抗生素類抗腫瘤藥

1、抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)，其研究始于20世紀(jì)40年代，是在抗感染抗生素研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。 分類一、蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌素一、蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌素 二、絲裂霉素類抗腫瘤抗菌素二、絲裂霉素類抗腫瘤抗菌素三、博萊霉素類抗腫瘤抗菌素三、博萊霉素類抗腫瘤抗菌素四、放線菌素類抗腫瘤抗菌素四、放線菌素類抗腫瘤抗菌素 五、光輝霉素類抗腫瘤抗菌素五、光輝霉素類抗腫瘤抗菌素一、蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌素一、蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌素臨床常見藥物： 1.柔紅霉素（daunorubicin, dnr ） 2.阿霉素（adm） 3.表阿霉素（epi或e-adm）、 4.米托蒽醌（mtt、dhad）

2、、 5.吡喃阿霉素（thp） 蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌素蒽環(huán)類抗腫瘤抗菌素 結(jié)構(gòu)中具有蒽環(huán)，且環(huán)上還有一個以六元環(huán)為基礎(chǔ)的側(cè)鏈與結(jié)構(gòu)中具有蒽環(huán)，且環(huán)上還有一個以六元環(huán)為基礎(chǔ)的側(cè)鏈與1 1個氨基糖。個氨基糖。 阿霉素是柔紅霉素阿霉素是柔紅霉素14-14-羥基類似物羥基類似物 表阿霉素是阿霉素的表阿霉素是阿霉素的4-oh4-oh差向異構(gòu)體差向異構(gòu)體ooohohor1och3ooh多多柔柔比比星星柔柔紅紅霉霉素素表表柔柔比比星星onh2r3r2h3cr1r2r3ohhohhhohohohhabcd1457912341314柔紅霉素背景： 1957年 farmitalia實驗室的學(xué)者從鏈霉素peucetius

3、培養(yǎng)液中提取出柔毛霉素。 1963年di marco等在臨床前試驗中證實了其具有抗腫瘤作用。 與此同時，法國rhome- pouleuc 實驗室也從鏈霉素ceruleorubidus的培養(yǎng)液中分離提取了同種物質(zhì)稱為紅比霉素。 1970年國內(nèi)學(xué)者由河北正定縣土壤中獲得同類菌株并提取同類物質(zhì)，取名為正定霉素。 后來統(tǒng)一命名為柔紅霉素柔紅霉素。一、柔紅霉素 化學(xué)名稱：5,10-并四苯醌,8-乙?；?10-（3-氨基-2,3,6-三去氧-a-l-來蘇己吡喃基）-氧-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基的鹽酸鹽 其結(jié)構(gòu)式為： 分子式：c27h29no10hcl 分子量：563.99作

4、用原理：柔紅霉素 柔紅霉素作用機(jī)制：1.本品與adm都具有一個蒽環(huán)平面，可通過它嵌合于dna堿基對之間并緊密地結(jié)合到dna上，因而使核酸中含有相當(dāng)高濃度的藥物，這種嵌合可導(dǎo)致dna空間結(jié)構(gòu)的障礙，從而抑制dna及dna依賴的rna合成，對rna的影響尤為明顯，并可選擇性作用于嘌呤核苷。柔紅霉素作用機(jī)制：2.2.在細(xì)胞毒作用濃度下，還可抑制核內(nèi)在細(xì)胞毒作用濃度下，還可抑制核內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶的活力，干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶的活力，干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶所以起得所以起得dnadna斷裂斷裂- -重接反應(yīng)，導(dǎo)致重接反應(yīng)，導(dǎo)致dnadna雙鏈斷裂，也可引起雙鏈斷裂，也可引起dnadna單鏈斷單鏈斷裂。裂。柔紅霉素

5、本品為細(xì)胞周期非特異性藥物，對增殖細(xì)胞各期均有殺傷作用。 血中t1/2 為30-50h,轉(zhuǎn)化為醇的形式由尿中排除，也有相當(dāng)部分由膽汁排除。柔紅霉素 柔紅霉素是一種臨床一線抗癌藥物，被廣泛應(yīng)用于急性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病及其他腫瘤。 其作用機(jī)制酷似阿霉素。但柔紅霉素的抗瘤譜遠(yuǎn)較阿霉素為窄，對實體瘤療效大不如阿霉素和表阿霉素。柔紅霉素不良反應(yīng)1 心肌損傷、心電圖異常、心動過速等。總投藥量超過25mg/kg時可致嚴(yán)重心肌損傷；2 抑制骨髓造血功能；貧血、粒細(xì)胞減少，出血；3 過敏；發(fā)燒、皮疹4 肝臟損傷；gop、gpt、ai-p升高，黃疸；5 腎臟損傷；bun升高、蛋白尿；6 消化器官

6、；潰瘍性口腔炎，食欲不振、惡心、嘔吐7 其它：脫發(fā)；倦怠、頭痛、眩暈等精神癥狀；畏寒，呼吸困難等。柔紅霉素 dnr累積量300mg/m2時心臟毒性發(fā)生率明顯上升，且生存期越長、累積量越大，心臟毒性越明顯，因此提出了dnr最大累積量的概念。 dnr最大累積量不得300mg/m2，以避免不可逆性的心肌損害。 柔紅霉素心臟毒性臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：1 急性或亞急性心臟毒性 較少見。在治療中或治療后的短時間內(nèi)發(fā)生，主要表現(xiàn)為短暫的心臟電生理和心臟節(jié)律改變，心電圖上表現(xiàn)為非特異性st-t改變、qrs波低電壓、qt間期延長、一過性心律失常等。急性或亞急性心臟毒性的發(fā)生并不是使用蒽環(huán)類藥物的禁忌癥，也不預(yù)示慢

7、性心臟毒性的發(fā)生5。柔紅霉素心臟毒性臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 2. 慢性心臟毒性 最為常見，且對臨床影響較大。發(fā)生在化療結(jié)束1年內(nèi)，主要表現(xiàn)為充血性心力衰竭和(或)心肌病，多為不可逆改變，癥狀多隱匿，實驗室檢查可見心臟增大、st-t改變、左室射血分?jǐn)?shù)降低等，可迅速進(jìn)展為雙室心衰。3. 遲發(fā)性心臟毒性 見于化療結(jié)束1年以后。veronika6等長期隨訪了211例接受蒽環(huán)類藥物(包括dnr在內(nèi))化療的白血病病人，發(fā)現(xiàn)18%的患者出現(xiàn)了心肌損害，主要表現(xiàn)為心肌收縮和舒張功能異常、充血性心力衰竭以及心律失常。二、阿霉素adriamycin (doxorubicin,adm) 別名別名：羥柔紅霉素、羥正定霉

8、素、多柔比星、adr 化學(xué)名稱為化學(xué)名稱為：10-(3-氨基-2，3，6-三去氧-a-l-來蘇己吡喃基)-氧-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥乙?；?-1-甲氧基-5，12-萘二酮的鹽酸鹽。 分子式分子式：c27h29no11hcl分子量分子量：579.99阿霉素和柔紅霉素的結(jié)構(gòu)基本相同（差異只在一個羥基上）1.1. 作用機(jī)制在于可直接作用于作用機(jī)制在于可直接作用于dnadna，插入，插入dnadna的雙螺旋鏈，使的雙螺旋鏈，使后者解開，改變后者解開，改變dnadna的模板性質(zhì)，抑制的模板性質(zhì)，抑制dnadna聚合酶從而既抑聚合酶從而既抑制制dnadna，也抑制，也抑制r

9、narna合成。合成。2.2.在細(xì)胞毒作用濃度下，阿霉素還可抑制核內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶的活在細(xì)胞毒作用濃度下，阿霉素還可抑制核內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶的活力，干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶所以起得力，干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶所以起得dnadna斷裂斷裂- -重接反應(yīng)，導(dǎo)致重接反應(yīng)，導(dǎo)致dnadna雙鏈斷裂，也可引起雙鏈斷裂，也可引起dnadna單鏈斷裂。單鏈斷裂。3.3.影響線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，使線粒體的氧耗及影響線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，使線粒體的氧耗及atpatp形成減少形成減少。4.4.阿霉素具有形成超氧基自由基的功能，并有特殊破壞細(xì)胞膜阿霉素具有形成超氧基自由基的功能，并有特殊破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的作用。結(jié)構(gòu)和功能的作用。 阿霉素 在臨

10、床上抗瘤譜廣，主要用于實體瘤，對惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、骨及軟組織肉瘤等有效，對急性白血病也有良好療效。阿霉素： 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 1.骨髓抑制：主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，用好后10-14天白細(xì)胞降至最低值，3周內(nèi)恢復(fù)。 2.心臟毒性：本品心肌病變與年齡有關(guān)，總劑量不宜超過550mg/m2。 既往用過環(huán)磷酰胺及縱膈區(qū)域放療者，總劑量必須控制在400mg/m2以下。表阿霉素 (epi) 別名別名：表柔比星; 表阿霉素; 結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式： (8s,10s)-10-(3-氨基-2,3,6-三脫氧-alpha-l-阿拉伯吡喃糖基)-o-6,8,11-三羥基-8-羥乙酰基-1-甲氧基-7,8

11、,9,10-四氫并四苯-5,12-二酮鹽酸鹽 分子式：分子式： c27h29no11.hcl c27h29no11.hcl 分子量：分子量：579.99579.99表阿霉素 表阿霉素是表阿霉素是c-4c-4 上的羥基由阿霉素的上的羥基由阿霉素的a a鍵變?yōu)殒I變?yōu)閑 e鍵鍵表阿霉素 作用機(jī)制作用機(jī)制：是直接嵌入dna核堿對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mrna的形成，從而抑制dna和rna的合成。此外，表阿霉素對拓樸異構(gòu)酶也有抑制作用。為一細(xì)胞周期非特異性藥物，對多種移植性腫瘤均有效。表阿霉素 已證實表阿霉素具有廣譜的抗腫瘤作用。用于治療白血病，惡性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，乳腺癌 、肺癌 、軟組織肉瘤、

12、胃癌 、肝癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌等。 療效與阿霉素相等或略高，而毒性尤其是心臟毒性低于阿霉素。 表阿霉素 藥代動力學(xué): 體內(nèi)代謝和排泄較阿霉素快，平均血漿半衰期約40小時，主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄。 對有肝轉(zhuǎn)移和肝功能受損的病人，該藥在血漿中的濃度維持時間較長，故應(yīng)適當(dāng)減小劑量。 腎功能正常與否對本品的藥代動力學(xué)特性影響不大。吡柔比星 別名：吡喃阿霉素，thp,thp-adm 為半合成的新的蒽環(huán)類抗癌藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、抗瘤譜、毒性等均與阿霉素相似。 但療效略優(yōu)于阿霉素，如抑制小鼠肺癌的肺轉(zhuǎn)移灶明顯優(yōu)于阿霉素。 尤以軟組織轉(zhuǎn)移較好。吡柔比星吡柔比星米托蒽醌米托蒽醌mitoxantrone

13、mitoxantrone 其結(jié)構(gòu)及抗癌作用與阿霉素相近，因其無氨基糖結(jié)構(gòu)，不產(chǎn)生自由基，且有抑制脂質(zhì)過氧化作用，故對心臟毒性較低。蒽環(huán)類抗生素的其他一些作用機(jī)制蒽環(huán)類抗生素的其他一些作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)還有一個重要的作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)還有一個重要的作用機(jī)制：線粒體作為亞細(xì)胞作用靶位。線粒體作為亞細(xì)胞作用靶位?？赡芡ㄟ^以下機(jī)制來影響線粒體：可能通過以下機(jī)制來影響線粒體：1 1、與脂質(zhì)的親和力：、與脂質(zhì)的親和力：對這類抗腫瘤抗生素心臟毒性的研究表明：其細(xì)胞毒性的主要作用靶位是線粒體膜。2 2、鈣濃度與膜去極化、鈣濃度與膜去極化 體外研究表明：在一定的鈣濃度下，線粒體起著鈣儲存的作用從細(xì)胞質(zhì)收集，蒽環(huán)類抗

14、生素具有影響穩(wěn)態(tài)鈣濃度的作用。 這種作用模式使阿霉素保持為一種弱的氧化劑，來氧化蛋白質(zhì)上關(guān)鍵的巰基（這種蛋白為鈣離子傳運通道或孔）。巰基還原劑能夠保護(hù)鈣離子外排。3 3、金屬離子的絡(luò)合、金屬離子的絡(luò)合：鐵調(diào)節(jié)蛋白-鐵效應(yīng)元件結(jié)合的改變，也可能是蒽環(huán)類藥物心臟毒性的重要機(jī)制。4 4、自由基的誘導(dǎo)、自由基的誘導(dǎo) 在1970年至1980年間，人們開始認(rèn)識到阿霉素的心臟毒性并非其本身的結(jié)構(gòu)所致，而是由于在體內(nèi)被還原成為半醌自由基。 該自由基在厭氧條件下相當(dāng)不穩(wěn)定，它很容易地將氧還原成為超氧化物，超氧化物離子可以進(jìn)一步使脂質(zhì)過氧化。超氧化物將啟動導(dǎo)致產(chǎn)生活性.oh和h2o2的級聯(lián)放大反應(yīng)。這些自由基都涉

15、及到對細(xì)胞的損傷，包括dna的斷裂、dna蛋白的交鏈，以及蛋白質(zhì)的破壞。 由于心臟組織中基本不存在具有解毒作用的酶類，因此，其毒性往往比其他組織要大。另外，蒽環(huán)的氧化還原循環(huán)抑制了谷光苷肽超氧酶的活性. 蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的生物學(xué)效應(yīng)和分子作用機(jī)制蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的生物學(xué)效應(yīng)和分子作用機(jī)制 多重作用機(jī)制多重作用機(jī)制: : 蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素進(jìn)入胞內(nèi)與線粒體發(fā)生交互作用后，蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素進(jìn)入胞內(nèi)與線粒體發(fā)生交互作用后，引起一系列的生物學(xué)效應(yīng)：引起一系列的生物學(xué)效應(yīng)： 一、是導(dǎo)致細(xì)胞色一、是導(dǎo)致細(xì)胞色c c的釋放，其誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡；的釋放，其誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡； 二、是產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致脂質(zhì)過

16、氧化、二、是產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、dnadna斷裂和蛋白質(zhì)破斷裂和蛋白質(zhì)破壞，以及鈣離子釋放；壞，以及鈣離子釋放； 三、是與金屬離子形成復(fù)合物，導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生；三、是與金屬離子形成復(fù)合物，導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生； 四、是與脂質(zhì)發(fā)生交互作用，導(dǎo)致膜結(jié)構(gòu)的改變和某些酶四、是與脂質(zhì)發(fā)生交互作用，導(dǎo)致膜結(jié)構(gòu)的改變和某些酶的抑制；的抑制； 五、是抑制某些酶的活性。五、是抑制某些酶的活性。 絲裂霉素絲裂霉素 絲裂霉素c(mmc)又稱自力霉素，是1956年日本微生物學(xué)家從頭狀鏈霉菌培養(yǎng)液中分離提取的一種廣譜抗腫瘤抗生素。絲裂霉素絲裂霉素絲裂霉素c c的分子式為的分子式為c c1515h h1818n n4

17、 4o o5 5苯醌苯醌 、 氨基甲酸酯基、環(huán)乙亞胺基三種有效基團(tuán)氨基甲酸酯基、環(huán)乙亞胺基三種有效基團(tuán) 在一定程度上破壞了dna穩(wěn)定的雙螺旋構(gòu)象。 和dna結(jié)合時候大部分只和其中的一條鏈結(jié)合，一部分形成交聯(lián)而阻礙了dna雙鏈的拆開。 同時也引起單鏈斷裂。絲裂霉素絲裂霉素c c與與dnadna作用機(jī)理作用機(jī)理 mmc屬于dna交聯(lián)劑，分子中的氮丙啶與氨甲?；哂型榛δ埽诨罨瘲l件下，具備反應(yīng)活性進(jìn)入雙鏈dna的疏水性溝槽（minor groove）內(nèi)，并與其中的堿基發(fā)生雙烷基化交聯(lián)反應(yīng)。而高濃度條件下，mmc分子還可能部分地嵌入到堿基對之間與雙鏈dna上的其他堿基繼續(xù)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)。在一定程度上

18、破壞了dna穩(wěn)定的雙螺旋構(gòu)象。和dna結(jié)合時候大部分只和其中的一條鏈結(jié)合，一部分形成交聯(lián)而阻礙了dna雙鏈的拆開，同時也引起單鏈斷裂。3絲裂霉素 對多種癌癥有抗癌作用，為細(xì)胞周期非特異性藥物，其抗腫瘤譜較廣，作用迅速，但治療指數(shù)不高，毒性較大。 臨床適用于消化道癌，如胃癌、腸癌、肝癌及胰腺癌等，療效較好。對肺癌、乳腺癌、宮頸癌及絨毛膜上皮癌等也有效。還可用于惡性淋巴瘤、癌性胸腹腔積液。絲裂霉素絲裂霉素博來霉素博來霉素 別名： 爭光霉素、博萊霉素bleocin，blm 英文名稱： bleomycin 博來霉素博來霉素 博萊霉素（博萊霉素（bleomycinbleomycin ，blm)blm)是

19、日本微生是日本微生物化學(xué)研究所梅澤賓夫首先從輪枝鏈霉菌物化學(xué)研究所梅澤賓夫首先從輪枝鏈霉菌( (streptomycesstreptomyces vertillusvertillus ) )中分離到的，中分離到的，屬于糖肽類抗生素。屬于糖肽類抗生素。blmblm組分繁多，在天然組份中結(jié)構(gòu)衍生物有組分繁多，在天然組份中結(jié)構(gòu)衍生物有十幾個。十幾個。博來霉素博來霉素 本品為細(xì)胞周期非特異性藥物. 可明顯抑制dna的合成，對rna及蛋白質(zhì)合成的影響較小。 可引起dna單鏈斷裂，也可引起雙鏈斷裂。本品通過其氨基未端肽與本品通過其氨基未端肽與dnadna結(jié)合，在有氧和鐵的情況下，結(jié)合，在有氧和鐵的情況下，

20、形成形成dna-fe-dna-fe-博來霉素復(fù)合體，活化產(chǎn)生游離基（羥自由基博來霉素復(fù)合體，活化產(chǎn)生游離基（羥自由基）。然后再由游離基將）。然后再由游離基將dnadna鏈切斷，損傷鏈切斷，損傷dnadna，抑制，抑制dnadna，rnarna及蛋白質(zhì)合成。及蛋白質(zhì)合成。博來霉素作用機(jī)制 本品經(jīng)與o2和fe2十相互作用可使dna斷裂。在o2和一種還原劑（如二硫蘇糖醇）存在下，本品與鐵絡(luò)合成復(fù)合物，該金屬一藥物復(fù)合物被活化，其功能就如一種亞鐵氧化酶，把電子從fe2轉(zhuǎn)到分子氧，產(chǎn)生活性氧。金屬博來霉素復(fù)合物也可經(jīng)與黃素酶（nadph-細(xì)胞色素p450還原酶）反應(yīng)，被活化，本品通過其氨基未端肽與dna

21、結(jié)合，活化復(fù)合物，產(chǎn)生游離基。然后再由游離基將dna鏈切斷，損傷dna，抑制dna，rna及蛋白質(zhì)合成。博來霉素： 臨床主要用于治療肺癌、宮頸癌、陰道癌、食道癌、頭頸部及皮膚鱗狀癌。不良反應(yīng)： 肺部毒性：是該藥最嚴(yán)重的毒副作用，主要表現(xiàn)為肺炎樣癥狀及肺纖維化，發(fā)生率5%10%。博來霉素博來霉素與下列因素有關(guān)： 計量：總計量在400-500mg以下，發(fā)生率在2%-3%，超過500mg,發(fā)生率明顯升高。 肺部放療：應(yīng)用該藥以前或同時行胸部放療，約有35%的病例出現(xiàn)嚴(yán)重肺毒性。 既往6個月或6個月以內(nèi)應(yīng)用該藥，須嚴(yán)格控制計量，應(yīng)把既往用過的劑量計算在內(nèi)。平陽霉素平陽霉素 平陽霉素為從我國浙江平陽縣土壤中的放線菌培養(yǎng)液中分離得到的抗腫瘤抗生素。經(jīng)研究與國外的博來霉素(bleomycin)成分相近。 其作用類似于博來霉素，為周期非特異性。在體內(nèi)與鐵復(fù)合物結(jié)合后嵌入dna,使dna雙鏈或單鏈斷裂，阻礙dna復(fù)制。平陽霉素 臨床對鱗癌療效優(yōu)于博來霉素，肺毒性小于博來霉素。 如頭頸部、食管鱗癌療效較好，可使部分肺鱗癌環(huán)節(jié)，對前列腺癌有效。放線菌素放線菌素d d 又稱更生霉素，迄今發(fā)現(xiàn)的放線菌素至少有50