《無菌制劑生產(chǎn)關(guān)鍵控制指導(dǎo)》

1、無菌制劑生產(chǎn)關(guān)鍵控制指導(dǎo)說 明無菌藥品一般指沒有活體微生物存在的藥品，具有無菌、無 熱原質(zhì)、無不溶性微粒和高純度等特性。在藥品制劑類別中，無 菌藥品也可稱為無菌制劑。無菌藥品一般分為最終滅菌和非最終滅菌的藥品。最終滅菌 和非最終滅菌的藥品的根本區(qū)別是無菌性的過程或內(nèi)容不同。最 終滅菌藥品一般是在完成內(nèi)包裝工藝生產(chǎn)過程最終采取一個可 靠的滅菌措施；非最終滅菌藥品一般是在完成內(nèi)包裝工藝生產(chǎn)全 過程始終未采取單獨(dú)的滅菌措施。非最終滅菌藥品的生產(chǎn)過程可變因素較多，其生產(chǎn)條件、 廠房裝飾、生產(chǎn)設(shè)備、工藝用水、潔凈環(huán)境（級別）、操作人員、 檢驗(yàn)等均有不同的特性要求，但必須保證無菌生產(chǎn)過程的時限 性、操作性

2、、完整性、真實(shí)性、追溯性，以達(dá)到無菌的目的。無茵藥品或無茵制劑主要有注射劑，其次為植入劑、沖洗 劑、眼內(nèi)注射溶液、眼內(nèi)插入劑及供手術(shù)、傷口、角膜穿通傷用 的眼用制劑，用于手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷或潰蕩等的軟膏劑、乳膏劑、 氣霧劑、噴霧劑、局部用散劑、耳用制劑、鼻用制劑、凝膠劑等。注射劑系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體 內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸 液的粉末或濃溶液的無菌制劑，可分為注射液、注射用無菌粉 末、注射用濃溶液。從給藥途徑又可分為肌肉注射、靜脈注射、 鞠內(nèi)注射等。為了加強(qiáng)對無菌藥品牛產(chǎn)過程的管理和監(jiān)督，我們在分析和 總結(jié)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，主耍針對注射劑類

3、風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè) 臺帳管理，以及藥品行政監(jiān)督管理部門非現(xiàn)場監(jiān)控、起草了無菌 藥品生產(chǎn)關(guān)鍵控制指導(dǎo)模板，僅供參考。1. 培訓(xùn)1.1確保所有與藥品生產(chǎn)有關(guān)的各級人員均經(jīng)過與本崗位工 作相適應(yīng)的培訓(xùn)；1. 2對進(jìn)入潔凈區(qū)作業(yè)的人員還應(yīng)進(jìn)行微生物學(xué)基礎(chǔ)知識、潔凈區(qū)無菌控制、潔凈區(qū)微?？刂?、潔凈區(qū)人員行為規(guī) 范等內(nèi)容的培訓(xùn)；1.3企業(yè)應(yīng)及時對培訓(xùn)效果進(jìn)行評佔(zhàn)，對與藥品生產(chǎn)有關(guān)的 各級人員應(yīng)進(jìn)行持續(xù)的再培訓(xùn)。2. 物料2. 1供應(yīng)商確認(rèn)2. 1. 1所有供應(yīng)商均應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門確認(rèn)批準(zhǔn)；2. 1.2主要的原輔料及內(nèi)包裝材料供應(yīng)商應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)。 現(xiàn)場審計(jì)內(nèi)容可根據(jù)企業(yè)對物料的使用要求確定，但 至少要包括

4、對供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系、工藝控制、衛(wèi) 生控制等內(nèi)容進(jìn)行審查；2.1.3質(zhì)量管理部門應(yīng)定期對供應(yīng)商進(jìn)行再評估，包括對供 應(yīng)商資質(zhì)的變更情況、所供物料的質(zhì)量情況等，并作 為再確認(rèn)的依據(jù)。2. 2物料購入從質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的供應(yīng)商處采購。2.3驗(yàn)收2.3.1倉管員根據(jù)質(zhì)量管理部門頒發(fā)的最新的合格供應(yīng)商 清單，確認(rèn)物料來源符合要求；2. 3. 2倉管員檢查主要原輔料及關(guān)鍵內(nèi)包裝材料應(yīng)附有檢 驗(yàn)報(bào)告單（原件或復(fù)印件加蓋廠家鮮章）或合格證（屬 于國家批簽發(fā)管理的物料應(yīng)附有批簽發(fā)報(bào)告）:2.3.3根據(jù)物料接收sop要求對物料進(jìn)行驗(yàn)收；2. 3.4倉庫驗(yàn)收合格后,根據(jù)企業(yè)制訂的程序?qū)ξ锪线M(jìn)行請 驗(yàn)。2.4取樣

5、2.4. 1物料取樣環(huán)境潔凈度應(yīng)與生產(chǎn)要求相適應(yīng)，應(yīng)定期對 取樣環(huán)境進(jìn)行潔凈度監(jiān)測；2.4.2應(yīng)根據(jù)取樣耍求的不同對取樣器具進(jìn)行處理，如清 洗、滅菌、除微粒、除熱原等。應(yīng)避免取樣過程對物 料造成污染；2.4.3取樣應(yīng)按物料的取樣數(shù)量要求，按規(guī)定進(jìn)行取樣；2.4.4物料取樣后應(yīng)根據(jù)物料的存放要求進(jìn)行保護(hù)，防止污 染或變質(zhì)，并貼取樣標(biāo)識。2.5檢驗(yàn)2. 5. 1 qc根據(jù)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)對物料進(jìn)行檢驗(yàn)（物料的內(nèi)控標(biāo) 準(zhǔn)宜根據(jù)生產(chǎn)工藝的耍求增加如細(xì)菌內(nèi)毒素或微生 物限度等項(xiàng)目）；2. 5.2檢驗(yàn)嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行；2. 5.3根據(jù)檢驗(yàn)的結(jié)果出具檢驗(yàn)報(bào)告單；2. 5. 4委托檢驗(yàn)應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定。2.

6、 6物料放行物料按企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，且在規(guī)立的有效期（或貯存期） 內(nèi)，質(zhì)量管理部門憑檢驗(yàn)報(bào)告單或合格證放行。2.7儲存物料應(yīng)按各品種項(xiàng)下規(guī)定的儲存條件儲存。2.8復(fù)驗(yàn)2.8. 1所有物料均需制訂復(fù)驗(yàn)期，企業(yè)應(yīng)按復(fù)驗(yàn)周期對物料 進(jìn)行復(fù)驗(yàn)；2&2無有效期規(guī)定的物料，企業(yè)應(yīng)制訂貯存期。3. 公用系統(tǒng)3. 1飲用水每年至少送疾病控制中心檢驗(yàn)1次。企業(yè)自制的飲用水 至少每月按企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)1次。3.2純化水3. 2. 1純化水的制備、儲存和分配方式應(yīng)能防止微生物的滋 生和污染；3. 2.2應(yīng)對制水系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控，貯水罐、總送水口、總回水 口至少每周按法定標(biāo)準(zhǔn)全檢1次，其它各使用點(diǎn)輪流 取樣，每

7、個使用點(diǎn)至少每月按企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)1 次；3. 2. 3內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂應(yīng)考慮監(jiān)測反映純化水系統(tǒng)質(zhì)量的 關(guān)鍵指標(biāo)（如ph值、微生物限度、電導(dǎo)率或總有機(jī) 碳等）;3.2.4企業(yè)應(yīng)考慮對監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行趨勢分析，并設(shè)置警戒限 和糾偏標(biāo)準(zhǔn)。3.3注射用水3. 3.1注射用水的制備、儲存和分配方式應(yīng)能防止微生物的 滋生和污染，應(yīng)在80°c以上保存或在70°c以上保溫 循環(huán)，應(yīng)監(jiān)控循環(huán)水的溫度，確保循環(huán)水溫度在70°c 以上；3.3.2應(yīng)對制水系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控，貯水罐、總送水口、總回水 每周至少按法定標(biāo)準(zhǔn)全檢1次，其它各使用點(diǎn)輪流取 樣，每個使用點(diǎn)至少每2周按企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)1

8、次；3. 3. 3內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂應(yīng)考慮監(jiān)測反映注射用水系統(tǒng)質(zhì)量 的關(guān)鍵指標(biāo)（如微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素、電導(dǎo)率或 總有機(jī)碳等）;3. 3.4企業(yè)應(yīng)考慮對監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行趨勢分析，并設(shè)置警戒限 和糾偏標(biāo)準(zhǔn)。3.4直接接觸藥品的氣體3.4. 1應(yīng)根據(jù)氣體的使用要求建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并定期監(jiān)測；3.4.2氮?dú)獾馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至少要包括純度、微粒、微生物限度或無菌；3.4.3壓縮空氣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至少要包括微粒、微生物限度、 油份。4. 潔凈區(qū)環(huán)境4.1定期對潔凈區(qū)進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，懸浮粒子、沉降菌、溫度、 濕度、壓差等檢測符合標(biāo)準(zhǔn)要求；4.2定期監(jiān)測風(fēng)速、風(fēng)量符合工藝耍求。百級層流風(fēng)速宜控 制在 0. 36-0. 54m/s

9、；4.3非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)增加監(jiān)測的頻次，企 業(yè)應(yīng)考慮對百級潔凈區(qū)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。5. 儀器、設(shè)備5. 1生產(chǎn)設(shè)備主要設(shè)備必須經(jīng)過驗(yàn)證，并在驗(yàn)證有效時間范圍內(nèi)。大 型關(guān)鍵設(shè)備（如滅菌柜、凍干機(jī)）再驗(yàn)證周期不超過一 年。5.2除菌過濾器所有除菌過濾器都應(yīng)定期進(jìn)行完整性測試，定期更換， 產(chǎn)品生產(chǎn)過程使用的除菌過濾器在生產(chǎn)前后需進(jìn)行完 整性測試。5.3生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡具其適用范圍和精密度符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，并定期校驗(yàn), 貼有合格標(biāo)記。6. 生產(chǎn)管理6.1生產(chǎn)過程中應(yīng)采用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)或管理措施避免污染和交 叉污染。潔凈區(qū)內(nèi)不同產(chǎn)品的生產(chǎn)操作不在同一房間同 時或者連續(xù)地進(jìn)行。所有

10、物料、主耍生產(chǎn)設(shè)備及使用的 房間均應(yīng)有狀態(tài)標(biāo)志。6.2應(yīng)對進(jìn)入潔凈區(qū)的總?cè)藬?shù)進(jìn)行控制，并對人員及潔凈工 作服的衛(wèi)生狀況進(jìn)行監(jiān)控。6.3物料和工器具進(jìn)入潔凈區(qū)必須經(jīng)過相應(yīng)的凈化處理，處 理方式應(yīng)能達(dá)到其在潔凈區(qū)的使用要求。已清潔消毒的 工器具應(yīng)制訂使用有效期。6.4非最終滅菌產(chǎn)品的清潔工具應(yīng)經(jīng)處理或無菌后再傳入無 菌操作區(qū)，使用完畢后應(yīng)及時傳出。6.5傳遞窗或緩沖間應(yīng)設(shè)置有效措施避免對潔凈區(qū)的污染。6.6無菌生產(chǎn)區(qū)用的消毒劑應(yīng)進(jìn)行除菌過濾或通過其它方式 達(dá)到無菌狀態(tài)，并規(guī)定有效期，所使用的清潔劑和消毒 劑不得對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。6.7待滅菌的產(chǎn)品和已滅菌的產(chǎn)品應(yīng)有明顯的區(qū)分，并有防 混淆的措施。

11、6.8每批生產(chǎn)操作前，應(yīng)對上次的清場進(jìn)行確認(rèn)，生產(chǎn)操作 結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行清場。6.9產(chǎn)品的密封性應(yīng)經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。融封的產(chǎn)品（如安甑瓶） 應(yīng)作100%的檢漏試驗(yàn)。6. 10應(yīng)對無菌生產(chǎn)的關(guān)鍵工序的時限，清洗、滅菌后物料 的使用時限在驗(yàn)證的基礎(chǔ)上作出規(guī)定。6. 11批生產(chǎn)記錄應(yīng)及時、真實(shí)、完整，應(yīng)能反映生產(chǎn)過程控 制的關(guān)鍵工藝參數(shù)，反映主要的生產(chǎn)操作過程，以便對 產(chǎn)品的生產(chǎn)過程進(jìn)行追溯。原始的滅菌記錄或曲線應(yīng)附 在批記錄中。6. 12生產(chǎn)過程應(yīng)符合批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝要求，嚴(yán)格按批準(zhǔn)的工 藝參數(shù)組織生產(chǎn)。6.13高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品：鑒于某些高致敏物質(zhì)如青霉素類、頭抱菌 素類，高活性物質(zhì)如避孕藥、強(qiáng)效類固醇、細(xì)胞毒素

12、類 等產(chǎn)品對人體的健康風(fēng)險(xiǎn)及其清潔效果的局限性，應(yīng)獨(dú) 立設(shè)置，不得與其它產(chǎn)品共用生產(chǎn)線和設(shè)施：6. 13. 1青霉素類藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)為獨(dú)立的建筑物；6. 13.2頭抱類藥品的生產(chǎn)車間應(yīng)獨(dú)立設(shè)置；6. 13.3避孕藥的生產(chǎn)廠房應(yīng)獨(dú)立設(shè)置；6. 13.4鞘注抗腫瘤藥的生產(chǎn)車間應(yīng)獨(dú)立設(shè)置；6. 13.5激素類和抗腫瘤類化學(xué)藥品均應(yīng)使用獨(dú)立的生產(chǎn)線；6.13.6化學(xué)藥品與生物制品的處理、灌裝應(yīng)彼此分開；6.13.7不同種類的活疫苗處理、灌裝應(yīng)彼此分開；6. 13.8血液制品生產(chǎn)廠房應(yīng)獨(dú)立設(shè)置；6. 13.9卡介菌和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房應(yīng)為獨(dú)立建筑物；6. 13. 10放射性藥品的生產(chǎn)、包裝和儲存應(yīng)使用專

13、用、安全 的設(shè)備。7. 中間產(chǎn)品控制符合中間產(chǎn)品檢測標(biāo)準(zhǔn)，方可流入下道工序。&成品檢驗(yàn)8. 1取樣按取樣規(guī)程進(jìn)行。用于無菌檢查的樣品應(yīng)具有代表性， 所取的樣品應(yīng)包括最初灌裝的產(chǎn)品、最終灌裝的產(chǎn)品及 生產(chǎn)過程產(chǎn)品。對最終滅菌的產(chǎn)品，無菌檢查的樣品應(yīng) 包括從冷點(diǎn)處取樣。8. 2檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。8.3檢驗(yàn)方法符合國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 方法規(guī)定。無菌檢查用培養(yǎng)基應(yīng)每批進(jìn)行靈敏度檢查， 為排除培養(yǎng)基配制、滅菌過程中可能產(chǎn)生的不利影響， 企業(yè)應(yīng)考慮對每次配制的培養(yǎng)基進(jìn)行靈敏度檢查。& 4檢驗(yàn)過程全項(xiàng)檢驗(yàn)，并根據(jù)結(jié)果出具檢驗(yàn)報(bào)告單。9. 成品放行qc出具的成品檢驗(yàn)報(bào)告單結(jié)杲為合格；批生產(chǎn)記錄經(jīng)過審核; 質(zhì)量管理部批準(zhǔn)放行。血液制品、疫苗等特殊產(chǎn)品的放行執(zhí) 行國家有關(guān)規(guī)定。10. 質(zhì)量管理10. 1自檢應(yīng)定期自檢，自檢可根據(jù)gmp規(guī)范或檢查條款進(jìn)行，自 檢中宜著重對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素、文件的合理性 及執(zhí)行情況進(jìn)行檢查。10.2偏差處理企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對生產(chǎn)過程、檢驗(yàn)過程、環(huán)境監(jiān)控、公用系 統(tǒng)運(yùn)行或監(jiān)控過程中出現(xiàn)的偏差的調(diào)查和分析，評估其 對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并制訂有效的糾正和預(yù)防措施。10.3變更控制企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對變更的控制，應(yīng)根據(jù)變