硫酸氫氯吡格雷專利分析

1、摘 要20102015年全球有近400種專利藥物到期，為全球仿制藥的發(fā)展提供了巨大的空間。中國制藥企業(yè)面臨全球仿制藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展的歷史性機(jī)遇和挑戰(zhàn)?？寡ㄋ幬锪蛩釟渎冗粮窭鬃鳛槎嗄陙砣蜾N量第二的重磅炸彈級(jí)藥品，在血栓性疾病治療中具有不可替代的臨床地位。該藥物的美國專利保護(hù)于2012年5月17日到期，立即成為市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)，引發(fā)國內(nèi)外藥企爭(zhēng)相仿制，未來幾年，原研藥與仿制藥、仿制藥與仿制藥之間必然爆發(fā)激烈的競(jìng)爭(zhēng)。專利是影響原研藥和仿制藥市場(chǎng)狀況的重要因素，決定著制藥企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的成敗。為了全面系統(tǒng)地反映硫酸氫氯吡格雷相關(guān)專利技術(shù)的歷史沿襲、研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)，本論文首先研究了中國、美國、歐洲等國家和

2、地區(qū)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律法規(guī)，熟悉其藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中涉及的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度，了解侵權(quán)判斷的基本原則。其次就該藥物的基本情況和專利技術(shù)情況進(jìn)行了分析和研究，并在此基礎(chǔ)上總結(jié)了其發(fā)展趨勢(shì)，重點(diǎn)對(duì)原研公司和仿制藥公司的專利布局進(jìn)行系統(tǒng)的分析和研究，對(duì)硫酸氫氯吡格雷的仿制藥進(jìn)入中國和歐美市場(chǎng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行的評(píng)估，從而為我國的藥物研發(fā)和國內(nèi)外市場(chǎng)運(yùn)作提供指導(dǎo)。本論文還研究了國外品牌制藥公司和仿制藥公司的專利保護(hù)策略，以及仿制藥公司在歐美市場(chǎng)中競(jìng)爭(zhēng)的專利案例，為我國制藥企業(yè)進(jìn)入歐美市場(chǎng)提供借鑒。國內(nèi)仿制藥企業(yè)需要從國外制藥企業(yè)布下的嚴(yán)密的專利保護(hù)網(wǎng)中突出重圍，進(jìn)而把握主動(dòng)權(quán)，才能在競(jìng)爭(zhēng)激烈的仿制藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中勝出。

3、我國制藥企業(yè)今后必須提高認(rèn)知和駕馭知識(shí)產(chǎn)權(quán)的能力，在企業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)和營銷活動(dòng)中有效地實(shí)施知識(shí)產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略。通過全面了解和掌握中美歐的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律法規(guī)以及藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入制度，分析研究對(duì)象的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)現(xiàn)狀和趨勢(shì)，進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，同時(shí)借鑒國外制藥公司的經(jīng)驗(yàn)，選擇合理有效的應(yīng)對(duì)策略，為中國仿制藥企業(yè)進(jìn)軍國際市場(chǎng)，參與國際競(jìng)爭(zhēng)，突破國際知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘，改變經(jīng)濟(jì)增長模式，探索切實(shí)可行的發(fā)展道路。關(guān)鍵詞：硫酸氫氯吡格雷；專利；分析；仿制藥Patent Analysis of Clopidogrel Bisulfate AbstractFrom 2010 to 2015, nearly 400 kinds

4、of patent medicines expire. Global patent drug market will have lost sales of 50 billion to 80 billion, which will be provided for the development of the global generics huge space. Chinese pharmaceutical enterprises are facing historic opportunities and challenges of the global generics market boom

5、ing.Antithrombotic drug clopidogrel bisulfate as global sales over the years blockbuster drugs.The drug is irreplaceable in the treatment of thrombotic diseases. The drug's compound patent protection have expired on May 17, 2012, immediately became the focus of the market.Patents are important f

6、actors that affect the original and generic drug market conditions, determine the success or failure of the pharmaceutical companies compete. In order to fully reflect the historical lineage of clopidogrel bisulfate patented technology, research status and development trends, the thesis first intell

7、ectual property laws and regulations of China, the United States, Europe and other countries and regions, and are familiar with its pharmaceutical market access involving intellectual property system, to understand the basic principles of tort judgments. Secondly, in respect of the drug situation an

8、d the patented technology analysis and research, and summarizes trends based on system analysis and research, with a focus on the layout of the original research companies and generic drug companies patent bisulfate chlorine clopidogrel generics into China and the U.S. and European markets, intellec

9、tual property risk assessment, to provide guidance for our drug development and operation of the domestic and foreign markets.Pharmaceutical companies must improve the awareness and ability to manage intellectual property. Fully understand and master the intellectual property laws and regulations as

10、 well as the pharmaceutical market access system, the analysis of the study of intellectual property protection status and trends, carry out risk assessments of intellectual property rights, and learn from the foreign pharmaceutical companies to select a reasonable and effective response strategy in

11、 international competition, breaking the barriers of international intellectual property rights, to explore the development of practical road.Keywords: clopidogrel bisulfate; patent; analysis; generic drugs目錄第1章 概述11.1. 研究目的和意義11.2 研究方法和數(shù)據(jù)來源21.2.1 研究方法21.2.2 數(shù)據(jù)來源3第2章 研究內(nèi)容與結(jié)果42.1中美歐醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度42.1.1 中國、

12、美國和歐洲的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度42.1.2 中國、美國和歐洲藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中涉及的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度62.1.3. 藥品專利侵權(quán)判斷原則82.2硫酸氫氯吡格雷的專利技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)92.2.1 市場(chǎng)概況92.2.2 藥物的基本信息102.2.3 硫酸氫氯吡格雷專利技術(shù)的現(xiàn)狀分析112.2.4 硫酸氫氯吡格雷的專利糾紛案例212.2.5 硫酸氫氯吡格雷的專利技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)382.4中國仿制藥企業(yè)專利策略402.4.1樹立專利意識(shí)，建立專利管理制度402.4.2把握專利信息，提高分析和運(yùn)用專利的能力412.4.3依托專業(yè)人士，尋求法律咨詢幫助422.4.4建立預(yù)警機(jī)制，積極防范和應(yīng)對(duì)專利糾紛422.4.5借

13、鑒現(xiàn)有技術(shù)，仿制創(chuàng)新結(jié)合開發(fā)高質(zhì)量創(chuàng)新產(chǎn)品44第3章 結(jié)論45第4章 討論47參考文獻(xiàn)48附 錄49致謝52III第1章 概述1.1. 研究目的和意義改革開放30年來，我國的制藥行業(yè)得到了長足的發(fā)展，生產(chǎn)能力有了很大的提高，我國已經(jīng)成為全球最大的原料藥生產(chǎn)國與出口國。但是，原料藥處于醫(yī)藥工業(yè)金字塔的相對(duì)底端，附加值低，生產(chǎn)工藝環(huán)境污染嚴(yán)重，而中國的環(huán)保、人力成本壓力正逐步顯現(xiàn)。因此，如何實(shí)現(xiàn)制藥產(chǎn)業(yè)跨越式發(fā)展，由低端的原料藥生產(chǎn)向較高端的仿制藥生產(chǎn)甚至更高端的專利藥生產(chǎn)轉(zhuǎn)變，已經(jīng)成為中國制藥行業(yè)特別是大型制藥企業(yè)面臨的重大挑戰(zhàn)。與此同時(shí)，中國制藥企業(yè)也面臨全球仿制藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展和全球“研發(fā)與制

14、劑”大規(guī)模轉(zhuǎn)移的歷史性發(fā)展機(jī)遇。2010年全球仿制藥銷售額超過了1200億美元，約占全球藥品市場(chǎng)的14%1。在作為全球最大非專利藥市場(chǎng)的美國，2008年，美國仿制藥銷量(處方量)占比高達(dá)68%，銷售額占比達(dá)14%2。此外，2009-2014年，有2300億美元的專利藥失去專利保護(hù)，其中包括立普妥、波立維、舒利迭等年銷售額60億美元以上的“重磅炸彈”，這給仿制藥企業(yè)帶來了極好的發(fā)展機(jī)遇，其未來增速將遠(yuǎn)高于藥品整體市場(chǎng)。因此，不僅仿制藥公司，各大品牌制藥公司都紛紛申請(qǐng)和生產(chǎn)仿制藥。表1. 2007年美國按處方量排名前10位的仿制藥公司排名公司名稱處方量(億)市場(chǎng)份額1TEVA4.5519.00%2

15、MYLAN LABS,INC.2.9912.50%3NOVARTIS (SANDOZ)1.97.90%4WATSON PHARMA1.857.70%5BARR LABORATORIES0.994.10%6MALLINCKRODT0.923.80%7APOTEX CORP0.893.70%8QUALITEST PRODUCTS0.873.60%9GREENSTONE (PFIZER)0.813.40%10ACTAVIS US0.733.10%前10位合計(jì)16.569.00%到2009年，美國FDA批準(zhǔn)的11500個(gè)藥品中，大約9000個(gè)有仿制藥上市，占78.3%3。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，出現(xiàn)了一批仿

16、制藥巨頭，按處方量計(jì)算，2007銷售量排名前10位的仿制藥公司如表1所示，它們占仿制藥總市場(chǎng)份額(處方量)的69%。制藥行業(yè)是對(duì)專利保護(hù)依存度最高的行業(yè)之一，品牌制藥公司會(huì)根據(jù)研發(fā)、營銷、知識(shí)產(chǎn)權(quán)的優(yōu)勢(shì)利用基本專利和后續(xù)專利策略、核心專利和外圍專利策略，對(duì)研發(fā)過程中的新技術(shù)進(jìn)行專利保護(hù)，獲得并盡可能延長專利保護(hù)期。即使專利藥的基本專利到期，品牌制藥公司也會(huì)設(shè)下各種各樣的專利壁壘，阻礙仿制藥上市，以獲得最大的利潤。因此，如何避開品牌制藥公司設(shè)下的專利壁壘，使得仿制藥能成功上市，成為擺在仿制藥公司面前的一個(gè)難題。近年來，為了擺脫化學(xué)原料藥在低端市場(chǎng)的惡性競(jìng)爭(zhēng)，我國制藥企業(yè)需要將眼光投向廣闊的國際醫(yī)

17、藥高端市場(chǎng)。經(jīng)過多年國際化戰(zhàn)略的實(shí)施，我國制藥企業(yè)已經(jīng)有多種原料藥產(chǎn)品通過了美國FDA和歐盟COS認(rèn)證，出口到歐美等主流發(fā)達(dá)市場(chǎng)。但是，如何進(jìn)一步提高產(chǎn)品等級(jí)，由原料藥出口為主轉(zhuǎn)向制劑出口為主，實(shí)現(xiàn)由低端向高端的升級(jí)，是我國制藥企業(yè)面臨的一大挑戰(zhàn)。本論文研究的目的在于：(1) 圍繞酸氫氯吡格雷這一具有重要市場(chǎng)價(jià)值和發(fā)展前景的藥物品種，全面系統(tǒng)地分析酸氫氯吡格雷知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)現(xiàn)狀，評(píng)估硫酸氫氯吡格雷進(jìn)入中國和歐美市場(chǎng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，為企業(yè)決策提供參考。(2) 以本論文研究為契機(jī)，在對(duì)硫酸氫氯吡格雷進(jìn)行專利分析的基礎(chǔ)上，選擇合理有效的應(yīng)對(duì)策略，為中國仿制藥企業(yè)進(jìn)軍國際市場(chǎng)，參與國際競(jìng)爭(zhēng)，突破國際知識(shí)

18、產(chǎn)權(quán)壁壘，改變經(jīng)濟(jì)增長模式，探索切實(shí)可行的發(fā)展道路。1.2 研究方法和數(shù)據(jù)來源1.2.1 研究方法本論文的研究方法包括：（1）研究中國、美國、歐洲相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律法規(guī)研究中國、美國、歐洲等國家和地區(qū)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律法規(guī)，熟悉其藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中涉及的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度，了解侵權(quán)判斷的基本原則。（2）分析硫酸氫氯吡格雷的專利技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)，進(jìn)行評(píng)估知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)品牌制藥公司研發(fā)上市的硫酸氫氯吡格雷的專利保護(hù)現(xiàn)狀進(jìn)行檢索、統(tǒng)計(jì)和分析，重點(diǎn)對(duì)原研公司和仿制藥公司的專利布局進(jìn)行系統(tǒng)的分析和研究，對(duì)硫酸氫氯吡格雷的仿制藥進(jìn)入中國和歐美市場(chǎng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面的評(píng)估。（3）借鑒國外公司的經(jīng)驗(yàn)研究國外品牌制藥公

19、司的專利保護(hù)策略以及仿制藥公司在歐美市場(chǎng)中競(jìng)爭(zhēng)的專利案例，為我國制藥企業(yè)進(jìn)入歐美市場(chǎng)提供借鑒。（4）提出中國仿制藥企業(yè)專利策略在硫酸氫氯吡格雷專利分析和借鑒國外公司經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)仿制藥企業(yè)的特點(diǎn)，為我國仿制藥企業(yè)提出專利策略，希望能夠幫助企業(yè)提高駕馭知識(shí)產(chǎn)權(quán)的能力。1.2.2 數(shù)據(jù)來源 （1）檢索范圍本文主要在中國專利數(shù)據(jù)庫(CPRS)、德溫特世界專利索引數(shù)據(jù)庫(WPI)、歐洲專利局專利文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(EPODOC)、美化學(xué)文摘(CA)、STN國際聯(lián)機(jī)檢索系統(tǒng)(STN)、WESTLAW INTERNATIONAL中，對(duì)這些數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)收錄并公開的專利、非專利文獻(xiàn)，以及案例進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間

20、截至2012年7月。（2）一些需要說明的問題關(guān)于各年度的申請(qǐng)量問題，由于專利申請(qǐng)從申請(qǐng)到公開最長有18個(gè)月的期限，因此，2011-2012年申請(qǐng)的專利可能還有很多尚未公開，因此，2011-2012年度的專利申請(qǐng)量并不完整，沒有統(tǒng)計(jì)意義。由于外國申請(qǐng)人在中國申請(qǐng)專利時(shí)，其翻譯成中文的名稱可能會(huì)有所不同，或者，由于公司兼并和改名等原因名稱有所不同，在本文中，為了便于統(tǒng)計(jì)，對(duì)其名稱進(jìn)行了統(tǒng)一。例如，Sanofi-Aventis公司，名稱為“賽諾菲公司”或“圣諾菲公司”或“賽諾菲-安萬特公司”等，在本文都稱為“賽諾菲公司”。第2章 研究內(nèi)容與結(jié)果2.1中美歐醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度藥品是直接關(guān)系到社會(huì)公眾身體

21、健康和生命安全的特殊商品，世界各國都制定了嚴(yán)格的藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入制度。由于制藥行業(yè)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的依存度很高，因而各國在藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入制度中有不少涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)的規(guī)定，這些規(guī)定也是仿制藥公司必須遵循的。中國的仿制藥要進(jìn)入歐美市場(chǎng)，需要遵循的一個(gè)基本原則是藥品不能侵犯中國、美國和歐洲的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。因此，必須全面了解中、美、歐的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度，特別是要重點(diǎn)關(guān)注中、美、歐在藥品專利保護(hù)上的差異。2.1.1 中國、美國和歐洲的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度2.1.1.1中國的藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度中國的藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度包括專利保護(hù)、商標(biāo)保護(hù)、商業(yè)秘密保護(hù)、藥品行政保護(hù)、新藥監(jiān)測(cè)期保護(hù)和中藥品種保護(hù)等。（1）藥品的專利保護(hù)根據(jù)

22、中華人民共和國專利法（簡(jiǎn)稱專利法）4-5，新開發(fā)的原料藥或活性成分、藥物制劑、制備工藝、制藥用途等均是藥品專利的保護(hù)對(duì)象，可以獲得專利保護(hù)。專利法還將以獲取行政審批所要求的信息而進(jìn)口、制造、使用專利藥品的行為視為不侵犯專利權(quán)(即Bolar例外)。（2）藥品的商標(biāo)保護(hù)根據(jù)商標(biāo)法6的規(guī)定，醫(yī)藥企業(yè)已注冊(cè)的商標(biāo)、原產(chǎn)地地理標(biāo)識(shí)、計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)域名等都是商標(biāo)保護(hù)的對(duì)象。（3）商業(yè)秘密保護(hù)根據(jù)反不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)法7的規(guī)定，醫(yī)藥領(lǐng)域產(chǎn)品的配方、制作工藝、方法等都可以以商業(yè)秘密的形式保護(hù)。 （4）藥品行政保護(hù)根據(jù)藥品行政保護(hù)條例8的規(guī)定，在19861992間給予國外專利藥品行政保護(hù)，獲得行政保護(hù)權(quán)的外國企業(yè)在中國市場(chǎng)

23、上享有對(duì)某一藥品的獨(dú)占權(quán)。（5）新藥監(jiān)測(cè)期保護(hù)根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法9的規(guī)定，我國對(duì)批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥品種設(shè)立了監(jiān)測(cè)期保護(hù)制度，對(duì)監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥給予數(shù)據(jù)保護(hù)，SFDA不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口。（6）中藥品種保護(hù)根據(jù)中藥品種保護(hù)條例10的規(guī)定，中藥品種保護(hù)受保護(hù)的對(duì)象是在中國境內(nèi)生產(chǎn)的、已經(jīng)列入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的中藥品種。2.1.1.2 美國和歐洲的藥品專利保護(hù)制度自上世紀(jì)90年代與貿(mào)易有關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)協(xié)定11簽署以來，各主要藥品市場(chǎng)如美國、歐盟、日本以及中國等之間的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律總體上逐漸趨同，例如發(fā)明專利的保護(hù)期限都是20年，新穎性、創(chuàng)造性、實(shí)用性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)都類似。但各個(gè)國家和地區(qū)由于專利法律制

24、度建立的背景、發(fā)展的歷史等原因，在具體規(guī)定上也存在著一些不同之處。因此，了解歐美藥品專利保護(hù)制度的重點(diǎn)是關(guān)注其區(qū)別于中國的特殊規(guī)定。本論文對(duì)這些特殊規(guī)定進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。2.1.1.2.1 美國藥品專利保護(hù)制度的特點(diǎn)(1) 保護(hù)客體美國專利法對(duì)疾病的治療方法和藥物的治療用途給予專利保護(hù)。(2) 專利期延長美國的藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法12規(guī)定，藥品的專利保護(hù)期最長可延長5年，但一種藥物只能延長一個(gè)專利的保護(hù)期。2.1.1.2.2 歐洲藥品專利保護(hù)制度的特點(diǎn)(1) 專利保護(hù)客體如果發(fā)現(xiàn)了已知物質(zhì)的新醫(yī)藥用途，允許以“用于藥物的物質(zhì)X”或“用于治療xx疾病的物質(zhì)X”的形式保護(hù)該已知化合物。(2)

25、 歐盟藥品補(bǔ)充保護(hù)證書歐盟也有與美國類似的專利期延長制度，稱為“藥品補(bǔ)充保護(hù)證書(SPCs)”制度13，其規(guī)定藥品的專利保護(hù)期最長可延長5年。與美國專利期延長只能針對(duì)一種藥品的一個(gè)專利不同，歐盟藥品補(bǔ)充保護(hù)證書可適用于一種藥物的多個(gè)基本專利。2.1.2 中國、美國和歐洲藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中涉及的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度美國最早在藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中全面引入涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)的規(guī)定，以達(dá)到平衡品牌制藥公司、仿制藥公司和公眾三方利益的目的。此后，歐洲和中國也先后借鑒美國的相關(guān)做法，例如，歐洲和中國都引入了美國的Bolar例外、專利鏈接、數(shù)據(jù)保護(hù)等制度。因而美國藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)的規(guī)定是最具代表性的。本論文重點(diǎn)研究了美國

26、藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中涉及的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度。美國于1984年制定了藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法(簡(jiǎn)稱“Hatch-Waxman法案”)，該法案涉及專利期延長、Bolar例外條款、簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)制度、專利鏈接制度、數(shù)據(jù)保護(hù)制度等涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)的相關(guān)規(guī)定12。（1）專利期延長Hatch-Waxman法案規(guī)定，藥品的專利期最長可延長5年，但專利延長期加上市后剩余的專利期總計(jì)不能超過14年，并且一種藥物只能延長一個(gè)專利的保護(hù)期。（2） Bolar例外Hatch-Waxman法案規(guī)定，藥品專利到期前他人未經(jīng)專利權(quán)人的同意而進(jìn)口、制造、使用專利藥品進(jìn)行試驗(yàn)，以獲取食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)所要求的數(shù)據(jù)等信息

27、的行為視為不侵犯專利權(quán)。（3）簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)Hatch-Waxman法案規(guī)定，仿制藥廠商尋求仿制藥上市時(shí)，僅需向FDA提供該仿制藥與已批準(zhǔn)藥品具有相同的有效成分、相同劑型和劑量、相同給藥途徑和相同的生物等效性，而不需要提供原始新藥申請(qǐng)中大量的人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)。（4）藥品專利鏈接藥品專利鏈接制度，是指FDA在審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)的過程中，不僅對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行審查，同時(shí)還適度考慮該藥品是否存在侵犯他人專利權(quán)的問題。根據(jù)Hatch-Waxman法案的要求，F(xiàn)DA出版了經(jīng)治療等同性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品一書(簡(jiǎn)稱桔皮書(Orange Book)。申請(qǐng)人在提交新藥申請(qǐng)

28、(NDA)時(shí)需同時(shí)提交新藥的所有專利信息，NDA批準(zhǔn)后在桔皮書中公布這些專利信息。仿制藥申請(qǐng)人在申報(bào)仿制藥(即ANDA)時(shí)，必須對(duì)列于桔皮書中的專利開出證明書, 以證明其沒有構(gòu)成侵權(quán)。這些證明分為4種情況：(1) 沒有人提交過相關(guān)的專利；(2) 相關(guān)的專利已經(jīng)過期；(3) 相關(guān)的專利將要過期的時(shí)間，并申明將不在專利過期前上市銷售所申報(bào)的仿制藥；(4) 相關(guān)專利是無效的，或者制造、使用、銷售所申報(bào)的藥品不會(huì)侵犯相關(guān)專利。對(duì)于第(1)和(2)種情況，F(xiàn)DA會(huì)按正常程序?qū)徟?；?duì)于第(3)種情況，F(xiàn)DA將在專利到期后批準(zhǔn)；對(duì)于第四種情況，F(xiàn)DA在收到ANDA公司提供的第(4)種情況的說明后，會(huì)在20天

29、內(nèi)將該說明轉(zhuǎn)告NDA公司，NDA公司在接到通知之后45天之內(nèi)決定是否到法院起訴ANDA公司。如果法院接受NDA公司的起訴，則FDA主動(dòng)終止該ANDA的審查30個(gè)月，除非在此期間該訴訟了結(jié)。30個(gè)月之后，ANDA審查繼續(xù)，審批結(jié)果根據(jù)法院判決發(fā)放。如果ANDA公司挑戰(zhàn)第(4)種情況的專利成功，F(xiàn)DA只批準(zhǔn)該仿制藥上市，給予該仿制藥公司180天的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)3。（5）數(shù)據(jù)保護(hù)Hatch-Waxman法案規(guī)定，在一定的保護(hù)期內(nèi)，F(xiàn)DA不能依賴新藥申請(qǐng)人為了獲得首次上市批準(zhǔn)而提交的能夠證明藥品安全性與有效性的未披露的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來批準(zhǔn)其仿制藥的上市。2.1.3. 藥品專利侵權(quán)判斷原則仿制藥公司要判斷其生產(chǎn)的

30、仿制藥是否侵犯他人的專利權(quán)，除了要確定他人的專利權(quán)保護(hù)范圍外，還要了解專利權(quán)的侵權(quán)判定方法。雖然世界各國判斷侵權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)不同，但是判斷的基本原則都大體相同，即都采用全面覆蓋原則、等同原則、禁止反悔原則、多余指定原則和現(xiàn)有技術(shù)抗辯原則5個(gè)基本原則14。（1）全面覆蓋原則如果被控侵權(quán)物的技術(shù)特征全面覆蓋了專利的技術(shù)特征，則構(gòu)成侵權(quán)。（2）等同原則指被控侵權(quán)物中有一個(gè)或者一個(gè)以上技術(shù)特征與專利獨(dú)立權(quán)利要求保護(hù)的技術(shù)特征相比，從字面上看不相同，但經(jīng)過分析可以認(rèn)定兩者是相等同的技術(shù)特征，則構(gòu)成侵權(quán)。（3）禁止反悔原則專利權(quán)人對(duì)其申請(qǐng)專利過程中，在與專利局之間的往來文件中所做的承諾、認(rèn)可或者放棄的內(nèi)容，在侵

31、權(quán)訴訟中不得反悔，這就是禁止反悔原則。（4）現(xiàn)有技術(shù)抗辯原則在專利侵權(quán)糾紛中，被控侵權(quán)人有證據(jù)證明其實(shí)施的技術(shù)或者設(shè)計(jì)屬于現(xiàn)有技術(shù)或者現(xiàn)有設(shè)計(jì)的，則不構(gòu)成侵犯專利權(quán)。（5）多余指定原則多余指定原則，是指在專利侵權(quán)判定中，在解釋專利獨(dú)立權(quán)利要求和確定專利權(quán)保護(hù)范圍時(shí)，將記載在專利獨(dú)立權(quán)利要求中的明顯附加技術(shù)特征（即多余特征）略去，僅以專利獨(dú)立權(quán)利要求中的必要技術(shù)特征來確定專利權(quán)保護(hù)范圍，判定被控侵權(quán)物（產(chǎn)品或方法）是否覆蓋專利權(quán)保護(hù)范圍的原則。2.2硫酸氫氯吡格雷的專利技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)2.2.1 市場(chǎng)概況血栓性疾病是一種常見的心腦血管病，是由血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗死

32、而引發(fā)機(jī)能障礙的各種疾病，常表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死和靜脈血栓栓塞。它可以累及全身各個(gè)器官及系統(tǒng)，其發(fā)病率、致殘率和病死率都很高。每年大約有3人發(fā)生不同形式的血栓性疾病，嚴(yán)重威脅著人類健康。我國每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)到300萬人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘，血栓性疾病對(duì)人類生命的威脅日益嚴(yán)重15。 藥物溶栓療法是治療血栓性疾病的重要方法之一。目前在臨床上，硫酸氫氯吡格雷（商品名：波立維）是全球抗血栓藥物中的霸主，在血栓性疾病治療中具有不可替代的臨床地位。該產(chǎn)品由賽諾菲公司研制，2010年占全球抗血栓藥物市場(chǎng)份額達(dá)到62%以上，是多年全球銷量第二的重磅炸彈級(jí)藥品，最高

33、年銷售曾達(dá)102億美元，2011年全球銷售額也有90億美元。波立維在2001年進(jìn)入中國。SFDA數(shù)據(jù)顯示，在中國硫酸氫氯吡格雷市場(chǎng)在2010年約為68億元，2015年預(yù)計(jì)將達(dá)到200億元16。2012年5月17日，氯吡格雷在美國市場(chǎng)專利保護(hù)到期，百億美元級(jí)的“重磅炸彈”成為市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)，引發(fā)國內(nèi)外藥企爭(zhēng)相仿制17。國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）藥品注冊(cè)信息顯示，SFDA目前正在審批的波立維仿制藥有40多家企業(yè)，包括2010年的恒瑞醫(yī)藥等5家企業(yè)，2011年的天方藥業(yè)、麗珠制藥等25家企業(yè)，2012年的湖南迪諾、珠海聯(lián)邦等13家企業(yè)18。未來幾年，原研藥與仿制藥、仿制藥與仿制藥之間必然爆發(fā)

34、激烈的競(jìng)爭(zhēng)。然而，業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)，國外原研藥廠商因?yàn)槠鋯为?dú)定價(jià)等優(yōu)勢(shì)，仍能保持對(duì)該類抗血栓藥物市場(chǎng)的長期占據(jù)，大多數(shù)國內(nèi)仿制藥企業(yè)仍處于產(chǎn)業(yè)鏈低端的不利位置。專利是影響原研藥和仿制藥市場(chǎng)狀況的重要因素，決定著制藥企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的成敗。為了全面系統(tǒng)地反映氯吡格雷專利技術(shù)的歷史沿襲、研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)，本文就氯吡格雷的基本情況和專利技術(shù)情況進(jìn)行了檢索、研究和分析，并在此基礎(chǔ)上總結(jié)了發(fā)展趨勢(shì)，從而把握科技發(fā)展脈搏，進(jìn)而有指導(dǎo)地進(jìn)行針對(duì)該類藥物的技術(shù)研發(fā)和市場(chǎng)運(yùn)作，制定切實(shí)可行的專利發(fā)展戰(zhàn)略，在激烈的國際競(jìng)爭(zhēng)中謀求發(fā)展空間。2.2.2 藥物的基本信息硫酸氫氯吡格雷(Clopidogrel bisulfate)，化

35、學(xué)名(+)-(S)-(2- 氯苯基)-6,7- 二氫噻吩并 3,2-c 吡啶基-5(4H) -乙酸甲酯硫酸氫鹽，CAS登記號(hào)為120202-66-6，其自由堿的CAS登記號(hào)為113665-84-2，消旋體的CAS登記號(hào)為135046-48-9，消旋體自由堿的CAS登記號(hào)為94188-84-8，硫酸氫氯吡格雷的結(jié)構(gòu)式如下：硫酸氫氯吡格雷是法國賽諾菲-安萬特公司研發(fā)的新型高效抗血小板聚集藥物，能選擇性阻斷ADP 與血小板受體的結(jié)合，商品名Plavix(波立維)。氯吡格雷是第二代二磷酸腺苷受體拮抗劑，是一種無活性的藥物前體，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 混合功能氧化酶(CYP450 酶)氧化成為有

36、活性的代謝產(chǎn)物， 該活性產(chǎn)物有一個(gè)活化巰基基團(tuán)， 可與P2Y12(二磷酸腺苷的受體)的半胱氨酸殘基形成二硫鍵，不可逆阻斷二磷酸腺苷與其受體的結(jié)合， 進(jìn)而阻斷ADP 激活血小板聚集的整個(gè)過程，抑制血小板聚集。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于噻氯匹啶,僅在側(cè)鏈多一個(gè)羧甲基，但它的療效遠(yuǎn)高于噻氯匹啶，其活性比噻氯匹啶高50 倍,比口服100mg 阿司匹林高110 倍，并且胃腸道不良反應(yīng)較少，安全性大大提高19。本品1998 年首次在美國上市，先后在歐洲、加拿大、澳大利亞、新加坡等國家和地區(qū)上市，并于2001年進(jìn)入中國市場(chǎng)。2000-2011年，多年來居全球最暢銷藥品排行榜第二位,具有良好的市場(chǎng)前景。該藥由賽諾菲-

37、安萬特負(fù)責(zé)其在美國以外市場(chǎng)的銷售，而百時(shí)美施貴寶則負(fù)責(zé)該藥在美國市場(chǎng)的銷售。據(jù)跨國公司業(yè)績顯示，百時(shí)美施貴寶及賽諾菲的波立維銷售業(yè)績斐然。表1. 近幾年跨國企業(yè)波立維銷售業(yè)績年份2006年2007年2008年2009年2010年2011年施貴寶(億美元)32.5747.5556.0361.4666.6670.87賽諾菲(億歐元)22.2924.2426.1626.2320.8320.40硫酸氫氯吡格雷在我國的市場(chǎng)份額從2002 年開始一直保持迅猛增長的態(tài)勢(shì)，2004 年起在抗血栓藥物的市場(chǎng)份額排名第一。硫酸氫氯吡格雷片目前中國市場(chǎng)僅有賽諾菲安萬特原研專利的波立維（75mg×7片/盒）

38、及深圳信立泰國產(chǎn)泰嘉（25mg×20片/瓶），并享有保護(hù)期，2011年全球銷量超過100億美金，中國市場(chǎng)兩個(gè)企業(yè)總銷售額約40億元人民幣21。波立維和泰嘉在中國市場(chǎng)兩個(gè)產(chǎn)品的總銷售額約為40億元，外資產(chǎn)品的市場(chǎng)替代及氯吡格雷本身的市場(chǎng)快速增長，為仿制者提供了強(qiáng)大的信心。隨著硫酸氫氯吡格雷化合物專利過期，此前國內(nèi)波立維和泰嘉雙寡頭競(jìng)爭(zhēng)的格局將被打破，未來的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)亦不可避免。2.2.3 硫酸氫氯吡格雷專利技術(shù)的現(xiàn)狀分析2.2.3.1 文獻(xiàn)概況根據(jù)對(duì)硫酸氫氯吡格雷進(jìn)行全面的檢索，并按照文獻(xiàn)類型、國別、主題類型、權(quán)利主體等對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)；其次，由于一種藥物的核心專利大多掌握在原

39、研公司手中，因而重點(diǎn)分析了該藥物原研公司所申請(qǐng)的專利，了解其專利申請(qǐng)策略，同時(shí)也分析該藥物的仿制藥公司申請(qǐng)的專利，由此了解和把握該藥物的專利保護(hù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)。硫酸氫氯吡格雷的文獻(xiàn)總體情況和專利概況如表2所示，下文中將分別針以上幾類專利進(jìn)行分析。表2. 硫酸氫氯吡格雷的總文獻(xiàn)和專利概況文獻(xiàn)分類數(shù)量文獻(xiàn)總量4351專利978（項(xiàng)）中國專利328（件）美國專利820（件）歐洲專利500（件）原研公司（賽諾菲）專利28（項(xiàng)）上市公司（施貴寶）專利50（項(xiàng)）桔皮書專利4（件）注：同族專利按照一項(xiàng)專利統(tǒng)計(jì).2.2.3.2 基本專利信息分析硫酸氫氯吡格雷的原研公司法國Sanofi-Aventis 公司針對(duì)

40、硫酸氫氯吡格雷在世界范圍內(nèi)共申請(qǐng)了28項(xiàng)（族）專利。其中，包含硫酸氫氯吡格雷的基本化合物專利US4847265，保護(hù)了氯吡格雷的右旋異構(gòu)體、及其鹽和組合物，該專利已于2012年5月17日過期。在美國FDA的桔皮書中相關(guān)專利中還有3件有效專利，均為原研公司Sanofi所有，如下表所示2：表3. 硫酸氫氯吡格雷在Orange Book中的有效專利信息專利號(hào)保護(hù)內(nèi)容專利權(quán)人有效期至是否進(jìn)入中國US4847265硫酸氫氯吡格雷右旋異構(gòu)體、及其鹽和組合物Sanofi-Aventis2012-5-17否US5576328硫酸氫氯吡格雷的治療用途Sanofi-Aventis2014-1-31否US64292

41、10右旋硫酸氫氯吡格雷的2型晶型、及其組合物Sanofi-Aventis2019-12-10是US6504030右旋硫酸氫氯吡格雷的2型晶型的制備方法Sanofi-Aventis2019-12-10是2.2.3. 3 世界范圍內(nèi)專利信息分析2.2.3. 3.1申請(qǐng)量變化趨勢(shì)圖1中給出了世界范圍內(nèi)涉及硫酸氫氯吡格雷的專利申請(qǐng)量隨年度的變化情況。世界范圍內(nèi)涉及硫酸氫氯吡格雷的專利申請(qǐng)可以分為三個(gè)階段：從1987年1993年，每年僅有專利少量申請(qǐng)；從1994年2001年，申請(qǐng)量緩慢增長；從2002年2006年，申請(qǐng)量迅速增長；從2007年2010年，申請(qǐng)量趨于平穩(wěn)，并處于較高的水平。反映出硫酸氫氯吡

42、格雷正處于技術(shù)生命周期的成熟期，也同時(shí)反映出該類藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，專利布局日趨嚴(yán)密和完善的特點(diǎn)。圖1. 硫酸氫氯吡格雷世界范圍內(nèi)專利申請(qǐng)量年度分布圖2.2.3.3.2. 專利保護(hù)主題的領(lǐng)域分布從圖中可以看出，世界范圍內(nèi)涉及硫酸氫氯吡格雷的專利保護(hù)主題的技術(shù)領(lǐng)域主要集中在該藥物的組合物或制劑、用途上，分別占總申請(qǐng)量的36%和27%；涉及化學(xué)制備方法和中間體的申請(qǐng)占總量的21%；化合物晶體申請(qǐng)占總量的6%；關(guān)于生物學(xué)制備方法或檢測(cè)方法、以及在醫(yī)用材料應(yīng)用的申請(qǐng)分別占了較少的份額4%。關(guān)于已知化合物的新藥物組合物或新劑型、新的制備方法方面的技術(shù)主題占了專利申請(qǐng)的絕大多數(shù)，說明對(duì)于該類藥物的專利申請(qǐng)和

43、研發(fā)是緊緊圍繞仿制藥的二次開發(fā)進(jìn)行的。圖2. 硫酸氫氯吡格雷專利保護(hù)主題的領(lǐng)域分布圖2.2.3. 3.3專利國家和地區(qū)分布情況對(duì)世界范圍內(nèi)涉及硫酸氫氯吡格雷的專利申請(qǐng)分別利用公開號(hào)和優(yōu)先權(quán)號(hào)進(jìn)行的國別統(tǒng)計(jì)。按照優(yōu)先權(quán)號(hào)統(tǒng)計(jì)如圖3所示。排在第一位的美國的專利申請(qǐng)量占總量的13%，排在第二位的歐洲占總量的10%，可以看出美國和歐洲作為世界上市場(chǎng)份額最大的醫(yī)藥市場(chǎng)的重要性。其他還有較多專利申請(qǐng)的國家是加拿大、日本、澳大利亞、印度、韓國和墨西哥分別占總量的3%7%。WO國際專利申請(qǐng)量占了較大的份額15%，這意味著該類藥物在多個(gè)國家或地區(qū)尋求保護(hù)，體現(xiàn)了專利申請(qǐng)和市場(chǎng)的國際化。圖3. 硫酸氫氯吡格雷專利

44、地區(qū)分布圖（按公開號(hào)統(tǒng)計(jì)）按照優(yōu)先權(quán)號(hào)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，如圖4所示。排在第一位的仍然是美國，且與根據(jù)公開號(hào)統(tǒng)計(jì)的結(jié)果相比，專利申請(qǐng)量所占份額擴(kuò)大了1倍多，達(dá)到31%，這說明在該藥物的技術(shù)研發(fā)上，美國的原創(chuàng)性較高，技術(shù)實(shí)力很強(qiáng)。中國和印度的排名顯著上升到了第二位和第三位，分別占總量的8%和7%，反映出中國和印度在該藥物領(lǐng)域的技術(shù)實(shí)力較強(qiáng)，達(dá)到了較高的水平。而歐洲和日本的份額有所下降，說明在該藥物領(lǐng)域歐洲和日本的技術(shù)實(shí)力水平不高。原先占有公開號(hào)份額較多的澳大利亞和加拿大，其優(yōu)先權(quán)數(shù)量跌出了前十名，說明其在該領(lǐng)域的技術(shù)實(shí)力不強(qiáng)。圖4. 硫酸氫氯吡格雷專利地區(qū)分布圖（按優(yōu)先權(quán)號(hào)統(tǒng)計(jì)）根據(jù)該藥物分布的主要國家和

45、地區(qū)美國、歐洲和中國的專利申請(qǐng)量趨勢(shì)圖可以看出，歐洲和美國起步較早，并在美國得到快速的發(fā)展，申請(qǐng)量迅速增長，目前逐漸趨于平穩(wěn)狀態(tài)。在中國起步較晚，經(jīng)過一段迅速增長期得到大幅度提高，目前仍有增長的趨勢(shì)。圖5. 全球主要國家和地區(qū)硫酸氫氯吡格雷專利申請(qǐng)量趨勢(shì)圖2.2.3.4中國專利信息分析2.2.3.4.1 申請(qǐng)量變化趨勢(shì)圖 6. 硫酸氫氯吡格雷中國專利申請(qǐng)量趨勢(shì)從1996年2001年，涉及硫酸氫氯吡格雷的中國專利申請(qǐng)量逐年增多；從2002年2010年，涉及硫酸氫氯吡格雷的中國專利申請(qǐng)量迅速增長，2005年至今，增長速度放緩。國內(nèi)申請(qǐng)量在2007年以前，小于國外在華申請(qǐng)量；從2008年開始，國內(nèi)申

46、請(qǐng)量迅速增長，并超過國外申請(qǐng)量。2.2.3. 4.2. 各國在華專利申請(qǐng)數(shù)量排名在中國專利申請(qǐng)中，數(shù)量最多的來自中國的申請(qǐng)人，占了總量的39%，體現(xiàn)出我國具有較強(qiáng)的研發(fā)能力，也反映出我國企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)對(duì)于該類藥物的高度重視。在向中國提交專利申請(qǐng)的國家中，美國在中國的專利申請(qǐng)排名第二，占總量的26%；而作為該藥物的原研公司SANOFI所在的國家，法國排名第三位，占總量的8%，一方面由于美國和法國在該藥物領(lǐng)域的技術(shù)實(shí)力處于世界領(lǐng)先水平，另一方面也說明了他們?cè)谠撍幬镱I(lǐng)域?qū)τ谥袊袌?chǎng)的重視。另外，一些歐洲發(fā)達(dá)國家、亞洲的韓國和日本，也占了一定的份額，體現(xiàn)了其對(duì)于該類藥物技術(shù)研發(fā)活躍和對(duì)中國市場(chǎng)的重視。

47、圖7. 硫酸氫氯吡格雷各國在華專利申請(qǐng)量分布圖2.2.3. 4.3. 主要申請(qǐng)人排名從硫酸氫氯吡格雷專利申請(qǐng)人排名來看，在申請(qǐng)量排名前10位的申請(qǐng)人中，有5位為國內(nèi)申請(qǐng)人，以及5位國外申請(qǐng)人，均為企業(yè)。表4. 硫酸氫氯吡格雷專利申請(qǐng)人排名表排名申請(qǐng)人申請(qǐng)量1先靈公司162賽諾菲公司112IRM責(zé)任有限公司114北京阜康仁生物制藥科技有限公司105浙江華海藥業(yè)股份有限公司86貝林格爾英格海姆國際有限公司77默克公司69魯南制藥集團(tuán)股份有限公司510天津紅日藥業(yè)股份有限公司510深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司5申請(qǐng)量最多的前3位申請(qǐng)人為：該產(chǎn)品的原研公司賽諾菲公司，主要涉及硫酸氫氯吡格雷的劑型、晶型及

48、其制備方法、異構(gòu)體及其拆分方法等；國外企業(yè)申請(qǐng)人先靈公司，主要涉及硫酸氫氯吡格雷的衍生物及其制備方法；還有國外企業(yè)申請(qǐng)人IRM責(zé)任有限公司，主要涉及硫酸氫氯吡格雷的衍生物及其制備方法。國內(nèi)申請(qǐng)量較多申請(qǐng)人北京阜康仁生物制藥科技有限公司、浙江華海藥業(yè)股份有限公司、魯南制藥集團(tuán)股份有限公司、天津紅日藥業(yè)股份有限公司、深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，分別擁有511件專利，主要涉及化合物的制備方法，異構(gòu)體的拆分方法、組合物及其制備方法等。2.2.3. 5 原研公司和國外仿制藥公司專利信息分析2.2.3.5.1 原研公司專利分析硫酸氫氯吡格雷原研公司賽諾菲公司在全球范圍內(nèi)分層次進(jìn)行了嚴(yán)密的布局。賽諾菲公司共

49、在全球范圍內(nèi)申請(qǐng)了28項(xiàng)專利族，如下表所示。該公司專利申請(qǐng)可分為兩個(gè)階段：第一個(gè)階段為該藥物1998年上市以前，專利保護(hù)了硫酸氫氯吡格雷的化合物、衍生物和用途等核心和基本專利，數(shù)量較少，專利申請(qǐng)的時(shí)間間隔較長約2-3年；第二個(gè)階段為該藥物上市以后，專利保護(hù)主要集中在組合物、化合物的制備方法、化合物晶體和換控釋制劑等外圍和后續(xù)專利上，這個(gè)階段專利數(shù)量迅速增加，專利申請(qǐng)密集，特別是1998年左右該藥物剛剛上市的，短時(shí)間內(nèi)申請(qǐng)了大量的組合物和制備方法專利。許多專利申請(qǐng)進(jìn)入中國并獲得授權(quán)。賽諾菲公司關(guān)于硫酸氫氯吡格雷的所有專利申請(qǐng)均表現(xiàn)出較強(qiáng)的時(shí)間和類型規(guī)律，體現(xiàn)了有效的專利保護(hù)策略，非常值得我國新藥

50、研發(fā)企業(yè)和仿制藥企業(yè)借鑒和學(xué)習(xí)。 表5. 硫酸氫氯吡格雷原研公司賽諾菲公司專利分析表年份專利技術(shù)領(lǐng)域化合物衍生物用途組合物化合物制備方法晶體緩控釋制劑20122011WO2011-IB51736 熱熔包衣制劑、及其制備方法2010CA2010-2697564 阿司匹林聯(lián)用; WO2010-IB53904 厄貝沙坦聯(lián)用2009200820072006WO2006-FR1466 緩釋制劑2005WO2005-US13279萘-1,5-二磺酸鹽及其結(jié)晶; WO2005-US13146氫溴酸鹽晶體WO2005-EP8719 Ph控釋制劑200420032002WO2002-HU54 中間體的拆分方法2

51、0012000WO2000-FR1086 口服制劑; WO2000-FR2270 組合物及用途; WO2000-FR3127 片劑的制備方法WO2000-FR3127 片劑制備方法1999WO1999-FR2003 注射劑; WO1999-FR2128 組合物及其用途W(wǎng)O1999-HU76 中間體制備方法WO1999-FR1371 右旋硫酸氫氯吡格雷的2型晶型、及其制備方法和組合物1998 (上市)WO1998-FR1172 藥物聯(lián)用組合物及其用途W(wǎng)O1998-FR441; WO1998-HU48; WO1998-HU47; WO1998-HU46; WO1998-FR2082 制備方法及中間

52、體1997WO1997-FR296; WO1997-FR1353 藥物聯(lián)用組合物1996WO1996-FR1706 凍干制劑19951994EP1992-400389 氯吡格雷旋光異構(gòu)體及其鹽的用途、組合物US1994-190332 硫酸氫氯吡格雷的治療用途199319921991EP1991-401833 氯吡格雷自由堿旋光異構(gòu)體199019891988EP1988-400346右旋硫酸氫氯吡格雷年份化合物衍生物用途組合物化合物制備方法晶體緩控釋制劑專利技術(shù)領(lǐng)域2.2.3.5.1 仿制藥公司專利目前，大多數(shù)硫酸氫氯吡格雷的仿制藥公司也圍繞該藥物在世界范圍內(nèi)申請(qǐng)了眾多專利，包括向仿制藥企業(yè)所在

53、國家和美國本土申請(qǐng)并獲得專利，對(duì)其仿制藥產(chǎn)品形成了有力的保護(hù)。仿制藥企業(yè)的專利信息如下表所示。表6. 硫酸氫氯吡格雷仿制藥廠商專利信息仿制藥公司專利數(shù)量美國專利數(shù)量WOCKHARDT LTD104TEVA99SUN PHARMA GLOBAL60TORRENT PHARMS LTD31AUROBINDO PHARMA LTD20MYLAN PHARMS INC21APOTEX INC11DR REDDYS LABS10GATE PHARMS00ROXANE002.2.4 硫酸氫氯吡格雷的專利糾紛案例各大品牌制藥公司經(jīng)過幾十年甚至上百年的發(fā)展，對(duì)歐美的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律制度和藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入制度已經(jīng)非常熟

54、悉，因而能夠靈活利用這些制度設(shè)下各種各樣的壁壘，阻止仿制藥上市，從而獲得最大的利潤。例如，專利藥公司通過申請(qǐng)基本化合物專利和后續(xù)的鹽及其水合物專利、制劑專利、方法專利等，使得原研專利藥物享受相當(dāng)長時(shí)期的壟斷保護(hù)期，成功阻止仿制藥廠商開發(fā)仿制藥。此外，品牌制藥公司還會(huì)通過專利侵權(quán)訴訟、授權(quán)仿制藥、增加或刪除桔皮書中的某些專利等各種策略，來阻礙仿制藥申請(qǐng)的審批進(jìn)程。但此同時(shí)，國際上許多成熟的仿制藥公司長期研究歐美的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度及藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入制度，尋找專利藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系中存在的漏洞，進(jìn)行仿制和挑戰(zhàn)，獲得了巨大的利潤。例如，印度第一大制藥企業(yè)Ranbaxy公司累計(jì)向美國FDA提交了241個(gè)ANDA

55、申請(qǐng)，其中142個(gè)獲批，并成功挑戰(zhàn)了頭孢呋辛酯、默克公司的辛伐他汀、輝瑞公司的阿托伐他汀、阿斯利康公司的埃索美拉唑、纈更昔洛韋鹽酸鹽等藥物的專利，均獲得了180天的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。中國作為歐美仿制藥市場(chǎng)上的后來者，積累少，經(jīng)驗(yàn)不足。國外制藥公司具有豐富的知識(shí)產(chǎn)權(quán)運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)，為我國仿制藥企提供了很好的借鑒。一方面，要了解品牌制藥公司如何靈活應(yīng)用各種法律法規(guī)進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局阻止仿制藥進(jìn)入；另一方面，也要借鑒國外仿制藥公司挑戰(zhàn)品牌制藥公司的經(jīng)驗(yàn)，提高自身應(yīng)用這些法律法規(guī)的能力。作為優(yōu)秀非專利藥企業(yè)的典型代表，以色列梯瓦、印度南星、瑞迪博士等公司屢屢向品牌藥品發(fā)起專利挑戰(zhàn)，這背后的技術(shù)綜合實(shí)力不容小覷。國內(nèi)

56、制藥企業(yè)在加大創(chuàng)新力度的同時(shí)，盡可能拓展非專利藥開發(fā)思路。因此，本論文對(duì)Apotex公司與賽諾菲-安萬特、百時(shí)美施貴寶兩家公司之間關(guān)于硫酸氫氯吡格雷的專利糾紛案例進(jìn)行了分析研究。2.2.4.1 案例介紹美國食品和藥物管理局2012年5月17日批準(zhǔn)了血小板聚集抑制劑波立維（硫酸氫氯吡格雷）仿制藥的生產(chǎn)，這種藥物有助于減少血小板在動(dòng)脈血液中的聚集和血栓的形成，降低心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷之前被FDA批準(zhǔn)用來治療近期心臟病發(fā)作或中風(fēng)的患者，也可用來治療動(dòng)脈部分或全部堵塞的外周動(dòng)脈疾病患者。FDA批準(zhǔn)的仿制藥和品牌藥品擁有相同的高品質(zhì)和藥效。這些仿制藥的生產(chǎn)和包裝必須通過與名牌藥品相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。Reddy博士實(shí)驗(yàn)室，Gat