治腫瘤的理念，古已有z,如靈樞百病始生屮最早指出：“津 液澀滲，著而不去，而積成矣”；痰病名家、滋陰派大醫(yī)朱丹溪在丹溪心法 中也說(shuō)：“凡人身上中下有塊者，多屬痰”，“痰挾瘀血，遂成窠囊”。這些見(jiàn) 識(shí)都來(lái)自于實(shí)踐，并非臆測(cè)，說(shuō)明痰凝與腫塊的形成確有關(guān)聯(lián)。雜病源流犀燭 中還指出：“痰之為物，流動(dòng)不測(cè)，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降, 周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有”，生動(dòng)論述了 “痰隨氣動(dòng)、無(wú)處不到”的特點(diǎn)， 與腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有一定相似性。因此，化痰散結(jié)法在臨床辨治腫瘤過(guò)程中常有 用到，也是臨床辨治腫瘤的一大治法。但是，多年的臨床實(shí)踐也證明，單純把 “化痰”

8、法簡(jiǎn)單地運(yùn)用到臨床，并不一定療效就好，就真正能起到“散結(jié)”的 作用。如何物盡其用，又盡量避免誤用或?yàn)E用，更為科學(xué)合理地運(yùn)用化痰散結(jié)法, 是當(dāng)今屮醫(yī)腫瘤學(xué)者的一大臨床課題。本文不揣簡(jiǎn)陋，以近3年來(lái)的文獻(xiàn)報(bào)道， 回顧一下化痰散結(jié)法的研究進(jìn)展，以期對(duì)臨床和研究有所助益。理論研究1腫瘤微環(huán)境與“痰”的關(guān)系近些年來(lái)，腫瘤微環(huán)境已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的熱 點(diǎn)。顧名思義，腫瘤微環(huán)境是指與腫瘤細(xì)胞密不可分的，在增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò) 程中所處的局部外環(huán)境。與正常細(xì)胞所處的局部外環(huán)境一樣，腫瘤微環(huán)境也是一種復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)， 其中高葡萄糖吸收率、低氧、微酸、慢性炎性反應(yīng)、免疫重塑與抑制等微牛態(tài)，是 促進(jìn)腫瘤增殖、復(fù)發(fā)和

9、轉(zhuǎn)移的重要因素。這些因素錯(cuò)綜復(fù)雜地交織在一起，與中 醫(yī)所謂正氣虧虛、痰瘀互阻、癌毒蘊(yùn)結(jié)等病機(jī)頗為相似。因此，鄭舞等1-2、 謝曉蔚等空1提出：腫瘤局部用氧相對(duì)缺乏、較高的葡萄糖吸收率、較高的糖酵解 率，是脾氣虧虛、失于運(yùn)化的具體體現(xiàn);酸性代謝產(chǎn)物，或其他異常細(xì)胞間質(zhì)成 分的大量累積，是機(jī)體體液代謝失常、濕濁內(nèi)蘊(yùn)而生痰的表現(xiàn)；中醫(yī)所謂“痰、 瘀、癌毒”等病理產(chǎn)物，與腫瘤炎性微環(huán)境有共同之處，痰濁內(nèi)阻是腫瘤形成的 重要中醫(yī)病機(jī)，也是腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要因素。在腫瘤的發(fā)牛發(fā)展過(guò)程中， “痰”證可以不同形式岀現(xiàn)于腫瘤的各個(gè)階段，因此，在中醫(yī)藥抗腫瘤治療過(guò) 程屮，應(yīng)以辨證論治為指導(dǎo)，從“扶正祛痰”、清理

10、生“痰”內(nèi)環(huán)境出發(fā)，靈活 結(jié)合其它治痰之法，以增強(qiáng)抗癌功效、提高臨床療效。蔣樹(shù)龍等凹、侯天將等固也提出，腫瘤微環(huán)境中的促進(jìn)腫瘤血管生成、上皮間 質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)降解等多個(gè)環(huán)節(jié)，與中醫(yī)所謂“痰瘀”的病理產(chǎn)物有關(guān)，且 往往痰瘀互相裹挾、互相促進(jìn)，提高了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。陳濱海等回較為系統(tǒng)地論述了肺癌轉(zhuǎn)移的腫瘤微環(huán)境與“痰毒”的相關(guān)性，提 出痰毒產(chǎn)生的病理過(guò)程、痰毒的病理特點(diǎn)、轉(zhuǎn)移微環(huán)境與痰毒的相似性及治療肺 癌轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)為痰毒等理論，進(jìn)而提出“化痰解毒”是防治肺癌轉(zhuǎn)移的重要原 則。徐晶鉉等口1結(jié)合臨床與基礎(chǔ)研究，提出胃癌“痰環(huán)境”致病說(shuō)，認(rèn)為胃癌 的缺氧微環(huán)境可歸屬于“痰”環(huán)境，類(lèi)似于內(nèi)環(huán)境

11、的“痰污染”，進(jìn)而使胃癌 發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，因此，治療胃癌當(dāng)從清化“痰污染”環(huán)境入手，以消痰散結(jié) 為大法，逆轉(zhuǎn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transitions, emt), 從而抑制胃癌侵襲、轉(zhuǎn)移。2.“痰濕體質(zhì)”與腫瘤的關(guān)系姚海強(qiáng)等宜指出，痰濕體質(zhì)不僅是多種代謝紊亂 性疾病的共同土壤，也與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有高度的相關(guān)性。首先，痰濕體質(zhì)與 腫瘤有許多共同的影響和誘發(fā)因素，如生活習(xí)慣、年齡及遺傳等;其次，痰濕體 質(zhì)與腫瘤均具有痰飲內(nèi)停、痰瘀互結(jié)等共同的病機(jī);再次，某些痰濕體質(zhì)與腫瘤 均具有諸如炎性反應(yīng)、胰島素抵抗及氧化應(yīng)激等共同的協(xié)同機(jī)制;而后，肥胖、 糖尿病等

12、痰濕體質(zhì)易并發(fā)的多種疾患，又與腫瘤發(fā)牛發(fā)展密切關(guān)聯(lián)。因此，運(yùn)用“痰濕體質(zhì)”理論對(duì)腫瘤進(jìn)行研究，既注重體質(zhì)群體趨同的群體性預(yù)防，又強(qiáng) 調(diào)基于個(gè)體差異的個(gè)體化診治，具有一定臨床意義。3 部分名老中醫(yī)從痰辨治腫瘤的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)錢(qián)伯文教授認(rèn)為腦瘤是以痰濁上擾、清 竅受蒙、氣血郁結(jié)為主證，擅長(zhǎng)運(yùn)用化痰開(kāi)郁、消腫散結(jié)之品治療痰瘀互結(jié)型腦 瘤，收效甚佳回。史奎鈞教授認(rèn)為惡性淋巴瘤是因虛、痰、火引起的正虛邪實(shí)、 痰毒結(jié)聚之證，在臨床上注重辨病與辨證相結(jié)合，扶正固本配合化痰散結(jié)、清熱 解毒為治則，以“振元抑瘤方”為主體進(jìn)行加減辨治，取得滿(mǎn)意療效10。實(shí)驗(yàn)研究1.益氣除痰方 1.1益氣除痰方的作用 一組研究11-16

13、表明,益氣除痰方對(duì)小鼠lewis肺癌（鱗癌）具有降低瘤質(zhì) 量、抑制肺轉(zhuǎn)移、提高順鉗療效、延長(zhǎng)小鼠牛存期等作用；對(duì)裸鼠a549肺癌（腺 癌）移植瘤模型具有降低瘤體積和瘤質(zhì)量，抑制瘤轉(zhuǎn)移的作用；對(duì)彌漫大b細(xì)胞 淋巴瘤oci-lylo細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制作用，且對(duì)阿霉素化療具有協(xié)同增效的作用； 對(duì)人肺腺癌順鉗耐藥細(xì)胞株a549/ddp1細(xì)胞有逆轉(zhuǎn)順鉗耐藥的作用。另一組研究表明17-20,益氣除痰方對(duì)小鼠a549肺癌有降低瘤體積、瘤質(zhì)量作 用，與化療藥物聯(lián)用有一定的增效作用；對(duì)脾虛lewis肺癌小鼠能明顯抑制其移 植瘤生長(zhǎng)，減少肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)，提高肺轉(zhuǎn)移抑制率。1. 2益氣除痰方的機(jī)制研究表明，益氣除痰方可

14、促進(jìn)lewis肺癌細(xì)胞凋亡10-13,其機(jī)制與上調(diào)p16、 p21/wif1/cip1,下調(diào)蛋白激酶（pkc）表達(dá)引起細(xì)胞周期阻滯，延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞 倍增時(shí)間，及下調(diào)grp78/bip、pdi、p-perk. p-e if2 a蛋白表達(dá)，弱化內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 未折疊蛋白反應(yīng)，啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡通路等有關(guān);對(duì)裸鼠a549肺癌移植瘤模型14 可通過(guò)多靶點(diǎn)抑制grp78、smad2/3、src、mapk （jnk、p38、erk）的表達(dá)及其 磷酸化，抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)上調(diào)瘤組織的上皮標(biāo)志蛋白e-cadherin,抑制 emt關(guān)鍵標(biāo)志蛋白vimentin和fibronectin,從而逆轉(zhuǎn)emt,降低腫瘤細(xì)胞的侵 襲轉(zhuǎn)移

15、能力;可顯著降低oci-lylo細(xì)胞總akt和p-akt表達(dá)15,從而抑制其增 殖、促進(jìn)凋亡。a549/ddp1細(xì)胞經(jīng)不同濃度益氣除痰方作用后，caspase-8和caspase-3激酶活 性增強(qiáng)16;akt磷酸化明顯受抑制，fox 03q蛋口磷酸化水平降低，其下游的 bim蛋白表達(dá)顯著提高，提示益氣除痰方可能通過(guò)抑制akt/fox 0信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)從而 激活內(nèi)源性凋亡通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞的順鉗耐藥。另一組研究表明17-20,益氣除痰方可通過(guò)升高caspase-4. dna-pk蛋h的表 達(dá)，降低caspase 6> lamin bl及相關(guān)分子伴侶蛋口 cnx、xbp1的表

16、達(dá)，上調(diào)脾 虛lewis肺癌小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白atf4、chop的表達(dá)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮 抗腫瘤作用。2.消痰散結(jié)方 消痰散結(jié)方21-22對(duì)裸鼠人胃癌細(xì)胞sgc-7901皮下移植瘤模型具有降低瘤體 積、瘤重，維持裸鼠體質(zhì)量的作用，其機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)腫瘤組織runx3蛋白 表達(dá)水平，下調(diào)nf- k b p65蛋口表達(dá)水平而達(dá)成;另外，消痰散結(jié)方可使 mkn-45人胃癌裸鼠原位移植瘤的微衛(wèi)星位點(diǎn)d2s123. d5s346的變界趨于穩(wěn)定， 有助于抑制腫瘤細(xì)胞微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性。臨床研究1.益氣化痰方一組多屮心、臨床前瞻性隊(duì)列研究觀察了益氣化痰法為主的屮 醫(yī)綜合治療在延長(zhǎng)iil iv期老年非小細(xì)

17、胞肺癌生存期的作用。結(jié)果顯示：中醫(yī)隊(duì) 列、化療隊(duì)列中位生存期分別為385、305d (p=0. 331);中位ttp分別為114.0、 116. 5d (p二0.452) o分層分析表明，對(duì)于初治患者中醫(yī)隊(duì)列、化療隊(duì)列中位牛 存期分別為291、331d (p=0. 308),對(duì)于復(fù)治患者分別為477、264d (p=0. 025); 對(duì)于鱗癌患者屮醫(yī)隊(duì)列、化療隊(duì)列中位生存期分別為267、389d (p=0. 042),腺 癌患者分別為428、234d (p=0. 150),其他肺癌患者分別為287、146d(p=0. 050)。說(shuō)明該法在延長(zhǎng)患者中位生存期與控制腫瘤進(jìn)展方面，均與化療作 用相當(dāng)

18、，對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌是一種有效替代治療方案;且對(duì)于復(fù)治患者和 非鱗癌患者，屮醫(yī)藥治療有可能較化療具有更好的療效。另有研究曲1觀察了益氣除痰方防治惡性腫瘤患者化療相關(guān)性疲勞的臨床療效， 結(jié)果顯示:益氣除痰方組較對(duì)照組化療相關(guān)性疲勞程度輕，在生活質(zhì)量的角色功 能、情緒功能、社會(huì)功能、總健康狀況、疲倦、惡心嘔吐、失眠、食欲喪失、便 秘腹瀉等領(lǐng)域評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，白細(xì)胞下降較對(duì)照組少，說(shuō)明益氣除痰方可以 防治惡性腫瘤患者的化療相關(guān)性疲勞，減輕化療相關(guān)證候群，提高生活質(zhì)量。臨 床應(yīng)用多層螺旋ct灌注成像技術(shù)，觀察益氣除痰方加參一膠囊配合化療對(duì)屮晚 期非小細(xì)胞肺癌瘤體血流灌注的影響必l研究顯示:上述中藥

19、配合化療，可減 少瘤體的血流灌注量，改善血管通透性，與化療藥物有良好的協(xié)同作用；且隨訪 顯示，血流灌注量下降者中位牛存期延長(zhǎng)，1年累計(jì)牛存率較高。2.消痰散結(jié)方唐繼貴等葩運(yùn)用消痰散結(jié)方對(duì)20例自愿進(jìn)行單純中藥抗腫瘤治 療的胃癌患者進(jìn)行干預(yù)，對(duì)干預(yù)前及干預(yù)6個(gè)月后的胃癌(癌組織，癌旁近端、 遠(yuǎn)端)標(biāo)本微血管密度(mvd)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf) -a/血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因子受體(vegfr) -2的表達(dá)進(jìn)行比對(duì)，結(jié)果顯示:消痰散結(jié)方對(duì)胃癌組及癌旁 近端組、遠(yuǎn)端組mvd和vegf-a/vegfr-2有不同程度的下調(diào)作用，其中胃癌組治 療后mvd和vegf-a/vegfr-2下降幅度最大，近端組、

20、遠(yuǎn)端組治療后m vd和v egf-a/vegfr-2略有下降但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示消痰散結(jié)方治療胃癌的部分作 用機(jī)制可能與其抑制vegf-a/vegfr-2信號(hào)通路、降低微血管密度有關(guān)。3化痰解毒方張歡等也1通過(guò)免疫組化技術(shù)對(duì)30例結(jié)直腸癌手術(shù)切除的癌組織 經(jīng)過(guò)培養(yǎng)及給予中藥化痰解毒方進(jìn)行體外干預(yù)后vegf的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯 示:化痰解毒方能明顯抑制vegf在結(jié)直腸癌瘤體組織中的表達(dá)，可能通過(guò)阻斷 腫瘤新生血管的生長(zhǎng)抑制結(jié)直腸癌。小結(jié)本文從理論探討、實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究3個(gè)方面，對(duì)近3年來(lái)運(yùn)用化痰法治療惡 性腫瘤的經(jīng)驗(yàn)做了初步的梳理。由于質(zhì)量較高的有關(guān)報(bào)道數(shù)量偏少，木文收錄整 理的可能并不十分

21、全面，但從中仍可以看到化痰法確對(duì)抑制腫瘤增殖、促進(jìn)腫瘤 凋亡、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期、抗腫瘤耐藥 等方面有一定療效，但其效用的強(qiáng)弱、量效比、不良反應(yīng)等方面報(bào)道較少，尤其 臨床研究較少，且報(bào)道較為局限在數(shù)家研究相對(duì)較多的i矢療機(jī)構(gòu)，缺乏多中心、 大樣木、雙盲隨機(jī)對(duì)照硏究等，都是目前的缺陷和困境。今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)化痰藥物 抗腫瘤的研究，尤其是對(duì)效能強(qiáng)弱、有效劑量、不良反應(yīng)等的臨床研究具有緊迫 性和現(xiàn)實(shí)意義。參考文獻(xiàn)1 鄭舞，楊金坤楊金坤從痰論治腫瘤經(jīng)驗(yàn)中華中醫(yī)藥雜志，2016, 31(7) :2630-26322 鄭舞，楊金坤論溫陽(yáng)化痰法抗腫瘤治療遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，20

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