肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)的預(yù)防及治療

1、肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)的預(yù)防及治療韓秋成 王正昕/上海長征醫(yī)院器官移植研究所有20%30%的慢性丙型肝炎(丙肝)患者發(fā)展為肝硬化，冃前肝移植是 肝硬化最有效的治療手段。丙肝肝硬化患者肝移植術(shù)后普遍存在丙肝復(fù) 發(fā)的問題，而且術(shù)后丙肝進程加速。所以肝移植術(shù)前后丙肝的治療應(yīng)給 予高度重視。一、肝移植術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)情況肝移植術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)在臨床上可以表現(xiàn)為一些非特異性的癥狀和體征， 如急性轉(zhuǎn)氨酶升高、輕度黃疸等，常發(fā)生于移植術(shù)后13個月，與排斥 反應(yīng)相似。若冒然進行激素沖擊治療，盡管都能使轉(zhuǎn)氨酶好轉(zhuǎn)，但可能 加速hcv復(fù)發(fā)后肝硬化的發(fā)展?？赏ㄟ^肝活檢以及血清hcv-rna的檢測 來確診，hcv復(fù)發(fā)典型的組織

2、學(xué)表現(xiàn)有脂肪浸潤，門靜脈及肝實質(zhì)單核 細胞浸潤，肝細胞腫脹和壞死。在丙肝復(fù)發(fā)的患者中還存在淤膽性肝炎, 與乙型肝炎復(fù)發(fā)的組織學(xué)改變相同，此種患者血清hcv滴度高，進展快, 預(yù)后差，生存期短。慢性丙肝肝硬化患者肝移植術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)情況報道不一，曾有病例報道, 最早的丙肝臨床復(fù)發(fā)發(fā)生在移植后第9天，肝移植后第一年有50%患者 組織學(xué)證實出現(xiàn)丙肝復(fù)發(fā)，術(shù)后5年100%的病例導(dǎo)致肝臟的慢性炎癥。 據(jù)報道，有9%28%的患者移植五年后再次發(fā)生肝硬化，5年生存率要 明顯低于hcv陰性的肝移植患者。二、移植前的預(yù)防治療移植前預(yù)防性的抗病毒治療，冃的是為了阻止或減少移植術(shù)后的復(fù)發(fā)危 險，因為移植前患者的免疫狀態(tài)

3、比移植后相對健全。有數(shù)據(jù)證明，移植 前達到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologic response, svr)可以防止 患者移植術(shù)后的復(fù)發(fā)，而且在治療中達到病毒轉(zhuǎn)陰，即使未達到持續(xù)病 毒學(xué)應(yīng)答也可以阻止部分患者移植術(shù)后的復(fù)發(fā)。據(jù)估計，17%25%的 肝硬化或進展性肝纖維化的丙肝患者可以進行手術(shù)前的抗病毒治療。在 非肝移植hcv患者中，聚乙二醇干擾素(peg-ifn)和利巴韋林(rbv)聯(lián) 合治療基因i型患者可以達到42%46%的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，基因ii型 和基因iii型可以達到76%80%的svro而在移植前處于失代償性肝臟 疾病狀態(tài)的患者中，有效的比例下降，而不良反應(yīng)的發(fā)生率

4、增加。有專 家建議應(yīng)用逐漸增加的ifn和rbv劑量(冃標(biāo)劑豊ifn3mu,每周三次; rbv11.2g/d),患者svr總體達24%,其中非基因i型患者svr可以 達到50%,而在基因i型中僅有13%。治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答可以預(yù)防 肝移植術(shù)后的丙肝復(fù)發(fā)。然而，在進展性的失代償肝臟疾病患者中，患 者對藥物的耐受程度有限，在這種情況下，常規(guī)的對于特別是對基因1 型患者來說，因為持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率不足20%,風(fēng)險收益比不能明確。 治療的耐受性取決于肝臟疾病的嚴重程度，患者有嚴重進展的肝臟疾病 時往往不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，進展性肝臟疾病的患者不應(yīng)該列入進行 抗病毒治療的名單中。對失代償肝硬化患者進行抗病

5、毒治療的最佳治療方案尚未確定。冃前也 沒有隨機對照試驗來比較ifn和pcg-ifn對失代償期肝硬化患者的治療 效果。雖然peg-ifn可以達到更高的svr,但也意味著更高的不良反應(yīng) 的發(fā)生幾率，特別是血細胞減少。脾功能亢進的存在使基礎(chǔ)血細胞水平 較低，導(dǎo)致ifn和rbv治療過程中血細胞減少的危險性增加。另外，與 治療紗物相關(guān)的腎功能不全或受累于肝臟的腎功能不全也影響rbv的清 除并增加貧血的危險。生長因子用于糾正貧血和低粒細胞血癥，冃前沒 有作為常規(guī)在失代償肝硬化患者中進行治療，但是確實可以降低抗病毒 治療的中斷率，從而使患者有可能達到svr。因此，在有發(fā)生血細胞減 少高度危險的患者中，進行藥

6、物的輔助治療可能受益。生長因子的使用 已得到國際肝移植協(xié)會(1lts)的認可。美國國家衛(wèi)生研究院(nih)發(fā)起了 多中心的臨床藥物試驗，對準(zhǔn)備進行活體肝移植的hcv感染者，觀察緩 慢增加的peg-ifn-2b聯(lián)合rbv治療的效果。因為進行活體肝移植的患者 往往比進行尸體肝移植患者的肝臟疾病輕微，所以這組患者更能耐受移 植前的抗病毒治療。三、移植后的預(yù)防性抗病毒治療給hcv暴露者注射丙肝高效價免疫球蛋白(hcig)可以延緩急性丙肝的發(fā) 生，但不能完全阻止丙肝的發(fā)生。在肝移植患者中觀察hcig療效的ii期 臨床試驗已全部完成，發(fā)表的一項結(jié)果卻不盡人意。在這個試驗中，觀 察hcig治療劑量分別為75

7、mg / kg和200mg/kg。研究發(fā)現(xiàn):在高劑量 組，hcv rna水平和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alt)水平短暫下降，但不持久， 最終沒有阻止丙肝復(fù)發(fā)。冃前，hcig還沒有真止作為肝移植后hcv患者 的治療藥物。高效價的hcig是否能夠更有效地阻止丙肝復(fù)發(fā)并不明確。 移植后早期應(yīng)用抗病毒治療有充分的理論基礎(chǔ)。移植后早期低病毒載量 可以導(dǎo)致更高的svr。肝臟基礎(chǔ)良好，沒有進展性的纖維化和硬化可以 保證治療效果和耐受性。但是，術(shù)后早期大量應(yīng)用的免疫抑制劑會降低 期望的效果，而且，血細胞血降低和其他并發(fā)癥也限制了患者對i門和 rbv的耐受性。在不同的研究中，在移植后進行預(yù)防性的抗病毒治療的 效果和耐

8、受性不同。svr在ifn單獨治療中較低，為017%之間。聯(lián)合 rbv可以增加svr,達到9%39%,在非基因1型和活體肝移植患者中 svr較高，但是耐受性較差，超過50%的患者須要進行劑量調(diào)整。因此, 可以看出在肝移植后早期進行預(yù)防性抗病毒治療，須要尋找更加有效且 耐受性更強的抗病毒藥物。四、肝移植后丙肝復(fù)發(fā)后的抗病毒治療更多的臨床醫(yī)生選擇有丙肝復(fù)發(fā)的組織學(xué)證據(jù)時進行抗病毒治療。而且, 在提示聯(lián)合治療優(yōu)于ifn單獨治療的結(jié)果方面是一致的。同時，治療的 耐受性成為最為關(guān)注的問題。一項預(yù)防治療和復(fù)發(fā)后治療的對比研究中，54例原位肝移植(olt)術(shù)后3 周的患者參與了預(yù)防治療，67例0lt術(shù)后660個月的患者參與了復(fù)發(fā) 后治療。研究中患者均被隨機分配到治療組(peg-ifn«-2a, 180 ug/ 周)和不采用抗病毒治療的對照組，均持續(xù)48周，而后隨訪24周。與未 進行治療的對照組相比較，pcg-lfn«-2a治療組患者的hcvrna水平明 顯更低，肝臟組織學(xué)特征有更大改善。然而，預(yù)防試驗中僅有2例(8%)、 治療試驗中有3例(12%)治療組患者獲得了 svro使用peg-ifna-2a 的患者分別有31%、30%中斷治療。治療組與未治療組的急性排斥反應(yīng) 發(fā)生率無差異。結(jié)合其他的研究也說