微生物6菌的耐藥性

1、12011本科海南醫(yī)學(xué)院海南醫(yī)學(xué)院 病原生物學(xué)教研室病原生物學(xué)教研室 饒朗毓饒朗毓目目 的的 要要 求求掌握：細(xì)菌耐藥性的概念；固有耐藥和獲得性耐掌握：細(xì)菌耐藥性的概念；固有耐藥和獲得性耐藥的概念；細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制。藥的概念；細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制。 熟悉：熟悉：細(xì)菌耐藥性的分類。細(xì)菌耐藥性的分類。了解：了解：細(xì)菌耐藥性的控制策略。細(xì)菌耐藥性的控制策略。3常見耐藥菌株45在發(fā)達(dá)國(guó)家，抗生素院內(nèi)使用率在在發(fā)達(dá)國(guó)家，抗生素院內(nèi)使用率在20%20%左右；而我左右；而我國(guó)在國(guó)在60%60%以上，絕大部分地區(qū)的人已經(jīng)出現(xiàn)對(duì)青霉以上，絕大部分地區(qū)的人已經(jīng)出現(xiàn)對(duì)青霉素耐藥。素耐藥。在我國(guó)在我國(guó)75

2、%75%的季節(jié)性流感，被誤用抗生素治療。的季節(jié)性流感，被誤用抗生素治療。我國(guó)醫(yī)院內(nèi)感染的致病菌有我國(guó)醫(yī)院內(nèi)感染的致病菌有40%40%為耐藥菌為耐藥菌, ,耐藥菌耐藥菌的增長(zhǎng)率達(dá)的增長(zhǎng)率達(dá)26%26%，居世界首位。，居世界首位。我國(guó)每年有我國(guó)每年有8 8萬(wàn)人直接或間接死于濫用抗生素。萬(wàn)人直接或間接死于濫用抗生素。 6第一節(jié) 抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制antibacterial agents/ antibiotics1.-內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢菌素2.大環(huán)內(nèi)酯類： 紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類： 鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類：四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等。5.氯霉素類：氯霉素、甲砜霉素。6.化學(xué)合成的

3、抗菌藥物：磺胺嘧啶、復(fù)方新諾明等；喹諾酮類。7.其他7抗抗 菌菌 藥藥 物物 的的 作作 用用 機(jī)機(jī) 制制抑制細(xì)胞壁合成抑制細(xì)胞壁合成（ -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 ）損傷細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜（多粘菌素、制霉菌素）（多粘菌素、制霉菌素）影響蛋白質(zhì)合成影響蛋白質(zhì)合成( (氯霉素、氨基糖苷類氯霉素、氨基糖苷類) )抑制細(xì)菌核酸合成抑制細(xì)菌核酸合成（利福平、喹諾酮類）（利福平、喹諾酮類）抑制葉酸代謝抑制葉酸代謝（磺胺類）（磺胺類）(一一)概念：概念： 耐藥性耐藥性（drug resistance）指細(xì)菌對(duì)藥物所具有的相對(duì)抵）指細(xì)菌對(duì)藥物所具有的相對(duì)抵抗性。以該藥對(duì)細(xì)菌的抗性。以該藥對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度最小抑菌濃

4、度(mic)表示。表示。 如果該藥正常治療量的血清濃度大于最小抑菌濃度為如果該藥正常治療量的血清濃度大于最小抑菌濃度為敏感敏感, 反之則為反之則為耐藥耐藥。mic測(cè)定測(cè)定512g/mlmic測(cè)定測(cè)定無(wú)肉眼可見細(xì)菌生長(zhǎng)的藥物最低濃度無(wú)肉眼可見細(xì)菌生長(zhǎng)的藥物最低濃度一、細(xì)菌耐藥的遺傳機(jī)制一、細(xì)菌耐藥的遺傳機(jī)制固有耐藥性固有耐藥性獲得耐藥性獲得耐藥性固有耐藥性固有耐藥性細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥物的天然耐受性。細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥物的天然耐受性。 特點(diǎn)：特點(diǎn)：始終如一始終如一, , 細(xì)菌種屬?zèng)Q定。細(xì)菌種屬?zèng)Q定?？赡艿臋C(jī)制：可能的機(jī)制：細(xì)菌沒(méi)有藥物的靶位細(xì)菌沒(méi)有藥物的靶位。 如兩性霉素如兩性霉素b b作用于真菌胞膜

5、上固醇類物質(zhì)而殺真菌作用于真菌胞膜上固醇類物質(zhì)而殺真菌, ,而對(duì)而對(duì)細(xì)菌無(wú)效細(xì)菌無(wú)效; ; 革蘭陽(yáng)性菌胞壁肽聚糖有四肽鏈與五肽橋連接革蘭陽(yáng)性菌胞壁肽聚糖有四肽鏈與五肽橋連接, ,對(duì)青霉素敏對(duì)青霉素敏感，而陰性菌則否。感，而陰性菌則否。 1.1.固有耐藥性固有耐藥性 指在正常情況下指在正常情況下, ,敏感的細(xì)菌中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物有耐藥敏感的細(xì)菌中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物有耐藥性的菌株。性的菌株。機(jī)制機(jī)制: :1.1.染色體突變：染色體突變：突變株細(xì)菌的耐藥性相對(duì)穩(wěn)定，保持多代；突突變株細(xì)菌的耐藥性相對(duì)穩(wěn)定，保持多代；突變株細(xì)菌可回復(fù)突變，成為敏感菌。變株細(xì)菌可回復(fù)突變，成為敏感菌。2.2.可傳遞的耐藥性

6、可傳遞的耐藥性 2. 2.獲得耐藥性獲得耐藥性 鏈霉素作用于鏈霉素作用于30s亞基上的亞基上的p12蛋白，當(dāng)染色體蛋白，當(dāng)染色體上的上的str 基因突變，基因突變，p12蛋白構(gòu)型改變，鏈霉素不能蛋白構(gòu)型改變，鏈霉素不能與其結(jié)合而產(chǎn)生耐藥。與其結(jié)合而產(chǎn)生耐藥?；蛲蛔兓蛲蛔?4轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化接合接合轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)溶原性轉(zhuǎn)換溶原性轉(zhuǎn)換 r質(zhì)粒包括質(zhì)粒包括 耐藥傳遞因子（耐藥傳遞因子（resistance transfer factor,rtf）：）：編碼編碼性菌毛的產(chǎn)生和通過(guò)接合轉(zhuǎn)移性菌毛的產(chǎn)生和通過(guò)接合轉(zhuǎn)移 耐藥（耐藥（r）決定子：）決定子：能編碼對(duì)能編碼對(duì)抗菌藥物的耐藥性，可由幾個(gè)抗菌藥物的耐藥性，可由

7、幾個(gè)轉(zhuǎn)座子連接相鄰排列，如轉(zhuǎn)座子連接相鄰排列，如tn9帶有氯霉素耐藥基因帶有氯霉素耐藥基因，tn4帶帶有氨芐青霉素、磺胺、鏈霉素有氨芐青霉素、磺胺、鏈霉素的耐藥基因，的耐藥基因，tn5帶有卡那霉帶有卡那霉素的耐藥基因。素的耐藥基因。 tn 9tn 4tn 5tn 8rtfr determinantacdb17鈍化酶鈍化酶藥物作用的靶位改變藥物作用的靶位改變抗菌藥物的滲透障礙抗菌藥物的滲透障礙主動(dòng)外排機(jī)制主動(dòng)外排機(jī)制其他其他 耐藥性菌株合成的鈍化酶作用于抗菌藥物，使其失去耐藥性菌株合成的鈍化酶作用于抗菌藥物，使其失去抗菌活性?？咕钚?。1.-內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（-lactamase）：）：可特異

8、性的打開藥物分子可特異性的打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)而使其失去抗菌活性。主要滅活青霉內(nèi)酰胺環(huán)而使其失去抗菌活性。主要滅活青霉素類和頭孢菌素類抗生素。由細(xì)菌染色體編碼，也可以是素類和頭孢菌素類抗生素。由細(xì)菌染色體編碼，也可以是質(zhì)粒編碼。質(zhì)粒編碼。 2.氨基糖苷類鈍化酶：氨基糖苷類鈍化酶：產(chǎn)生磷酸產(chǎn)生磷酸/乙酰轉(zhuǎn)移酶使抗生素（鏈乙酰轉(zhuǎn)移酶使抗生素（鏈霉素）磷酸化霉素）磷酸化/乙?；Щ睢Ｒ阴；Щ睢?3.氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：使氯霉素乙?；АＪ孤让顾匾阴；?。4.甲基化酶：甲基化酶：金黃色葡萄球菌攜帶的質(zhì)粒編碼甲基化酶，金黃色葡萄球菌攜帶的質(zhì)粒編碼甲基化酶，

9、使使50srrna上的嘌呤甲基化，從而對(duì)紅霉素耐藥。上的嘌呤甲基化，從而對(duì)紅霉素耐藥。(一一)鈍化酶（鈍化酶（modified enzyme）19細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物作用部位抑制細(xì)胞壁合成抑制細(xì)胞壁合成（青霉素、頭孢菌素）（青霉素、頭孢菌素）損傷細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜（多粘菌素、制霉菌素）（多粘菌素、制霉菌素）影響蛋白質(zhì)合成影響蛋白質(zhì)合成( (氯霉素、氨基糖苷類氯霉素、氨基糖苷類) )抑制細(xì)菌核酸合成抑制細(xì)菌核酸合成（利福平、喹諾酮類）（利福平、喹諾酮類）抑制葉酸代謝抑制葉酸代謝（磺胺類）（磺胺類）( (二二) )藥物作用的靶位改變藥物作用的靶位改變( (二二) )藥物作用的靶位改變藥物作用的靶位改變

10、 鏈霉素作用的細(xì)菌核糖體鏈霉素作用的細(xì)菌核糖體30s、紅霉素作用的、紅霉素作用的50s、利福平作用的利福平作用的rna聚合酶的聚合酶的亞基及細(xì)菌（金葡菌）細(xì)亞基及細(xì)菌（金葡菌）細(xì)胞膜上特異的青霉素結(jié)合蛋白（胞膜上特異的青霉素結(jié)合蛋白（pbps）發(fā)生變異，導(dǎo)）發(fā)生變異，導(dǎo)致抗生素因無(wú)靶位而失效；致抗生素因無(wú)靶位而失效； 革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁外革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁外膜屏障作用是由一類孔蛋白膜屏障作用是由一類孔蛋白決定的。由于細(xì)菌基因突變決定的。由于細(xì)菌基因突變，造成孔蛋白丟失或降低表，造成孔蛋白丟失或降低表達(dá)，影響藥物從細(xì)胞外向細(xì)達(dá)，影響藥物從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸。胞內(nèi)的運(yùn)輸。 如如-內(nèi)酰胺抗生素、喹

11、內(nèi)酰胺抗生素、喹諾酮類藥物、氯霉素、四環(huán)諾酮類藥物、氯霉素、四環(huán)素等，不能通過(guò)孔蛋白運(yùn)輸素等，不能通過(guò)孔蛋白運(yùn)輸而形成耐藥。而形成耐藥。 ( (三三) )抗菌藥物的滲透障礙抗菌藥物的滲透障礙（1）銅綠假單胞菌對(duì)）銅綠假單胞菌對(duì)-內(nèi)酰胺抗生素、喹諾酮類藥物、氯內(nèi)酰胺抗生素、喹諾酮類藥物、氯霉素、四環(huán)素等，從細(xì)胞內(nèi)排出細(xì)胞外的主動(dòng)外排機(jī)制，形霉素、四環(huán)素等，從細(xì)胞內(nèi)排出細(xì)胞外的主動(dòng)外排機(jī)制，形成固有耐藥性。成固有耐藥性。（2）大腸埃希菌，由質(zhì)粒編碼的）大腸埃希菌，由質(zhì)粒編碼的tet細(xì)胞膜蛋白，其合成受細(xì)胞膜蛋白，其合成受四環(huán)素誘導(dǎo)，也是四環(huán)素外排系統(tǒng)。四環(huán)素誘導(dǎo)，也是四環(huán)素外排系統(tǒng)。( (四四)

12、)主動(dòng)外排機(jī)制主動(dòng)外排機(jī)制合理使用抗菌藥物合理使用抗菌藥物: :確定病原、藥敏試驗(yàn)、縮短療程、嚴(yán)確定病原、藥敏試驗(yàn)、縮短療程、嚴(yán)格掌握局部用藥、預(yù)防用藥、和聯(lián)合用藥。格掌握局部用藥、預(yù)防用藥、和聯(lián)合用藥。嚴(yán)格消毒隔離制度嚴(yán)格消毒隔離制度加強(qiáng)藥政管理：加強(qiáng)藥政管理：防止動(dòng)物濫用抗菌藥物。防止動(dòng)物濫用抗菌藥物。研發(fā)新抗菌藥物研發(fā)新抗菌藥物破壞耐藥基因破壞耐藥基因第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)菌耐藥性的控制策略細(xì)菌耐藥性的控制策略明確病因明確病因感染患者感染患者 發(fā)熱、腹痛發(fā)熱、腹痛等不明病因等不明病因懷疑感染的懷疑感染的患者患者選選用用抗抗生生素素成功成功失敗失敗無(wú)菌生長(zhǎng)或正常菌群無(wú)菌生長(zhǎng)或正常菌群送微生物室送

13、微生物室培養(yǎng)和藥敏培養(yǎng)和藥敏 腸桿菌科腸桿菌科 ？ 銅綠假單胞和不動(dòng)屬銅綠假單胞和不動(dòng)屬 ？ 葡萄球菌屬葡萄球菌屬 ？ 腸球菌屬腸球菌屬 ？ 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 ？ 嗜血桿菌屬嗜血桿菌屬 ？ 淋病奈瑟球菌淋病奈瑟球菌 ？ 除肺鏈外的其它鏈球菌除肺鏈外的其它鏈球菌 ？經(jīng)驗(yàn)用藥經(jīng)驗(yàn)用藥27目目 的的 要要 求求掌握：細(xì)菌耐藥性的概念；固有耐藥和獲得性耐掌握：細(xì)菌耐藥性的概念；固有耐藥和獲得性耐藥的概念；細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制。藥的概念；細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制。 熟悉：熟悉：細(xì)菌耐藥性的分類。細(xì)菌耐藥性的分類。了解：了解：細(xì)菌耐藥性的控制策略。細(xì)菌耐藥性的控制策略。思考題思考題1.1.何謂耐藥性何謂耐藥性?mic?mic表示什么表示什么? ?2.2.什么是固有耐藥性什么是固有耐藥性? ?什么是獲得耐藥性什么是獲得耐藥性? ?3.3.何謂鈍化酶何謂鈍化酶? ?常見的鈍化酶有那些常見的鈍化