肖永紅耐藥與抗療

1、細(xì)菌耐藥與抗菌藥物應(yīng)用細(xì)菌耐藥與抗菌藥物應(yīng)用肖永紅肖永紅抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則二、病原微生物檢測(cè)二、病原微生物檢測(cè) 各級(jí)醫(yī)院應(yīng)重視病原微生物檢測(cè)工作，切實(shí)提高病原學(xué)診斷水平，逐步建立正確的病原微生物培養(yǎng)、分離、鑒定技術(shù)和規(guī)范的細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)條件與方法，并及時(shí)報(bào)告細(xì)菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果，作為臨床醫(yī)師正確選用抗菌藥物的依據(jù)。 三級(jí)醫(yī)院必須建立符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室，配備相應(yīng)設(shè)備及專業(yè)技術(shù)人員，開展病原微生物培養(yǎng)、分離、鑒定及細(xì)菌藥敏試驗(yàn)工作；并建立室內(nèi)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，接受室間質(zhì)量評(píng)價(jià)檢查。 二級(jí)醫(yī)院應(yīng)創(chuàng)造和逐步完善條件，在具備相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員及設(shè)備后，也應(yīng)建立臨床微生物實(shí)

2、驗(yàn)室，正確開展病原微生物的培養(yǎng)、分離、鑒定和規(guī)范的細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)。目前不具備條件的，可成立地區(qū)微生物中心實(shí)驗(yàn)室或依托鄰近醫(yī)院的微生物實(shí)驗(yàn)室開展臨床病原檢測(cè)工作。我國(guó)細(xì)菌耐藥特點(diǎn)我國(guó)細(xì)菌耐藥特點(diǎn)v 我國(guó)臨床分離細(xì)菌耐藥嚴(yán)重，耐藥率上升快我國(guó)臨床分離細(xì)菌耐藥嚴(yán)重，耐藥率上升快v 細(xì)菌對(duì)各種抗菌藥物均存在耐藥，對(duì)細(xì)菌保持高細(xì)菌對(duì)各種抗菌藥物均存在耐藥，對(duì)細(xì)菌保持高度抗菌活性藥物極少度抗菌活性藥物極少v 我國(guó)細(xì)菌耐藥情況高于國(guó)外平均水平，部分細(xì)菌我國(guó)細(xì)菌耐藥情況高于國(guó)外平均水平，部分細(xì)菌耐藥為全球之最耐藥為全球之最 v 不同地區(qū)分離主要菌種耐藥率差別不大，但具體不同地區(qū)分離主要菌種耐藥率差別不大，但

3、具體細(xì)菌在不同省市區(qū)差異明顯細(xì)菌在不同省市區(qū)差異明顯 v icuicu病房和非病房和非icuicu病房來源的幾種主要耐藥菌分病房來源的幾種主要耐藥菌分離率的差異明顯離率的差異明顯提綱提綱耐藥耐藥:mohnarin2006-2007抗菌藥物的應(yīng)用與管理抗菌藥物的應(yīng)用與管理美國(guó)美國(guó)fdafda近近2424年來批準(zhǔn)的新抗菌藥物年來批準(zhǔn)的新抗菌藥物合理用藥合理用藥 患者所用藥物適合其臨床需要，所用劑量及療程符合患患者所用藥物適合其臨床需要，所用劑量及療程符合患者個(gè)體情況，所耗經(jīng)費(fèi)對(duì)患者和社會(huì)均屬最低者個(gè)體情況，所耗經(jīng)費(fèi)對(duì)患者和社會(huì)均屬最低” (who,nairobe 1985).v correct d

4、rugv appropriate patientv correct applicationv less side effectsv best cost/efficacy抗菌藥物抗菌藥物細(xì)細(xì) 菌菌人人 體體 resistancebactericideinfectionimmunityside effectspharmacokinetics藥師藥師臨床微生物臨床微生物醫(yī)師醫(yī)師抗菌藥物應(yīng)用新理論、新方法抗菌藥物應(yīng)用新理論、新方法vpk/pd理論應(yīng)用理論應(yīng)用vmpc概念概念v策略性應(yīng)用抗菌藥物策略性應(yīng)用抗菌藥物 替換應(yīng)用替換應(yīng)用 循環(huán)應(yīng)用循環(huán)應(yīng)用 策略性換藥策略性換藥 抗菌藥物抗菌藥物 pk / pd

5、pk / pdv 抗菌藥物抗菌藥物 pk/pd pk/pd 分類分類 濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物 時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物 殺菌曲線與抗菌藥物分類殺菌曲線與抗菌藥物分類time（h）logcfulogcfutobramycinciprofloxacinticarcillin濃度依賴性抗菌作用濃度依賴性抗菌作用1.1. 藥物抗菌活性隨藥物濃度增加而增加藥物抗菌活性隨藥物濃度增加而增加2.2. 臨床用藥目的：取得抗生素臨床用藥目的：取得抗生素 cmaxcmax/mic /mic 1010或或aucauc2424/mic125/mic1253.3.這類藥物包括：氨基苷類、喹諾酮

6、類、這類藥物包括：氨基苷類、喹諾酮類、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽(yáng)霉素、萬古霉阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽(yáng)霉素、萬古霉素。素。濃度依賴性抗生素cmax/mic確切的pae反復(fù)給藥適應(yīng)性耐藥毒性不增加once-daily1.提高療效2.不增加不良反應(yīng)3.藥物經(jīng)濟(jì)與依從時(shí)間依賴性抗菌作用時(shí)間依賴性抗菌作用1.1. 抗生素的抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密抗生素的抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密切，而與抗生素濃度維持在細(xì)菌切，而與抗生素濃度維持在細(xì)菌micmic之上之上有關(guān)。有關(guān)。2.2. 臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細(xì)菌臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細(xì)菌micmic之上一定時(shí)間，一般為之上一定時(shí)間，一般為40%40%給

7、藥間歇給藥間歇以上。以上。3.3. 這類藥物包括：這類藥物包括：- -內(nèi)酰胺類、紅霉素、內(nèi)酰胺類、紅霉素、克拉霉素、林可霉素克拉霉素、林可霉素monte carlo 模擬模擬v monte carlo 模擬：根據(jù)待求隨機(jī)問題的變化規(guī)律,人為地構(gòu)造出一個(gè)合適的概率模型,依照該模型進(jìn)行大量的統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn),使它的某些統(tǒng)計(jì)參量正好是待求問題的解。 將臨床常用藥物不同給藥方式與劑量下獲得的藥代動(dòng)將臨床常用藥物不同給藥方式與劑量下獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及特征性分布力學(xué)參數(shù)以及特征性分布,按現(xiàn)有規(guī)律放大到大量人群按現(xiàn)有規(guī)律放大到大量人群,用用這些虛擬人群參數(shù)這些虛擬人群參數(shù),結(jié)合大量臨床分離細(xì)菌敏感性結(jié)果結(jié)合大

8、量臨床分離細(xì)菌敏感性結(jié)果,逐逐一與每株細(xì)菌一與每株細(xì)菌mic值進(jìn)行計(jì)算值進(jìn)行計(jì)算,最終獲得現(xiàn)有人群給藥方最終獲得現(xiàn)有人群給藥方式對(duì)臨床細(xì)菌取得有效式對(duì)臨床細(xì)菌取得有效pk/pd目標(biāo)值的整體概率目標(biāo)值的整體概率monte carlo模擬可以進(jìn)行模擬可以進(jìn)行:單一藥物給藥方式與劑量評(píng)價(jià)單一藥物給藥方式與劑量評(píng)價(jià);多種藥物優(yōu)劣比較多種藥物優(yōu)劣比較;預(yù)測(cè)臨床療效預(yù)測(cè)臨床療效;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究; ceftriaxone: 1g qd ivgatifloxacin: 400mg qd ivlevofloxacin: 500mg qd ivlevofloxacin: 750mg qd iv幾種藥

9、物對(duì)肺炎鏈球菌monte carlo模擬結(jié)果比較1. 亞胺培南24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注(2g/d)與間斷靜脈推注(1g, q8h),對(duì)hap患者monte carlo模擬所得ftmic預(yù)測(cè)值;2. 兩組患者各10例,間斷注射死亡2例,持續(xù)滴注死亡1例,分別為肺炎克雷伯菌,銅綠假單胞菌感染.3. 兩種給藥方式值得進(jìn)行大規(guī)模臨床研究.aac 2007,9:3304-3310plateaudrug con.colonies recoveredmicmpc抗生素干預(yù)抗生素干預(yù)v 抗生素干預(yù)：抗生素干預(yù)：針對(duì)細(xì)菌耐藥，以治療耐藥菌感染、控制耐針對(duì)細(xì)菌耐藥，以治療耐藥菌感染、控制耐藥菌流行為目的，策略性選擇應(yīng)

10、用抗生素的臨床用藥方案。藥菌流行為目的，策略性選擇應(yīng)用抗生素的臨床用藥方案。v 抗生素干預(yù)策略：抗生素干預(yù)策略： 抗生素限制使用抗生素限制使用 抗生素輪換抗生素輪換 抗生素策略性替換抗生素策略性替換 指南指南 規(guī)范處方規(guī)范處方多項(xiàng)研究的結(jié)果多項(xiàng)研究的結(jié)果年份年份作者作者被替換藥物被替換藥物被替換的頭孢被替換的頭孢菌素的比例菌素的比例換用的藥物換用的藥物esblesbl陽(yáng)性陽(yáng)性率降低幅度率降低幅度19931993meyermeyer頭孢他啶頭孢他啶73%73%亞胺培南亞胺培南177%177%19961996ricerice頭孢他啶頭孢他啶50%50%pip/pip/taztaz30%10%30%

11、10%1 19 99 96 6penapena三代頭孢三代頭孢83%83%pip/pip/taztaz亞胺培南亞胺培南40%040%019981998rahalrahal所有頭孢菌素所有頭孢菌素80%80%亞胺培南亞胺培南20%14%20%14%19991999landmanlandman頭孢噻肟頭孢噻肟頭孢他啶頭孢他啶89%89%66%66%amp/amp/sulsul、pip/pip/taztaz34%12%34%12%20002000pattersonpatterson頭孢他啶頭孢他啶醫(yī)院醫(yī)院a a：71%71%醫(yī)院醫(yī)院b b：27%27%pip/pip/taztaza:22%5%a:2

12、2%5%b:10%5%b:10%5%l19931993年年5 5月起出現(xiàn)明顯增高的月起出現(xiàn)明顯增高的esblsesbls病菌分離率病菌分離率l病人集中于重癥監(jiān)護(hù)病房病人集中于重癥監(jiān)護(hù)病房l9292名患者受感染，其中有名患者受感染，其中有4040人罹患菌血癥人罹患菌血癥(43%)(43%)l限制使用頭孢他啶和其它第三代頭孢菌素限制使用頭孢他啶和其它第三代頭孢菌素l開始時(shí)使用亞胺培南干預(yù)，后換用哌拉西林開始時(shí)使用亞胺培南干預(yù)，后換用哌拉西林/ /他唑他唑巴坦干預(yù)巴坦干預(yù) bellvitge醫(yī)院的耐藥菌干預(yù)醫(yī)院的耐藥菌干預(yù)pena, et al. antimocrob agents chemothe

13、r 1998; 42:53-8西班牙巴塞羅那西班牙巴塞羅那bellvitgebellvitge醫(yī)院醫(yī)院19931993年產(chǎn)年產(chǎn)esblesbl肺炎克雷伯菌院內(nèi)感染爆發(fā)感染流行情況肺炎克雷伯菌院內(nèi)感染爆發(fā)感染流行情況patient no綜合干預(yù)策略綜合干預(yù)策略的成效的成效esbls日益嚴(yán)日益嚴(yán)重重減少減少三代頭三代頭孢菌素孢菌素使用增使用增加亞胺加亞胺培南的培南的使用使用pip/taz加入加入干預(yù)，干預(yù)，與亞胺與亞胺培南同培南同時(shí)使用時(shí)使用開始增加開始增加pip/taz用量，同用量，同時(shí)減少亞胺培南和三代頭孢使用后，時(shí)減少亞胺培南和三代頭孢使用后，esbls發(fā)生率才開始明顯下降發(fā)生率才開始明顯下

14、降每千病人發(fā)病率每千病人發(fā)病率頭孢菌素千人頭孢菌素千人dddddd1993-20001993-2000年產(chǎn)年產(chǎn)esblesbl肺炎克雷伯菌院內(nèi)感染爆發(fā)感肺炎克雷伯菌院內(nèi)感染爆發(fā)感染流行、頭孢菌素控制使用情況染流行、頭孢菌素控制使用情況克隆克隆a克隆克隆b多克隆多克隆沙門菌、志賀菌對(duì)不同藥物的耐藥率沙門菌、志賀菌對(duì)不同藥物的耐藥率(r(r) )喹諾酮類藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)喹諾酮類藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 藥物藥物單次口服單次口服劑量劑量cmax(mg/l)t1/2(h)auc(mgh/l)絕對(duì)生物利絕對(duì)生物利用度用度(%)尿回收率尿回收率(%)諾氟沙星諾氟沙星400mg1.583.35.744032依諾

15、沙星依諾沙星400mg3.705.933.88064氧氟沙星氧氟沙星400mg5.855.035.09080環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星500mg2.564.012.07040洛美沙星洛美沙星400mg3.477.7731.29065氟羅沙星氟羅沙星400mg4.581273.39875蘆氟沙星蘆氟沙星400mg3.6236.019.98044司帕沙星司帕沙星400mg1.1823.740.16030左氧氟沙星左氧氟沙星200mg2.696.2419.310080加替沙星加替沙星400mg4.17.833.59682莫西沙星莫西沙星400mg3.112369125吉米沙星吉米沙星320mg1.486.65

16、9.309035特殊使用抗菌藥物特殊使用抗菌藥物v 經(jīng)抗感染或有關(guān)專家會(huì)診同意，由具有高級(jí)專業(yè)技術(shù)職務(wù)經(jīng)抗感染或有關(guān)專家會(huì)診同意，由具有高級(jí)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師開具處方。任職資格的醫(yī)師開具處方。 第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利；第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利； 碳青霉烯類抗菌藥物：亞安培南碳青霉烯類抗菌藥物：亞安培南/ /西司他丁、美洛培南、西司他丁、美洛培南、帕尼培南帕尼培南/ /倍他米隆、比阿培南、朵利培南；倍他米隆、比阿培南、朵利培南； 甘酰胺類抗菌藥物：替加環(huán)素；甘酰胺類抗菌藥物：替加環(huán)素； 糖肽類與噁唑酮類抗菌藥物：萬古霉素、去甲基萬古糖肽類與噁唑酮

17、類抗菌藥物：萬古霉素、去甲基萬古霉素、替考拉寧、多粘菌素、利奈唑烷；霉素、替考拉寧、多粘菌素、利奈唑烷； 抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服劑、注射劑），伏利康唑（口服劑、注射劑），兩性劑、注射劑），伏利康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素霉素b b含脂制劑。含脂制劑。特殊使用：不良反應(yīng)明顯，不宜隨意使特殊使用：不良反應(yīng)明顯，不宜隨意使用或臨床需要倍加保護(hù)以免細(xì)菌過快產(chǎn)用或臨床需要倍加保護(hù)以免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物；新生耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌藥物；其療效或安全性任何上市的抗菌藥物；其療效或安全性任何一方

18、面的臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于一方面的臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物者；藥品價(jià)格昂貴?，F(xiàn)用藥物者；藥品價(jià)格昂貴?？咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則，衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則，衛(wèi)生部 20042004抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機(jī)制抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機(jī)制v對(duì)細(xì)菌耐藥率超過對(duì)細(xì)菌耐藥率超過30%30%的抗菌藥物，應(yīng)將預(yù)警信的抗菌藥物，應(yīng)將預(yù)警信息及時(shí)通報(bào)有關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員息及時(shí)通報(bào)有關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員. .v對(duì)細(xì)菌耐藥率超過對(duì)細(xì)菌耐藥率超過40%40%的抗菌藥物，應(yīng)該慎重經(jīng)的抗菌藥物，應(yīng)該慎重經(jīng)驗(yàn)用藥驗(yàn)用藥. .v對(duì)細(xì)菌耐藥率超過對(duì)細(xì)菌耐藥率超過50%50%的抗菌藥物，應(yīng)該參照藥的抗菌藥物，應(yīng)該參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果用藥。敏試驗(yàn)結(jié)果用藥。v對(duì)細(xì)菌耐藥率超過對(duì)細(xì)菌耐藥率超過75%75%的抗菌藥物，應(yīng)該暫停該的抗菌藥物，應(yīng)該暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果再?zèng)Q定是否恢復(fù)臨床應(yīng)用。再?zèng)Q定是否恢