卵巢癌的現(xiàn)狀和問題曹澤毅教授

1、zeyi cao m.d卵巢癌的治療現(xiàn)狀和問題中華婦科腫瘤學(xué)分會中華婦科腫瘤學(xué)分會疑難病會診中心中國宮頸癌防治工程清華大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)中心北京王府醫(yī)院曹澤毅eyi cao m.d 卵巢癌為婦女第5死亡原因，婦科腫瘤第一死亡原因，美國2007年發(fā)病21650/年 15520/年死亡。 治愈率長期徘徊改善不大，5年率增加：1970年36%2002年45%（figo） 無可應(yīng)用的早期篩查方法，就診時僅25%為i 或 ii期， 75% iiiiv期 zeyi cao m.d世界范圍統(tǒng)計(jì)資料 癌 新發(fā) 死亡 宮頸 470,000 230,000 49% 內(nèi)膜 188,000

2、 45,000 20% zeyi cao m.d我國卵巢癌患病率 北京、上海、廣州、沈陽等地七省、市調(diào)查43,563婦科惡性腫瘤,卵巢癌為第三位 卵巢癌占2.4% 5.6%范嫏娣1984zeyi cao m.d 美國2008女性生殖系統(tǒng)腫瘤估計(jì)新發(fā)病例估計(jì)死亡病例總數(shù)： 78,490 28,490 36%宮頸癌： 11,070 3,870 35%內(nèi)膜癌： 40,100 7,470 18%外陰癌： 3,460 870 24%陰道等： 2,210 760 34%zeyi cao m.d我國卵巢癌研究的現(xiàn)狀 基礎(chǔ)研究很少 創(chuàng)新性不足，原創(chuàng)成果少，多為追蹤性，簡單重復(fù) 臨床研究很少新意 循證醫(yī)學(xué)中的高

3、級別證據(jù)很少 我國與國外先進(jìn)國家存在較大差距zeyi cao m.d卵巢癌現(xiàn)狀 無成熟的早期診斷方法；美國集中研究早期基因診斷 確診時約75%已iii-iv期,治療后70%將復(fù)發(fā)； 治療方法：手術(shù)病理分期手術(shù)、再手術(shù)分期手術(shù)，腫瘤細(xì)胞 減滅術(shù)、術(shù)后化療（紫杉醇+卡鉑） 主要問題：化療耐藥的預(yù)防和處理，保留功能中、晚期的治療，復(fù)發(fā)的診斷和治療 zeyi cao m.dhe4 人附睪分泌蛋白4 human epididymis secretory protein 4, 1991年由kirchhoff等從人的附睪中克隆出cdna。 與ca125相比敏感性和特異性更高 he4與ca125聯(lián)合進(jìn)行卵巢癌

4、篩查，可以使診斷卵巢癌的敏感度和特異度提高 zeyi cao m.d ca125 或he4 聯(lián)合應(yīng)用與臨床一致性較高，為 83.8% (67/80)。 ca125 不符時, he4符合率 23.5% (4/17).；he4 不符時 ca125 符合率 31.6% (6/19). 聯(lián)合 ca125 or he4 臨床符合率 83.8% (67/80). zeyi cao m.d卵巢癌的治療現(xiàn)狀 主要治療方法為手術(shù)+化療（鉑+泰）也可新輔助化療后手術(shù) 早期癌同樣處理（少數(shù)除外） .手術(shù)是第一選擇，主要手術(shù)治療，手術(shù)后連續(xù)化療，首次外科治療極其重要 zeyi cao m.d卵巢生殖細(xì)胞腫瘤 曾經(jīng)高度

5、惡性，多為年輕女性，雖然細(xì)胞減滅手術(shù)，死亡率高 現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)化療高度敏感，不管臨床期別，可以細(xì)胞減滅術(shù)，但保留生育功能 注意混合型生殖細(xì)胞腫瘤，仍然高死亡率zeyi cao m.d卵巢交界性腫瘤 關(guān)鍵是病理醫(yī)生的診斷準(zhǔn)確性 有無侵潤、種植，決定是否化療 手術(shù)切除為主，可反復(fù)手術(shù)切除，效果好 可保留功能zeyi cao m.d卵巢轉(zhuǎn)移瘤krukenberg 腫瘤 重視檢查消化道腫瘤和乳腺癌患者的卵巢 手術(shù)為主，同時原發(fā)灶手術(shù)切除 然后化療zeyi cao m.d卵巢癌手術(shù)目的 手術(shù)包括： 1.取得組織學(xué)病理確診證實(shí) 2.估計(jì)腫瘤侵犯程度和范圍，確定期別 3. 最大限度，盡力全部切除腫瘤是成功治療的關(guān)

6、鍵。 4.殘留癌要求的最大直徑1cm，與生存率有關(guān)，如可能所有可見腫瘤必須切除。zeyi cao m.d 5.診斷排除：腹膜來源、宮內(nèi)膜、輸卵管、消化道（krukenberg） 6.手術(shù)應(yīng)有有經(jīng)驗(yàn)的婦瘤醫(yī)師操作，因?yàn)橐_(dá)到滿意切除，取決于醫(yī)生在手術(shù)中的經(jīng)驗(yàn)和徹底大膽手術(shù) 7.如果估計(jì)首次手術(shù)不可能理想或條件不能行徹底的外科手術(shù)，先化療后再做第二次減滅術(shù)還可有效，但生存率不如首次滿意的好zeyi cao m.d卵巢癌的手術(shù)要求 1.手術(shù)病理分期 2.細(xì)胞減滅術(shù)要求越來越高2cm1cm1cm 3.探查并徹底清除盆腹腔病灶上腹腔、肝脾區(qū)，膈肌下病灶,肝臟，胰臟切除 4.涉及腸道、泌尿系的切除吻合再造

7、。 5.淋巴結(jié)清掃 盆腔腹主動脈旁腎血管 一位有經(jīng)驗(yàn)的婦科腫瘤醫(yī)生手術(shù)和非婦瘤醫(yī)生和一般醫(yī)生手術(shù)生存期有明顯差別 zeyi cao m.d卵巢癌不需/不能做細(xì)胞減滅手術(shù) 1.卵巢完整，ia期 2.身體太弱不宜手術(shù) 3.腫瘤太大不能切除，取活檢先做新輔助化療，如果化療反應(yīng)好，可盡快手術(shù)。zeyi cao m.d 細(xì)胞減滅術(shù)的有利之處 1.消滅減小腫瘤癌灶，減少抗藥癌珠 2.減輕癥狀，提高生活質(zhì)量 3.去除免疫抑制，恢復(fù)免疫力 滿意減滅術(shù)最好1cm，估計(jì)不易準(zhǔn)確，術(shù)后與術(shù)中的區(qū)別 減滅術(shù)包括腸、脾、肝、胰或隔下非常廣泛， 必須由婦瘤醫(yī)生隊(duì)伍，有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師能對高達(dá)75%的病人做到滿意切除。zeyi c

8、ao m.d 手術(shù)滿意，必要時切除受累乙狀結(jié)腸、直腸，但可能術(shù)后并發(fā)癥。 如其他部位有殘留病灶，切除腸道就無價值 除非有腸梗阻，否則只能姑息性手術(shù)。 肝轉(zhuǎn)移的肝部分切除可提高生存率1倍，但太廣泛轉(zhuǎn)移不能做。zeyi cao m.d不能達(dá)到滿意切除的情況 1.腹腔外或腹腔后腫瘤或巨大腫瘤 2.膈腹膜面轉(zhuǎn)移，現(xiàn)在已能切除 3.腸轉(zhuǎn)移 4.肝、胰轉(zhuǎn)移 5.腹水 6.大血管周圍固定的淋巴 7.全身狀況差zeyi cao m.d治療過程中重視保護(hù)免疫功能 手術(shù)治療的不足和過度治療 手術(shù)治療的徹底性和安全性結(jié)合，盡可能減少損傷、出血 在免疫功能低下的情況，任何治療效果都很差，或者更促使惡化 受過培訓(xùn)的婦科

9、腫瘤醫(yī)生的重要性zeyi cao m.d 手術(shù)前要預(yù)測做到滿意減滅術(shù)很難 1.標(biāo)記物：ca125不太準(zhǔn)確,he4? 2.影像：ct、mri、pet可能有幫助 3.診斷性腹腔鏡zeyi cao m.d術(shù)前、后化療 以鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，3- 6 療程。 pac被認(rèn)為是第一方案，pc，pt 阿霉素的心臟毒性作用，隱匿性脂質(zhì)體阿霉素靶向抗腫瘤 可以腹腔化療、新輔助化療、先期化療、大劑量化療、藥物敏感選擇。zeyi cao m.d卵巢癌手術(shù)后需化療 iaib 分化差 卵巢表面（+）或破裂 腹水（+） ii期以上 i期無上述不良因素，可不化療10%復(fù)發(fā)zeyi cao m.d卵巢癌的治療效果 1.上皮性

10、卵巢癌總的生存率35-45-50% 2.生殖細(xì)胞性：手術(shù)+化療 生存率90%以上可保留生育功能 3.性索間質(zhì)：相同 4.交界性：兩種看法，總的預(yù)后好zeyi cao m.d 5.仍然復(fù)發(fā)、未控多，取決于第一次鉑化療反應(yīng) 6.復(fù)發(fā)：敏感、耐藥、頑固性、難治、困難，絕大多數(shù)無治治 愈希望，僅短期生存 7.復(fù)發(fā)后治療：手術(shù)、化療、腸梗阻處理 8.新治療方法：靶向、基因、抗體 zeyi cao m.d 10.如何預(yù)防復(fù)發(fā)？如何早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)？ 11.ca125，he4在早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)中的作用？ 12.2nd look的應(yīng)用和看法 13.可否預(yù)防, 結(jié)婚 妊娠 哺乳 ,口服避孕藥 15.高?；颊呗殉差A(yù)防切除

11、？ 16.卵巢癌治療后可否激素替代治療？zeyi cao m.d卵巢癌的復(fù)發(fā) 卵巢上皮性癌各期在初治后總復(fù)發(fā)率62% 復(fù)發(fā)性卵巢癌是否選二線藥主要看對一線藥的反應(yīng) 確定復(fù)發(fā)癌為鉑敏感或抗藥性病例zeyi cao m.d復(fù)發(fā)的可能因素和預(yù)后 臨床期別和殘留 （低危） i 10%復(fù)發(fā) （高危）i- ii： 20%復(fù)發(fā) iiiiv 殘留2cm： 60%-70% 殘留2cm： 80%-85%zeyi cao m.d 72例 復(fù)發(fā) 43% 1/3曾有cr（14%） 間隔5-12月 再次有效 27% cr5% 間隔13-24月 再次有效 33% cr11% 間隔大于24月 再次有效 59% cr22% 用

12、藥tax或cap 效果45% 55% cap稍好于tax: 緩解16：9月 生存35：26月zeyi cao m.d如何確定鉑敏感或抗藥性病例 鉑敏感性： 對初次鉑劑有效，且無病期6月 “敏感性病人”可用鉑有很高的反應(yīng)效果 有效期長短是最重要預(yù)測因素zeyi cao m.d 抗藥型： 鉑治療時發(fā)展，治療后6月內(nèi)復(fù)發(fā)。 耐藥型只能用不交叉耐藥的藥物 預(yù)測復(fù)發(fā)依靠臨床和ca125 he4（可早期發(fā)現(xiàn)） 復(fù)發(fā)者不可能治愈，目的是姑息性，能長期緩解 極少 ，必須讓病人和家屬了解 zeyi cao m.d大劑量化療干細(xì)胞治療 大劑量化療干細(xì)胞： 11死于100天內(nèi)，7.4%死于合并癥，其余的鉑敏感 無透

13、明細(xì)胞的年無瘤12%，生存率35%。 另一組，常規(guī)三療程和一療程大劑量干細(xì)胞，二者無瘤期和生存率無區(qū)別 復(fù)發(fā)卵巢癌的治療目的保守治療，大劑量化療的毒性是不可能接受的 不能證明大劑量化療干細(xì)胞治療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療 不能將該方法常規(guī)用于任何eoc期別zeyi cao m.dca125升高是否立即治療？ 有癥狀復(fù)發(fā)立即姑息化療（二線） 無癥狀復(fù)發(fā)（ca125升高）是否立即有爭議 至少是鉑敏感，小復(fù)發(fā)灶才應(yīng)用 因?yàn)榭偟氖枪孟⒅委?，不提高生存?“前瞻無癥狀”立即化療者比有癥狀即開始，5年生存率無區(qū)別，前者要影響生活質(zhì)量（1442例） 。zeyi cao m.d結(jié) 論 復(fù)發(fā)者只憑ca125不能依據(jù)治療，甚至

14、病人感到不安也不要用，最好還是有癥狀出現(xiàn)才給以二線化療。 ca125he4？zeyi cao m.d卵巢癌預(yù)后 年齡：40歲 5年率65% 40歲 20% 其他預(yù)后差的：透明粘液癌 低分化 首次手術(shù)切除術(shù)技術(shù)差 沒有鉑類藥物最初治療 2cm殘留或腹水（+）zeyi cao m.d存 在 問 題 1.早期診斷 2.篩查方法：ca125和b超、 3.新的標(biāo)記物 he4+ca125更好 4.如何選擇一線化療藥物？敏感性？ 5.保留功能 6.耐藥的避免和處理 7.妊娠期卵巢癌的處理 8.擴(kuò)大手術(shù)+化療對機(jī)體免疫力的損害 9.晚期、復(fù)發(fā)癌的處理 zeyi cao m.d復(fù)發(fā)卵巢癌的化療 鉑敏感者（間隔6

15、月）復(fù)發(fā)建議鉑卡+t或卡鉑+脂阿霉素或卡+吉西他濱。 對復(fù)發(fā)鉑耐藥者，建議用單藥不用聯(lián)合藥zeyi cao m.d關(guān)于 2nd look 2ndlook 無益于提高生存率。 二探已不再用，陰性也有50% 復(fù)發(fā) 可用pet-ctzeyi cao m.d新輔助化療后手術(shù) 新輔助化療后手術(shù)有益，以鉑為基礎(chǔ)聯(lián)合化療，腹腔化療有效zeyi cao m.d卵巢癌的激素替代療法 術(shù)后如果用雌、孕激素并不增復(fù)發(fā)或死亡的危險zeyi cao m.d妊娠合并卵巢癌 妊娠合并卵巢癌 0.01% 妊娠癌第5位 平均33歲 i 59% ii5% iii 26% iv10% 診斷：無特殊，包塊 急性腹痛 b超：mri、c

16、t、ca125、afp、cea、hcg 手術(shù)指證：第二段產(chǎn)期，10cm，囊實(shí)相間b超高度懷疑惡性zeyi cao m.d妊娠合并卵巢癌 最好在第二期手術(shù)，發(fā)育完整、減少藥物畸形，黃體胎盤形成，此期手術(shù)流產(chǎn)少，所有功能性囊腫已不存在。 妊娠4周內(nèi)化療無影響，412周時可影響特別代謝類藥物，特別是聯(lián)合用藥，3月以后對胎兒影響 多數(shù)妊娠包塊為良性，如發(fā)現(xiàn)異常afp，可能為生殖細(xì)胞腫瘤，外科探查必要，在二期10cm，囊實(shí)性（b超）要病理確定要考慮婦嬰危險，家屬意見 。 除非近期分娩，應(yīng)立即化療，但等到其二期開始最好單藥鉑劑。zeyi cao m.d妊娠合并卵巢癌 除非近期分娩，應(yīng)立即化療，但等到其二期

17、開始最好單藥鉑劑。 不要在即將分娩前三周化療， 分娩后可聯(lián)合pt 療程也可腹腔化療。zeyi cao m.d卵巢癌的生物治療 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn) (vegf) 在上皮性卵巢癌中表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。 血管內(nèi)皮生長因子vegf-trap治療鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌, 11%獲得部分緩解 zeyi cao m.d生物治療與化療聯(lián)合治療耐藥性卵巢癌 多聚adp（腺苷酸二磷酸）核糖聚合酶（poly adpribose polymerase,parp）抑制劑 olaparib （azd2281）治療brca基因缺陷卵巢癌的期臨床研究 血管靶向藥物bibf 1120作為復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的期隨機(jī)對照臨床研究

18、combretastatin磷酸二鈉鹽（ca4p）協(xié)同tc方案治療鉑類耐藥卵巢癌的期臨床研究 現(xiàn)在尚不成熟還需進(jìn)一步臨床論證 崔恒2009 zeyi cao m.d 如原用tp再用仍好 合并用藥好于單藥c（auc4）+吉西他濱1000mg/m2 對復(fù)發(fā)后鉑敏感的患者最好再用鉑+ t，60%有效 如對神經(jīng)毒性大者可用吉西他濱卡鉑 大劑量和干細(xì)胞及腹腔大劑量療法沒有證據(jù)優(yōu)于iv常規(guī)治療zeyi cao m.d 對鉑抗藥的可單獨(dú)用t約有22-30%有效 135-175mg/m2 3月一次，3或24小時滴注（前者神經(jīng)毒性增加，但白細(xì)胞減少，大劑量250-175/ 腹化對復(fù)發(fā)癌無效 腸梗阻再手術(shù)死亡率1

19、0%-15%，有效率40%再發(fā)生腸梗阻10-50%,僅14%可生存1年m2未見好處）zeyi cao m.d 如果原鉑劑無效可先用泰素（如果原先泰素未加入最初治療） 對鉑和泰素?zé)o效的單藥：脂質(zhì)體阿霉素，5fu依托泊苷，etoposide,topotecan 這些都可首選作為對鉑或泰素頑固抗藥患者，這些藥物節(jié)本相同，主要是副作用和方便給予。 復(fù)發(fā)癌在少數(shù)-期可活年，但僅復(fù)發(fā)抗藥可以無病生存zeyi cao m.d tamoxifen 因相對毒性小，可用于那些對毒性考慮多的病人 吉西他濱，vinorelbine 5fu, 異環(huán)磷酰胺，但所有副作用都大于tamoxifen altretmaine oxaliplatin 草酸鉑作用較小可作為第或線藥物。 bevacizumab 月治療，第-線，但腸有梗阻手術(shù)或放射，小心穿孔。 復(fù)發(fā)用超大劑量或腹腔（二線）反對應(yīng)用zeyi cao m.d發(fā)生eoc的可能原因不清楚 1.連續(xù)不停的排卵造成創(chuàng)傷，修復(fù)上皮時給以基因變異的機(jī)會，可能造成細(xì)胞癌變，所以口服避孕藥可保護(hù) 2.過度促性腺激素分泌，提高雌激素濃度，導(dǎo)致上皮增生可能癌變 3.不生育是主要危險因素，月經(jīng)來早于12歲或晚絕經(jīng)也危險，宮內(nèi)避孕器也可 4.卵巢癌治療后可否激素替代