(酯)棓丙酯工藝規(guī)程

1、.起 草 人審 核 人批 準 人起草部門起草日期審核日期批準日期執(zhí)行日期頒發(fā)部門：質量部Copy ： 行政部 物供部 質量部QA 質量部QC 研發(fā)部 生技部 XXX車間 分包裝車間 工程部 保安部 營銷部 財務部 變更記載：修訂號 批準日期 執(zhí)行日期變更原因及目的：新程序。棓丙酯原料藥生產工藝規(guī)程目 錄1、適用范圍22、引用標準23、職責24、產品名稱及劑型25、產品概述36、生產工藝流程圖37、工藝過程48、物料規(guī)格、質量標準49、生產工藝和質量控制檢查成品質量標準510、技術安全與防火611、綜合利用與“三廢”治理712、操作工時與生產周期813、勞動組織與崗位定員814、設備一覽表及主要

2、設備生產能力915、原材料、動力消耗定額和技術經濟指標916、物料平衡101、適用范圍本規(guī)程規(guī)定了流感XXXXXXXXX生產全過程的工藝技術、質量、物耗、安全、工藝衛(wèi)生、環(huán)境保護等內容，經驗證合格，符合GMP規(guī)范要求。本工藝規(guī)程具有技術法規(guī)作用。本工藝規(guī)程適用于流感XXXXXXXXX的生產全過程，是各部門共同遵循的技術準則。2、引用標準中華人民共和國藥典2005年版（第三部）中國生物制品主要原輔材料質控標準（2000年版）藥品生產質量管理規(guī)范（1998年修訂）XXXXXXXXXX制造和檢定規(guī)程批準件3、職責起草：生技部組織相關專業(yè)技術人員負責起草。審批：技術總監(jiān)和質量總監(jiān)審核，總經理批準。執(zhí)行

3、：各級生產質量管理人員及操作人員。4、產品名稱及劑型4.1產品通用名稱：棓丙酯漢語拼音：Beibingzhi商品名：XXXXXXX英文名稱：Propylgallate4.2劑型：注射用無菌粉5、產品概述5.1定義、組成與用途棓丙酯又叫通脈酯，沒食子酸丙酯、赤芍801，是一種治療心腦血管疾病的新藥，目前已廣泛應用于臨床，較有發(fā)展前途。具有抑制TXA2（血栓素A2）引起的血小板聚集作用；可降低全血比黏度和血漿比黏度，加快紅細胞電泳速度，亦可松弛血管平滑肌，增加冠狀動脈的血流量；對心肌缺血有明顯的保護作用。用于預防與治療腦血栓、冠心病以及外科手術后的并發(fā)癥血栓性深靜脈炎等。棓丙酯通過抑制脂質過氧化，

4、促進肝細胞再生及使肝細胞能量代謝恢復而對肝細胞有一定的保護作用。棓丙酯是經FDA和WHO批準使用的食品抗氧化劑，我國也允許作食品添加劑使用。對油脂的抗氧化作用優(yōu)于BHA和BHT，與增效劑檸檬酸合用，效果更佳。是優(yōu)良的油脂和油脂制品的抗氧化劑，例如雌二醇、維生素A，前列腺素等的抗氧化劑。用于預防與治療腦血栓、冠心病以及外科手術后的并發(fā)癥血栓性深靜腸炎等。5.2性狀：本品為白色結晶狀粉末，無臭，味微苦。5.3規(guī)格：本品規(guī)格為每瓶0.5ml。每0.5ml含：X1型15g組分X3型15g組分X 型15g組分5.4包裝規(guī)格：0.5ml/瓶/小盒×10/中盒×10/大盒×6/

5、件5.5保存與效期：保存于28暗處，嚴防凍結。運輸應在冷藏條件下進行。自成品檢定合格之日起有效期暫為一年。6、生產工藝流程圖活性炭檢查脫色15分鐘一般生產區(qū)局部百級萬級包裝粉碎過篩成品801012h­0.05­0.09Mpa濕成品離心結晶靜置5h降溫至810析晶濾液過濾注射用水沒食子酸丙酯升溫至95溶液7、工藝過程棓丙酯的精制投料：沒食子酸丙酯 6.5kg 活性炭 130g在反應器中加入約沒食子酸丙酯30倍量的注射用水，將粗品投入反應器中，開攪拌升溫至95溶解，加入沒食子酸丙酯量2的活性炭脫色，脫色15分鐘，趁熱用鈦濾棒過濾器過濾，再經0.45m過濾器過濾，過濾液放入結晶罐

6、，開冷凍水降溫至810析晶，靜置5小時結晶，將結晶液放入抽濾缸中，真空抽濾至干，再10以下適量冷注射用水洗滌兩次，甩干，檢查可見異物，澄清度合格得濕成品。將真空干燥機清潔、干燥后，確認無異物后，打開加料蓋，將棓丙酯濕成品投入干燥機中，鎖封加料蓋，開啟干燥機、真空泵電源開關，進行烘干，控制條件：80，真空度-0.05-0.09Mpa，烘干時間1012小時。首先檢查粉碎分篩機是否完好、清潔。若完好、清潔，則將干燥合格的棓丙酯加入粉碎分篩機中，打開電源進行粉碎分篩，粉碎分篩過程中要檢查藥粉顆粒度是否合格。將棓丙酯按包裝規(guī)格要求，進行稱重，先放入內包裝，扎緊內包裝口，再放入外包裝，貼上標簽。8、物料規(guī)

7、格、質量標準原輔材料質量標準表原材料名稱質量標準及依據企業(yè)標準編號沒食子酸丙酯中國藥典2005版TS-QS-311-01活性炭中國藥典2005版TS-QS-304-01工藝指標控制項目及質量指標控制項目工藝指標控制項目質量指標控制項目合成工藝控制點控制項目指標監(jiān)測頻率工藝控制點控制項目指標監(jiān)測頻率原輔料品名、數量、廠家、及批號、外觀檢驗報告單投料前審核筒式濾芯起泡點合格過濾前后炭粉吸附攪拌時間30分鐘一次/批筒式濾芯起泡點試驗0.45m0.25m0.22m0.35m二次/批脫炭粗濾鈦棒規(guī)格1.0m一次/批9、生產工藝和質量控制檢查成品質量標準9.1中間體質量標準棓丙酯中間體檢驗項目和指標檢查項

8、目包裝前中間體熔點應為148150干燥失重減失重量不得過0.4%9.2成品質量標準成品質量標準表檢查項目成品法定標準內控標準性狀本品為白色結晶性粉末，無臭，味微苦。本品在乙醇、乙醚中易溶，熱水中溶解，在水中微溶。同法定標準熔點應為148150同法定標準鑒別呈正反應同法定標準有關物質各雜質峰面積之和，不得大于對照溶液主峰峰面積（1.0%）同法定標準干燥失重減失重量不得過0.5%減失重量不得過0.4%熾灼殘渣遺留殘渣不得過0.1%同法定標準硫酸鹽不得更濃（0.02%）同法定標準重金屬含金屬不得過百分之十同法定標準砷鹽含砷量不得過百分之二同法定標準含量測定按干燥品計算，含C10H12O5不得少于98

9、.0%按干燥品計算，含C10H12O5不得少于98.5%-100.5%9.3中間體質量檢驗方法9.3.1熔點：本品的熔點（中國藥典2000年版二部附錄C）為148150。9.3.2干燥失重：本品，在105干燥至恒重，減失重量不得過0.5%（中國藥典2000年版二部附錄 L）。9.4棓丙酯產品質量檢驗方法9.4.1性狀9.4.1.1本品為白色結晶性粉末，無臭，味微苦。本品在乙醇、乙醚中易溶，熱水中溶解，在水中微溶。9.4.1.2熔點：本品的熔點（中國藥典2000年版二部附錄C）為148150。9.4.2鑒別9.4.2.1取本品少量，加氫氧化鈉試液10ml，加熱，發(fā)生丙醇臭。9.4.2.2取本品，

10、用水制成每1ml中含10g的溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄 A）測定，在272nm的波長處有最大吸收。9.4.2.3取本品少量，加水溶解后，加三氯化鐵試液1滴，即顯藍色。9.4.3檢查9.4.3.1干燥失重：本品，在105干燥至恒重，減失重量不得過0.5%（中國藥典2000年版二部附錄 L）。9.4.3.2熾灼殘渣：本品1.0g，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄 N），遺留殘渣不得過0.1%。9.4.3.3硫酸鹽：本品0.5g，加水20ml，振搖，濾過，取濾液，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄 B）。如發(fā)生渾濁，與標準硫酸鉀溶液1ml制成的對照液比較，不是更濃（0

11、.02%）。9.4.3.4重金屬：熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄 H第二法）。含重金屬不得過百萬分之十。9.4.3.5砷鹽：本品1g，置于底部及四周鋪有1g無水碳酸鈉的坩堝中，加水少量，攪拌均勻，干燥后，先用小火灼燒使炭化，再在500600熾灼使完全灰化，放冷，加鹽酸5ml與水23ml使溶解，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄 J）。含砷量不得過百萬分之二。9.4.3.6有關物質：照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄VD）測定A.色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水（5050）（用磷酸調pH至3.0）為流動相；檢測波

12、長為272nm，理論塔板數按棓丙酯峰計應為不低于2000，棓丙酯峰與相鄰雜質峰得分離度應大于1.5。B.測定法：精密稱定本品適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml含棓丙酯0.13mg的溶液，作為供試呂溶液；精密量取適量，加流動相稀釋制成1ml含棓丙酯1.3m的溶液，作為對照溶液。取對照溶液20l，注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰高約譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖如顯雜質峰，量取各雜質峰面積之和，不得大于對照溶液主峰面積（1.0%）9.5含量測定：取本品約0.2g，精密稱定，置燒杯中，加水150ml溶解，加熱至沸，在不斷攪拌下加入硝酸鉍溶液50ml，繼續(xù)加熱，使沉淀完全，

13、放冷，用稱定重量的垂熔玻璃坩堝濾過，沉淀用稀硝酸（1300）洗滌，在110干燥至恒重，所得沉淀的重量與0.4866相乘，即得供試量中含有C10H12O5的重量。本品為3，4，5三羥基苯甲酸丙酯，按干燥品計算，含C10H12O5不得少于98.0%10、技術安全與防火（包括勞動保護、環(huán)境衛(wèi)生）10.1技術安全10.1.1必須堅持“安全第一、預防為主”的方針。原料藥安全生產包括防火安全（因為原料藥生產所用的深劑均為易燃品）、設備安全、用電安全、藥品生產安全、用氣安全等。10.1.2凡裝有電器、電源開關、閘刀、插座等地方，不得用水沖洗，以防漏電事故的發(fā)生，原料藥生產車間任何地方不得私自接電源。10.1

14、.3車間應建立安全生產制度，應配備專職安全員。10.1.4車間一切酸堿溶液應有妥善存放區(qū)，濺于地面的酸堿及洗液等，應及時用水沖洗。10.1.5非生產人員不得擅自開動設備，新工人應經過培訓合格后方可上崗。10.2防火安全本工藝規(guī)程在生產中，處于溶劑揮發(fā)區(qū)內，勞動保護與安全防火十分重要，結合生產實際，嚴格按照所制定的相應SOP操作規(guī)程，從事生產。10.3勞動保護10.3.1勞動保護是生產所必備的防護措施，操作人員不得留長發(fā)，進入工序前應穿戴好工鞋、工衣、工帽及手套。10.3.2配制和使用清潔液時要穿戴好防護眼鏡、耐酸手套，以免燒傷手、眼睛、皮膚及衣服。10.3.3各工序操作人員均應認真仔細操作，接

15、近運行中的機械設備應保持一定距離，以免傷手及身體其他部位。10.3.4各工序應按GMP要求，操作工每年應體檢一次。10.4環(huán)境工藝衛(wèi)生10.4.1原料藥生產區(qū)除一般生產區(qū)外，生產過程中門窗應關閉，每周應用藥物噴灑滅菌或藥物熏蒸滅菌一次。10.4.2原料藥生產車間，每周應將所藥物管道及器具用洗液浸泡后，再用純化水或注射用水清洗干凈，外包裝材料應徹底清潔后才能進入原料藥生產車間。11、綜合利用（包括輔助品回收的處理）與“三廢”治理（包括“三廢”排和標準）11.1本產品溶劑可回收利用，回收主要是正丙醇、環(huán)已烷等，工藝過程中無廢氣產生，少量生產廢水集中到污水處理場處理。11.2廢環(huán)已烷的回收生產過程中

16、廢環(huán)已烷（揮發(fā)的環(huán)已烷）的回收率可達95%以上，其回收方法是用環(huán)已烷回收塔，其結構為蒸餾釜、分餾塔、冷凝器及接收罐，回收的控制條件：溫度80.581.5，回收時間25小時（依據具體情況定）。回收的環(huán)已烷應是無色澄明液體，濃度可達95%以上（依據塔身高度而定）。11.3廢正丙醇的回收生產過程中的廢正丙醇（參加合成反應的除外）的回收率可達80以上，其回收方法是采用通用的正丙醇回收塔回收，其結構為蒸餾釜、分餾塔、冷凝器及接收罐，回收控制條件是：溫度9698，冷凝器的冷卻水溫為30的冷水，回收時間25小時（依據具體情況定）?；厥盏恼紤菬o色澄明液體，濃度可達98%以上（依據塔身高度而定）。11.4

17、廢水處理生產過程中的廢水集中到污水處理場進行處理，處理方法：靜止沉渣 分離沉淀的廢渣 瀑氣處理兩天 厭氧發(fā)酵制沼氣（57天） 沉淀去污泥 排放合格的水。污水處理過程中產生的沼氣可作綠色生態(tài)能源，污泥可作為有機肥料。12、操作工時與生產周期12.1合成工序：10小時/批次；12.2精制工序：10小時/批次；12.3烘干工序：12小/批次；12.4粉碎分篩工序：1小時/批次；12.5包裝工序：1小時/批次；以上合計總生產周期：34小時/批次13、勞動組織與崗位定員13.1棓丙酯生產線 共8人13.1.1合成工段（含溶劑回收）4人（輪班）13.1.2精制、烘干、包裝3人13.1.3機修1人13.2車

18、間人員 共4人13.2.1主任1人（兼設備管理員）13.2.2工藝員1人（兼質量管理員）13.2.3檢驗1人13.2.4工衣清洗及衛(wèi)生1人合計定員：共12名/班14、設備一覽表及主要設備生產能力（包括儀表規(guī)格型號）設備一覽表及主要設備生產能力設備名稱數量（臺/套）規(guī)格及型號主要設備生產能力（公斤）設備材質回流反應罐1100升7kg/10g不銹鋼304精制罐250升7kg/6h不銹鋼304真空濃縮罐1100升不銹鋼304結晶罐150升7kg/6h不銹鋼304真空干燥器150L7kg/13h不銹鋼304粉碎分篩機150L不銹鋼304真空泵1W-3普通鋼材抽濾缸140L不銹鋼30415、原材料、動力消耗定額和技術經濟指標：（kg/kg產品）。15.1原材料消耗定額原材料消耗定額表原材料名稱原材料規(guī)格原材料來源消耗定額沒食子酸工業(yè)級溫州市歐海