原發(fā)性免疫缺陷性疾病 (PID) rimary immunodeficiency diseases)

1、蘇州大學附屬兒童醫(yī)院腎臟科 程江l了解原發(fā)性免疫缺陷病的分類了解原發(fā)性免疫缺陷病的分類l熟悉原發(fā)性免疫缺陷病的臨床特點，實驗室檢查熟悉原發(fā)性免疫缺陷病的臨床特點，實驗室檢查l熟悉原發(fā)性免疫缺陷病的治療原則熟悉原發(fā)性免疫缺陷病的治療原則l掌握原發(fā)性免疫缺陷病的診斷步驟和方法掌握原發(fā)性免疫缺陷病的診斷步驟和方法l分別介紹：嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥、分別介紹：嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥、iga缺缺乏病、胸腺發(fā)育不全綜合癥、嚴重聯(lián)合免疫缺陷病乏病、胸腺發(fā)育不全綜合癥、嚴重聯(lián)合免疫缺陷病lprimary immunodeficency disease 原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病lcombined

2、 immunodeficiency disease 聯(lián)合免疫缺陷病聯(lián)合免疫缺陷病 免疫是機體的生理性保護機制免疫是機體的生理性保護機制 其本質(zhì)是識別自身、排除異己其本質(zhì)是識別自身、排除異己 特異性免疫特異性免疫非特異性免疫非特異性免疫細胞免疫（胸腺、細胞免疫（胸腺、t細胞、細胞因子）細胞、細胞因子）體液免疫（骨髓、淋巴結(jié)、體液免疫（骨髓、淋巴結(jié)、b細胞、免疫球蛋白）細胞、免疫球蛋白）吞噬作用（大單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞）吞噬作用（大單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞）補體系統(tǒng)（補體系統(tǒng)（c1-9,補體激活后具有放大特異性細胞補體激活后具有放大特異性細胞 免疫、體液免疫以及吞噬作用）免疫、體液

3、免疫以及吞噬作用）l免疫細胞的種類和發(fā)育免疫細胞的種類和發(fā)育(圖圖) 免疫缺陷?。好庖呦到y(tǒng)的器官、細胞和分子等構免疫缺陷?。好庖呦到y(tǒng)的器官、細胞和分子等構成成分存在缺陷，免疫答應發(fā)生障礙，引起機體成成分存在缺陷，免疫答應發(fā)生障礙，引起機體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合癥?？垢腥久庖吖δ艿拖碌囊唤M臨床綜合癥。 原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病 pid 繼發(fā)性免疫缺陷病繼發(fā)性免疫缺陷病 sid(免疫功能低下免疫功能低下) 獲得性免疫缺陷綜合征獲得性免疫缺陷綜合征 aids可能多因素所致可能多因素所致 遺傳因素遺傳因素 宮內(nèi)感染（風疹病毒、巨細胞病毒）宮內(nèi)感染（風疹病毒、巨細胞病毒）一個基因突變一

4、個基因突變一個蛋白質(zhì)一個蛋白質(zhì)（酶）缺失（酶）缺失一種原發(fā)性一種原發(fā)性免疫缺陷病免疫缺陷病特異性特異性 抗體缺陷病抗體缺陷病 50 細胞免疫缺陷病細胞免疫缺陷病 10 抗體和細胞免疫聯(lián)合缺陷抗體和細胞免疫聯(lián)合缺陷 20非特異性非特異性 吞噬細胞缺陷吞噬細胞缺陷 18 補體缺陷補體缺陷 2l1952年發(fā)現(xiàn)首例，年發(fā)現(xiàn)首例，x連鎖無丙種球蛋白血癥連鎖無丙種球蛋白血癥 （xla）l2002年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)120個病種個病種l總發(fā)病率總發(fā)病率1:10000l可能是可能是b細胞本身的發(fā)育障礙細胞本身的發(fā)育障礙l也可能是缺陷的也可能是缺陷的th細胞不能向細胞不能向b細胞提供協(xié)同細胞提供協(xié)同信號所致信號所致l主

5、要見化膿性感染主要見化膿性感染 1.x連鎖無丙種球蛋白血癥（連鎖無丙種球蛋白血癥（xla） 2.嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥 3. iga缺陷缺陷ligm、igg、iga均明顯下降或缺如均明顯下降或缺如l外周血外周血b細胞極少或缺如細胞極少或缺如l淋巴器官生發(fā)中心缺如淋巴器官生發(fā)中心缺如lt細胞數(shù)量和功能正常細胞數(shù)量和功能正常lbtk基因突變?yōu)槠洳∫蚧蛲蛔優(yōu)槠洳∫騦易發(fā)化膿性和腸道感染易發(fā)化膿性和腸道感染l不能及時產(chǎn)生不能及時產(chǎn)生igg，推遲到生后，推遲到生后918個月才開個月才開始出現(xiàn)（正常為始出現(xiàn)（正常為3個月），至個月），至24歲其含量才達歲其含量才達到正常水平

6、到正常水平l自限性疾病，預后良好自限性疾病，預后良好l易患皮膚、肺部、腦膜和上呼吸道感染易患皮膚、肺部、腦膜和上呼吸道感染l血清血清igg，iga，igm總量總量4g/l， igg2.5 g/ll淋巴結(jié)內(nèi)有正常的濾泡和生發(fā)中心，有漿細胞存淋巴結(jié)內(nèi)有正常的濾泡和生發(fā)中心，有漿細胞存在（與在（與xla鑒別）鑒別）l血清血清iga0.05g/l和分泌型和分泌型iga缺乏缺乏l白種人群發(fā)病率白種人群發(fā)病率1:700，可無癥狀，個別病例，可無癥狀，個別病例的的iga含量能自發(fā)的轉(zhuǎn)為正常，大多數(shù)能活到含量能自發(fā)的轉(zhuǎn)為正常，大多數(shù)能活到壯年或老年壯年或老年l反復呼吸道感染（胃腸道、泌尿道），自身免反復呼吸道

7、感染（胃腸道、泌尿道），自身免疫疾?。ㄒ呒膊。╯le，類風關），過敏性疾?。ㄏ?，類風關），過敏性疾?。ㄏ⑦^敏性鼻炎）過敏性鼻炎）l禁忌輸血和血制品，以免病人產(chǎn)生禁忌輸血和血制品，以免病人產(chǎn)生iga抗體，抗體，引起嚴重過敏反應。引起嚴重過敏反應。l細胞免疫缺陷患兒的感染和其它問題比細胞免疫缺陷患兒的感染和其它問題比抗體缺陷者更加嚴重抗體缺陷者更加嚴重 胸腺發(fā)育不全胸腺發(fā)育不全l基因缺陷導致胸腺（常伴甲狀旁腺）發(fā)育不全或基因缺陷導致胸腺（常伴甲狀旁腺）發(fā)育不全或不發(fā)育，部分缺失者稱為不全性胸腺發(fā)育不全。不發(fā)育，部分缺失者稱為不全性胸腺發(fā)育不全。l面部異常（人中短，眼距寬，下頷骨發(fā)育不良面部

8、異常（人中短，眼距寬，下頷骨發(fā)育不良) 心臟畸形（大血管異常，房缺，室缺）心臟畸形（大血管異常，房缺，室缺） 低鈣抽搐，顎裂低鈣抽搐，顎裂l受未經(jīng)輻射的全血后易發(fā)生移植物抗宿主反應受未經(jīng)輻射的全血后易發(fā)生移植物抗宿主反應（graft versus host，gvhr）lt細胞減少，血清細胞減少，血清ig水平往往不低水平往往不低l聯(lián)合免疫缺陷兼有細胞免疫和抗體免疫缺陷，聯(lián)合免疫缺陷兼有細胞免疫和抗體免疫缺陷，不少病例主要是不少病例主要是t細胞缺陷，并由此引起細胞缺陷，并由此引起b細細胞產(chǎn)生抗體的功能低下胞產(chǎn)生抗體的功能低下l嬰兒期致死性感染嬰兒期致死性感染l外周血外周血t和和b細胞計數(shù)均明顯下降

9、細胞計數(shù)均明顯下降l出生后數(shù)月感染頻繁（中耳炎、肺炎、敗血癥、腹瀉、出生后數(shù)月感染頻繁（中耳炎、肺炎、敗血癥、腹瀉、皮膚感染、白色念珠菌病、卡氏肺囊蟲病、全身性疫苗皮膚感染、白色念珠菌病、卡氏肺囊蟲病、全身性疫苗?。┎。﹍缺乏排斥非已組織的能力，缺乏排斥非已組織的能力，gvhr高危狀態(tài)高危狀態(tài)l未經(jīng)治療常于未經(jīng)治療常于1歲內(nèi)夭折歲內(nèi)夭折l血清血清ig水平較低或缺如，幾無細胞免疫功能、淋巴細胞水平較低或缺如，幾無細胞免疫功能、淋巴細胞1.2109/l反復感染反復感染易患腫瘤和自身性疾病易患腫瘤和自身性疾病多數(shù)有明顯的家族史多數(shù)有明顯的家族史1. 感染：反復、嚴重、持久感染：反復、嚴重、持久 年齡

10、：年齡：t細胞缺陷（生后不久），抗體缺細胞缺陷（生后不久），抗體缺 陷（陷（612月）月） 部位：呼吸道最常見，胃腸道，皮膚，全身部位：呼吸道最常見，胃腸道，皮膚，全身 病原體：病原體：t細胞（病毒、結(jié)核菌、沙門氏菌、原蟲、真菌）細胞（病毒、結(jié)核菌、沙門氏菌、原蟲、真菌） 抗體（化膿性感染）抗體（化膿性感染） 過程：反復、遷延；殺菌劑，量大、療程長。過程：反復、遷延；殺菌劑，量大、療程長。2. 腫瘤腫瘤：尤是淋巴系統(tǒng)腫瘤，較正常高尤是淋巴系統(tǒng)腫瘤，較正常高100倍，淋巴瘤最常見倍，淋巴瘤最常見3. 自身免疫性疾病：自身免疫性疾?。喝茇?，溶貧，itp，sle，血管炎，皮肌炎，血管炎，皮肌炎， i

11、型糖尿病、甲低，關節(jié)炎型糖尿病、甲低，關節(jié)炎1.病史：病史： 過去史（感染史、接種史、輸血、過去史（感染史、接種史、輸血、gvhr） 家族史（家系、過敏史、自身免疫病、腫瘤）家族史（家系、過敏史、自身免疫病、腫瘤）2.體檢：體重、發(fā)育、營養(yǎng)狀況、貧血、體檢：體重、發(fā)育、營養(yǎng)狀況、貧血、 肝脾、淋巴結(jié)肝脾、淋巴結(jié) b細胞檢查：細胞檢查：l血清血清ig測定：測定： igg, igm, iga, ige； igg亞類亞類 總總ig4g/l或或igg2 g/l提示抗體提示抗體 缺陷缺陷l抗體檢測：抗體檢測： igm類：抗類：抗a和抗和抗b同族凝聚素，同族凝聚素，1:4異常異常 igg類：類：aso50

12、u，嗜異凝集素嗜異凝集素1:10 siga水平（唾液、淚、胃液）水平（唾液、淚、胃液） t細胞檢測：細胞檢測：1.外周血淋巴細胞絕對計數(shù)：外周血淋巴細胞絕對計數(shù)：80為為t細胞細胞 1.5109/l 可確診可確診2.胸部胸部x線：胸腺影線：胸腺影3.皮膚遲發(fā)過敏反應（皮膚遲發(fā)過敏反應（dch）：代表）：代表th1細胞功能細胞功能 ot或或ppd，5種以上抗原皮試種以上抗原皮試 t細胞缺陷反應呈陰性或減弱細胞缺陷反應呈陰性或減弱4.t細胞及其亞群數(shù)量的檢測：細胞及其亞群數(shù)量的檢測：cd3,cd4,cd85.t細胞功能檢測：淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗，混合淋巴細胞培養(yǎng)細胞功能檢測：淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗，混合淋巴

13、細胞培養(yǎng) 淋巴因子測定（淋巴因子測定（il2，il-4,ifn）吞噬作用檢測：吞噬作用檢測： 外周血粒細胞檢測計數(shù)外周血粒細胞檢測計數(shù)1.0109/l 硝基四唑氮蘭還原試驗（硝基四唑氮蘭還原試驗（nbt試驗）試驗） 補體檢測：補體檢測： c3含量測定，含量測定，ch50測定測定 基因檢測基因檢測其它：其它： x線線 骨髓檢查骨髓檢查 淋巴結(jié)活檢淋巴結(jié)活檢 血血ada、pna測定測定 保護性隔離，抗生素應用保護性隔離，抗生素應用 替代治療替代治療 免疫重建免疫重建 基因治療基因治療 一般治療：一般治療： 預防和治療感染預防和治療感染 抗生素：藥敏、殺菌劑、量大、長療程抗生素：藥敏、殺菌劑、量大、

14、長療程 遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查t細胞缺陷細胞缺陷不宜輸血，防不宜輸血，防gvrh（輻照后血）（輻照后血）禁種活疫苗（防嚴重疫苗性感染）禁種活疫苗（防嚴重疫苗性感染）iga缺陷病缺陷病禁輸血，輸自身儲存血禁輸血，輸自身儲存血替代治療替代治療 1. 靜脈注射丙種球蛋白靜脈注射丙種球蛋白ivig（低（低igg血癥）血癥） 每月一次，終身每月一次，終身 2. 高效價免疫血清球蛋白（高效價免疫血清球蛋白（sig） 3. 血漿：血漿：20ml/kg，2歲為歲為10ml/kg，4w一次，一次， 專一供血者。專一供血者。 4. 其它：細胞因子，酶替代其它：細胞因子，酶替代免疫重建免疫重建1.干細胞移植：干細胞移植： 骨髓移植：骨髓移植：bmt （同種異體同型合子，同種異體半合子，無關供體）同種異體同型合子，同種異體半合子，無關供體） 胎肝移植：目前少用胎肝移植：目前少用 臍血干細胞移植臍血干細胞移植2. 胸腺移植：胸腺移植：1/10發(fā)生淋巴瘤，目前少用發(fā)生淋巴瘤，目前少用基因治療基因治療 將正常的基因片斷整合到病人干細胞將正常的基因片斷整合到病人干細胞