脂質(zhì)體遞藥技與應(yīng)用

1、 江蘇省脂質(zhì)體藥物工程技術(shù)研究中心 l脂質(zhì)體的概述脂質(zhì)體的概述l我國(guó)已上市的脂質(zhì)體藥物我國(guó)已上市的脂質(zhì)體藥物l普通脂質(zhì)體的主要特點(diǎn)普通脂質(zhì)體的主要特點(diǎn)l理想抗腫瘤藥物脂質(zhì)體應(yīng)具有的特點(diǎn)理想抗腫瘤藥物脂質(zhì)體應(yīng)具有的特點(diǎn)l脂質(zhì)體藥物的主要技術(shù)指標(biāo)脂質(zhì)體藥物的主要技術(shù)指標(biāo)l脂質(zhì)體藥物在應(yīng)用中應(yīng)注意的問(wèn)題脂質(zhì)體藥物在應(yīng)用中應(yīng)注意的問(wèn)題 1965年，英國(guó)人ad bamghman (英) 發(fā)現(xiàn)將磷脂分散在水中，可以形成封閉、多層的小囊泡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這種囊泡的層是由脂質(zhì)雙分子層組成的，其結(jié)構(gòu)有類(lèi)似生物膜的特點(diǎn)，并將其稱(chēng)為脂質(zhì)體（liposome）。 1971 ryman（英）首先提出可以將脂質(zhì)體作為藥物

2、載體，以期降低藥物的毒副反應(yīng)，提高藥物的靶向性。 脂質(zhì)體（liposome）是一種靶向藥物載體，屬于靶向遞藥系統(tǒng)的一種新劑型。它是采用特殊技術(shù)將藥物包埋在直徑為亞微米或納米級(jí)的脂質(zhì)微粒中，這種微粒外膜通常是由磷脂、膽固醇等材料組成，結(jié)構(gòu)上具有類(lèi)似生物細(xì)胞膜的雙分子層結(jié)構(gòu)。由于磷脂是一種二親物質(zhì)，因此脂質(zhì)體既可以作為親脂性藥物載體，也可以作為水溶性藥物載體。 脂質(zhì)體遞藥是一門(mén)綜合性的應(yīng)用技術(shù)，它已突破了傳統(tǒng)藥物制劑學(xué)的范疇，它綜合了制劑學(xué)、細(xì)胞和分子生物學(xué)、免疫學(xué)、藥物分析、生物化學(xué)、物理化學(xué)和高分子材料等學(xué)科知識(shí)，因此脂質(zhì)體遞藥技術(shù)的發(fā)展需要多學(xué)科的合作。脂質(zhì)體作為一種載體，其用途也不僅僅限于

3、藥物傳輸，還被用于基因?qū)?、疫苗和化妝品等領(lǐng)域。l按結(jié)構(gòu)分類(lèi)：按結(jié)構(gòu)分類(lèi)：1 1、小單室脂質(zhì)體、小單室脂質(zhì)體 由一層脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成由一層脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成，粒徑通常小于粒徑通常小于50nm50nm。2 2、大單室脂質(zhì)體、大單室脂質(zhì)體 由一層脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成由一層脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成，粒徑通常在粒徑通常在8080200nm200nm。3 3、多室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體 具有多層脂質(zhì)雙分子層具有多層脂質(zhì)雙分子層，粒徑通常在粒徑通常在4004005000nm5000nm。l按功能分類(lèi)：按功能分類(lèi)：1 1、普通脂質(zhì)體、普通脂質(zhì)體 不對(duì)磷脂膜進(jìn)行特殊修飾的脂質(zhì)體。不對(duì)磷脂膜進(jìn)行特殊修飾的脂質(zhì)體。2 2、隱形脂質(zhì)

4、體、隱形脂質(zhì)體 通過(guò)對(duì)脂質(zhì)體表面通過(guò)對(duì)脂質(zhì)體表面pegpeg化修飾，使脂質(zhì)體不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮化修飾，使脂質(zhì)體不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別和吞噬。系統(tǒng)識(shí)別和吞噬。3 3、智能脂質(zhì)體、智能脂質(zhì)體 通過(guò)改變脂質(zhì)體膜材料和外部條件，使脂質(zhì)體具有靶定通過(guò)改變脂質(zhì)體膜材料和外部條件，使脂質(zhì)體具有靶定向釋藥的功能，如熱敏、酸敏、光敏、磁敏和免疫脂質(zhì)體。向釋藥的功能，如熱敏、酸敏、光敏、磁敏和免疫脂質(zhì)體。序序號(hào)號(hào)名稱(chēng)名稱(chēng)商品名商品名生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)注射用紫杉醇脂質(zhì)體注射用紫杉醇脂質(zhì)體力撲素力撲素中國(guó)南京思科藥業(yè)有限公中國(guó)南京思科藥業(yè)有限公司司注射用二性霉素脂質(zhì)注射用二性霉素脂質(zhì)體體鋒克松鋒克松上海新先鋒制藥有限公司上

5、海新先鋒制藥有限公司注射用阿霉素脂質(zhì)體注射用阿霉素脂質(zhì)體caelyx先靈葆雅先靈葆雅注射用二性霉素脂質(zhì)注射用二性霉素脂質(zhì)體體安浮特克安浮特克美國(guó)美國(guó)ben venue labortories inc.一、脂質(zhì)體藥物具有一定的靶向性 （1）腫瘤組織的靶向性 研究表明，腫瘤組織的血管內(nèi)皮發(fā)育不夠完整并缺乏完整的淋巴管系，其細(xì)胞間隙大約在100780nm，而正常組織血管的細(xì)胞間隙通常小于6nm，因此粒徑較小的脂質(zhì)體藥物容易透過(guò)腫瘤血管壁進(jìn)入腫瘤組織。 （2）脂質(zhì)體的器官靶向性 研究表明：脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后，有在肝臟、脾臟、肺、淋巴等器官組織聚集的特點(diǎn)，這種現(xiàn)象通常被稱(chēng)作為脂質(zhì)體的被動(dòng)靶向性。產(chǎn)生這種現(xiàn)

6、象的原因一方面是這些器官和組織中存在豐富的具有吞噬功能的細(xì)胞，脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后，被這些器官和組織中的細(xì)胞吞噬，從而產(chǎn)生了藥物在這些器官和組織靶向聚集的現(xiàn)象。 另一方面的原因是某些組織血管內(nèi)皮間隙遠(yuǎn)大于6nm，如脾臟的血管內(nèi)皮間隙為4060nm，肝臟血竇內(nèi)皮間隙約為160nm，因此粒徑較小的脂質(zhì)體也會(huì)容易進(jìn)入這些臟器。 二、脂質(zhì)體延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的半衰期二、脂質(zhì)體延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的半衰期 脂質(zhì)體包裹藥物后，可以使藥物在以?xún)?nèi)的半衰期較同種未采用脂質(zhì)體包裹的藥物明顯延長(zhǎng)。這種半衰期的延長(zhǎng)，使得藥物在體內(nèi)能較長(zhǎng)時(shí)間地維持有效治療濃度，有助于藥物治療效果的提高。另外一方面，藥物經(jīng)脂質(zhì)體包裹后，在體內(nèi)不會(huì)

7、立即全部釋放，因此也避免了藥物峰濃度所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。 三、脂質(zhì)體改善了難溶性藥物的溶解性三、脂質(zhì)體改善了難溶性藥物的溶解性 脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)為難溶性藥物提供了很好的結(jié)合部位。使得這類(lèi)藥物的水溶性得到很大改善，同時(shí)也避免了溶媒對(duì)人體的毒副作用。注射用紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素）就是一個(gè)典型例子。脂質(zhì)體改善藥物溶解性的特點(diǎn)，對(duì)新化合物的篩選，也具有很重要的意義。據(jù)報(bào)道，全世界新發(fā)現(xiàn)的新化合物有近一半是難溶性的，在新藥篩選過(guò)程中，有些難溶性藥物就是因?yàn)殡y溶解而影響了篩選結(jié)果，最終被淘汰。 四、脂質(zhì)體可以保護(hù)藥物活性基團(tuán)四、脂質(zhì)體可以保護(hù)藥物活性基團(tuán) 脂質(zhì)體還可以保護(hù)藥物的活性基團(tuán)，使之不易被體內(nèi)

8、的酶破壞，或者保護(hù)藥物某種活性結(jié)構(gòu)，使藥物使用劑量降低，治療效果得以提高。羥基喜樹(shù)堿結(jié)構(gòu)上有個(gè)內(nèi)酯環(huán)，該藥內(nèi)酯環(huán)有開(kāi)環(huán)和閉環(huán)二種狀態(tài)，研究表明閉環(huán)型藥物療效比開(kāi)環(huán)型藥物療效要高3-4倍，但市售羥基喜樹(shù)堿因溶解性問(wèn)題，只能是開(kāi)環(huán)型，因此制成脂質(zhì)體以后，就可以使羥基喜樹(shù)堿保持閉環(huán)狀態(tài)，從而達(dá)到降低使用劑量，減少毒副反應(yīng)的效果。 五、脂質(zhì)體可提高機(jī)體對(duì)藥物的耐受性，五、脂質(zhì)體可提高機(jī)體對(duì)藥物的耐受性，降低藥物毒副反應(yīng)降低藥物毒副反應(yīng) 國(guó)內(nèi)外研究表明，很多藥物制成脂質(zhì)體后，機(jī)體對(duì)其的耐受量都較游離藥物有不同程度提高。脂質(zhì)體的這個(gè)特點(diǎn)為臨床通過(guò)增加用藥劑量，提高療效成為可能。例如注射用紫杉醇脂質(zhì)體和注射

9、用長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體。l有較長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間l在腫瘤組織能夠有較高濃度的聚集l能夠適時(shí)的釋放藥物l粒徑及分布l包裹率l穩(wěn)定性 包裹率 表征制劑中有多少藥物是存在于脂質(zhì)體中。它是一個(gè)脂質(zhì)體的重要技術(shù)指標(biāo)，目前我國(guó)規(guī)定，脂質(zhì)體藥物的包裹率必須達(dá)到80%。 包裹率的計(jì)算公式： 包裹率包入脂質(zhì)體的藥量/總藥量100%l穩(wěn)定性 影響脂質(zhì)體藥物穩(wěn)定性的因素（藥物、粒徑、包裹率、膜材料）l同一種藥物，其脂質(zhì)體劑型與非脂質(zhì)體劑型的區(qū)別，這種區(qū)別通常反映在藥物體內(nèi)的分布、半衰期、耐受性和毒副反應(yīng)等諸多方面的區(qū)別。因此，臨床醫(yī)生在使用脂質(zhì)體藥物以前，需要仔細(xì)閱讀產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，以充分了解該種脂質(zhì)體藥物的性能。l同一種藥物，不同生產(chǎn)廠(chǎng)家生產(chǎn)的脂質(zhì)體的區(qū)別。脂質(zhì)體完全不同于普通劑型具有類(lèi)似的性能，因不同生產(chǎn)廠(chǎng)所用的處方、生產(chǎn)工藝不同，其產(chǎn)品在療效和不良反應(yīng)方面也有很大的區(qū)別，如caelyx 和myocet 都是阿霉素脂質(zhì)體，但不良反應(yīng)就有差別。目前國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管部門(mén)都把不同生產(chǎn)廠(chǎng)生產(chǎn)同一活性藥物的脂質(zhì)體視為不同的藥物。l在使用過(guò)程中，一般應(yīng)避免用生理鹽水等