β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑分析與應(yīng)用

1、-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑分析與應(yīng)用 發(fā)表日期：2006-11-24  本頁面已被訪問：27次趙志剛 等-內(nèi)酰胺類抗生素是抗感染效果很好的一類抗菌藥物。但目前細(xì)菌對這類藥物的耐藥性已成為一個嚴(yán)重的問題。細(xì)菌耐藥機(jī)制之一是細(xì)菌通過產(chǎn)酶來破壞內(nèi)酰胺環(huán)，使抗生素失去活性。細(xì)菌對-內(nèi)酰胺類藥物耐藥機(jī)制主要有：產(chǎn)生滅活酶，使抗菌藥物在作用于菌體前即被破壞?？股氐臐B透障礙，由于細(xì)菌細(xì)胞壁的障礙或細(xì)菌胞漿膜通透性的改變，使藥物不能進(jìn)入菌體內(nèi)。作用靶位的改變或新靶位的產(chǎn)生，細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的構(gòu)象變化，使其與抗菌藥的結(jié)合力降低。作用靶位的過度表達(dá)。主動外排系統(tǒng)，細(xì)菌產(chǎn)生

2、主動外排機(jī)制，增加抗生素從細(xì)菌體內(nèi)向體外的主動排出。12其中第一種機(jī)制是耐藥菌株擴(kuò)散的主要原因。解決耐藥問題的方法之一是開發(fā)-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過酶抑制劑滅活-內(nèi)酰胺酶，保護(hù)內(nèi)酰胺環(huán)，從而使這些抗生素發(fā)揮它們原有的抗菌作用。體外試驗結(jié)果證明，BRL4271效果最明顯，他唑巴坦、克拉維酸鉀第二，舒巴坦作用最弱。這些酶抑制劑必須與抗生素合用才能更好發(fā)揮作用，因此國內(nèi)外許多藥廠生產(chǎn)出一批復(fù)方制劑用于臨床34，現(xiàn)將這些抗菌復(fù)方制劑處方進(jìn)行分析，供臨床和藥品研究開發(fā)部門參考。1含有酶抑制劑的復(fù)方制劑11含有舒巴坦的復(fù)方制劑（見表1）4表1.含有舒巴坦的復(fù)方制劑處方組成處方組成復(fù)方制劑舉例氨芐西林/舒巴坦

3、舒氨新注射劑等阿莫西林/舒巴坦威奇達(dá)注射劑等頭孢哌酮/舒巴坦舒普深注射劑等頭孢曲松/舒巴坦新菌必治注射劑等頭孢噻肟/舒巴坦新菌治注射劑等哌拉西林/舒巴坦特滅注射劑等推薦精選 111氨芐西林/舒巴坦。其抗菌譜與氨芐西林相同，但由于舒巴坦的存在，對耐藥菌株產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)的抑制作用。因此對氨芐西林有耐藥性的菌株，本品也有較好的作用。氨芐西林與舒巴坦在體內(nèi)的藥動學(xué)過程平行，有利于二藥在體內(nèi)更好地發(fā)揮協(xié)同抗菌作用，由于本品中的舒巴坦穿透細(xì)胞膜的作用較弱，因此本品對產(chǎn)胞外酶的金葡菌作用較好。使用時注意3：青霉素過敏者禁用。用藥前應(yīng)進(jìn)行青霉素皮試。舒氨新粉針劑為0.75g（氨芐西林鈉0.5g+舒巴坦

4、鈉0.25g）,舒他西林口服片劑為187.5mg、375mg。氨芐西林的一些不良反應(yīng)可在本品中出現(xiàn)。接受別嘌醇或雙硫侖的病人，不宜使用本品。單核細(xì)胞增多癥者，聯(lián)用氨芐西林易患皮疹。112阿莫西林/舒巴坦。為復(fù)方片劑或注射劑。片劑每片500mg（含阿莫西林250 mg，舒巴坦250 mg）。注射劑每支750 mg（含阿莫西林500 mg，舒巴坦250 mg）。舒巴坦為-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可迅速穿過細(xì)菌細(xì)胞壁，并不可逆地破壞-內(nèi)酰胺酶，因而保持阿莫西林對細(xì)菌的敏感性，而有效地殺滅細(xì)菌?？诜?00 mg后，Tmax約90min，肌內(nèi)注射750 mg后，Tmax約45min。本品主要由尿排出。使用時注意

5、：對青霉素類過敏者禁用，孕婦及哺乳期婦女不推薦使用。過量中毒時可血液透析除去。肌內(nèi)注射或靜脈注射時至少用3.5ml注射用水溶解一瓶藥粉，溶液配制后必須在60min內(nèi)用完，超過此時間溶液應(yīng)棄去。靜脈注射時應(yīng)根據(jù)不同的稀釋液配制。溶液中藥物最高濃度和藥液最長放置時間見表2。表2.不同溶劑溶解時溶液中藥物最高濃度和藥液最長放置時間溶           劑最高配制濃度/mgL-1最長放置時間/h25        4注射用水0.9%

6、氯化鈉注射液林格注射液5%葡萄糖注射液乳酸鈉注射液45454530458                                   488         &#

7、160;                          488                       

8、0;            24推薦精選5%葡萄糖氯化鈉注射液32                                    4

9、8                                    84           113頭孢哌酮/舒巴坦。主要成分為頭孢哌酮鈉及舒巴

10、坦鈉。頭孢哌酮為三代頭孢菌素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成達(dá)到殺菌作用。舒巴坦除對淋球菌和不動桿菌屬有抗菌活性外，不具有其他抗菌活性，但對由耐藥菌株產(chǎn)生的各種-內(nèi)酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，可增強(qiáng)頭孢哌酮抗拒多種-內(nèi)酰胺酶降解的能力，起到對頭孢哌酮明顯的增效作用。使用時注意3：對本品任何成分過敏者禁用。使用前應(yīng)做皮膚過敏試驗。孕婦、哺乳期婦女慎用本品。應(yīng)避免開始就用乳酸林格液或2%利多卡因溶液配制注射液，因混合后可引起配伍禁忌。不可與氨基糖苷類注射液直接混合，因存在物理性配伍禁忌。曾有個別患者使用頭孢哌酮引起維生素K缺乏。在使用頭孢哌酮期間及停藥5天內(nèi)禁酒及含有酒精的飲料。在較長治療期間宜定期檢

11、查肝、腎和造血系統(tǒng)的功能。由于本品的廣譜抗菌活性，單獨使用本品已足以治療大多數(shù)感染，必要時也可與其他抗生素聯(lián)合使用，如與氨基糖苷類一起應(yīng)用，應(yīng)在治療中監(jiān)測患者的腎功能。114頭孢曲松/舒巴坦。頭孢曲松為第三代頭孢菌素，有廣譜抗菌作用，對許多G+ 和G 菌有效，舒巴坦為酶抑制劑，能抑制耐藥陰性桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶，確保頭孢曲松的抗藥作用。本品對耐氨芐西林的流感嗜血桿菌及耐第一代頭孢菌素并耐青霉素的金葡菌也有良好地抗菌作用。使用時注意：頭孢曲松可透過胎盤進(jìn)入乳汁，孕婦和哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。新生兒有黃疸癥狀者不宜使用本品。老年患者，除虛弱、營養(yǎng)不良和腎功能衰退者外，一般不需調(diào)整劑量。輕度至中度肝腎

12、功能不全者可不用調(diào)整劑量，重度患者根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整劑量。對一種頭孢菌素或?qū)η嗝顾剡^敏者，也可能對本品過敏，應(yīng)注意。以硫酸銅法檢驗?zāi)蛱强赡艿玫郊訇栃苑磻?yīng)（葡萄糖酶法不受干擾）。115頭孢噻肟/舒巴坦。頭孢噻肟為半合成三代頭孢菌素，對革蘭陽性菌的作用與一代頭孢菌素近似或較弱，對革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌效能。對鏈球菌（腸球菌除外）抗菌作用較強(qiáng)。本品腸道不吸收。肌注1g，0.5h血藥濃度達(dá)峰。體內(nèi)分布面較廣，膽汁中濃度較高，不易透過正常腦膜，但腦膜有炎癥時可增加透入量，使腦脊液中達(dá)到有效濃度。其代謝物及一些原形物由尿液排出，尿中藥物濃度較高。舒巴坦為-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可抑制-內(nèi)酰胺酶對青霉素、頭孢菌素類

13、的破壞。同時對奈瑟菌（淋球菌，腦膜炎球菌）有良好作用。推薦精選4.8g/ml對酶的抑制率達(dá)100%。頭孢噻肟與舒巴坦以1:1配制復(fù)方制劑取得良好的效果，其有效率為86%，其細(xì)菌學(xué)清除率為82%，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%，主要為消化道癥狀及輕度ALT升高。本品可致過敏反應(yīng)，對青霉素過敏者慎用。12含有克拉維酸鉀（棒酸）復(fù)方制劑（見表3）表3.含有克拉維酸鉀的復(fù)方制劑處方組成處方組成復(fù)方制劑舉例阿莫西林/克拉維酸鉀安滅菌注射劑等替卡西林/克拉維酸鉀特美汀注射劑等121阿莫西林/克拉維酸鉀3。為阿莫西林（羥氨芐青霉素）與克拉維酸鉀的復(fù)方制劑。通過克拉維酸抑制細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶，保護(hù)阿莫西林免于被酶破

14、壞而發(fā)揮抗菌作用，因而增大了阿莫西林的抗菌效力。本品對氨芐西林及阿莫西林的耐藥菌有強(qiáng)大的殺菌作用。敏感的致病菌有：金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、糞球菌、流感桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌和厭氧脆弱擬桿菌等。使用時注意：本品不宜肌肉注射。青霉素過敏者禁用。使用前需做青霉素皮膚過敏試驗。溶解后的本品應(yīng)立即給藥，任何剩余液應(yīng)廢棄不用，不應(yīng)冷凍保存。本品在含有葡萄糖，葡聚糖或碳酸氫鹽的溶液中會降低其穩(wěn)定性，故本品溶液不可和含有上述物質(zhì)的溶液混合。本品溶液在體外不可和血液制品、含蛋白質(zhì)的液體混合，也不可和靜脈脂肪乳液混合。如果本品和氨基糖苷類抗生素合并使用，它們不可在同瓶混合，因為本品會使后者喪

15、失活性。孕婦不宜使用。嚴(yán)重肝功能障礙患者慎用。中度或重度腎功能障礙的病人應(yīng)用本品應(yīng)調(diào)整劑量。122替卡西林鈉/克拉維酸鉀。替卡西林對一些G 需氧病原菌有抗菌作用，但不耐酶?？死S酸鉀是-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對多數(shù)細(xì)菌的-內(nèi)酰胺酶有抑制作用，因而阻斷了酶對青霉素類的水解，并擴(kuò)大和加強(qiáng)了青霉素類的抗菌范圍和活性。使用時注意：對-內(nèi)酰胺類抗菌素（如青霉素、頭孢菌素）過敏者禁用。在使用本品前應(yīng)進(jìn)行青霉素皮膚過敏試驗。孕婦禁用。肝功能嚴(yán)重受損的病人慎用本品。對中、重度腎功能不全的病人需調(diào)整用藥。極少數(shù)患者使用大劑量替卡西林后凝血功能異常，發(fā)生出血現(xiàn)象。多出現(xiàn)于腎功能不全患者，除非醫(yī)生認(rèn)為無其它藥物可以取代，

16、否則應(yīng)予及時停藥和適當(dāng)治療。由于本品是含鈉制劑，對限鈉飲食的病人應(yīng)將本品的含鈉量計入攝鈉總量。 推薦精選13含有三唑巴坦的復(fù)方制劑（見表4）表4.含有三唑巴坦的復(fù)方制劑處方組成處方組成復(fù)方抗菌制劑舉例哌拉西林/三唑巴坦特治星注射劑等哌拉西林/三唑巴坦。哌拉西林為抗假單胞菌青霉素，主要抗菌譜包括G 菌和某些厭氧菌。三唑巴坦為酶抑制劑，可阻礙細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶對哌拉西林的破壞，適用于產(chǎn)酶菌株所引起的感染。使用時注意：本品可致過敏性休克，用前應(yīng)進(jìn)行青霉素皮試。治療期間，患者若出現(xiàn)腹瀉，應(yīng)考慮是否是偽膜性腸炎發(fā)生。若診斷確立，應(yīng)采取相應(yīng)的措施。本品含鈉，需要控制鹽攝入量的患者使用本品時，應(yīng)

17、定期檢查血清電解質(zhì)水平，對于同時接受細(xì)胞毒藥物或利尿劑治療的患者，要警惕發(fā)生低血鉀的可能。孕婦、哺乳期婦女慎用。定期檢查造血功能，特別是對療程長于21d的患者。本品不能與其他藥物在注射器或瓶中混合，若需與其他抗生素合用，必須分開給予。含乳酸鈉和碳酸氫鈉的溶液不可與本品配伍。腎功能不全患者應(yīng)調(diào)整給藥劑量。14含有特異性酶抑制劑（西司他?。┑膹?fù)方制劑（見表5）表5.含有特異性酶抑制劑（西司他?。┑膹?fù)方制劑處方組成處方組成復(fù)方抗菌制劑舉例亞胺培南/西司他丁鈉泰能注射劑亞胺培南/西司他丁鈉。為亞胺培南和西司他丁鈉的等量化合物。亞胺培南是一廣譜碳青霉烯環(huán)的硫霉素類抗生素。通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺滅G

18、+ 菌G 菌及厭氧菌。由于亞胺培南可在腎內(nèi)被腎肽酶破壞，故制劑中加入了西司他丁鈉。它是一種特異酶抑制劑，可阻斷亞胺培南在腎內(nèi)的代謝，以保證藥物的有效性。本品對細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性強(qiáng)，抗菌廣譜，小于8g/ml的濃度幾乎可殺滅所有的臨床常見致病菌，對大多數(shù)致病菌的MIC90小于1g/ml。靜脈注射本品1g，Cmax為65g/ml，有效抗菌濃度可維待4-6h，半衰期為1h，主要經(jīng)腎排出，24h尿中排出給藥量的70%。使用時注意：對本品任一組分過敏者禁用，開始用本品前，應(yīng)仔細(xì)詢問以前對青霉素、頭孢菌素、其他-內(nèi)酰胺類抗生素以及其他變態(tài)反應(yīng)原的過敏反應(yīng)史，若對本品有過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并做處理

19、。孕婦及哺乳期婦女慎用，嬰兒及腎功能不全的兒科病人不宜使用。有癲癇病的患者亦應(yīng)慎重使用。超劑量使用本品可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，如肌肉陣攣、精神錯亂或癲癇發(fā)作，尤其是腎功能損害嚴(yán)重又有癲癇病史的患者。有惡心、嘔吐、腹瀉反應(yīng)，嚴(yán)重者可發(fā)生偽膜性腸炎。靜脈滴注時不能與其他抗生素混合或直接加入其他抗生素中使用。推薦精選肌肉注射本品混懸劑，配制后1h內(nèi)使用。本品可與含乳酸鈉的輸液配伍2含有丙磺舒的復(fù)方制劑（見表6）表6.含有丙磺舒的復(fù)方制劑處方組成處方組成復(fù)方制劑舉例氨芐西林/丙磺舒恩普洛膠囊艾羅迪膠囊氨芐西林/丙磺舒。氨芐西林為半合成的廣譜抗菌素，對G+ 菌的作用與青霉素近似，對耐青霉素的金葡菌無效

20、，對部分G 菌有效，但易產(chǎn)生耐藥性?？诜酒费鍧舛?h達(dá)峰，肌內(nèi)注射后血清濃度0.5-1h達(dá)峰，體內(nèi)分布廣泛，80%以原形藥物由尿排出，半衰期小于1h。本品可用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)，膽道，腸道感染以及腦膜炎，心內(nèi)膜炎等。丙磺舒能通過可逆作用干擾酶的代謝，從而抑制腎小管對青霉素、半合成青霉素的排泄速度，以增加并延長上述藥物在血漿中的濃度，使上述藥物起到延長效力作用。根據(jù)這一原理，將氨芐西林與丙磺舒制成復(fù)方制劑可加強(qiáng)療效，使用時注意：本品毒性極低，故可用較大劑量，但口服后可引起胃腸道不適。用前必須先做青霉素皮膚過敏試驗。皮疹發(fā)生率較其他青霉素高，可達(dá)10%或更高，有時發(fā)生藥熱。3含有

21、甲氧芐氨嘧啶的復(fù)方制劑（見表7）表7.含有甲氧芐啶的復(fù)方制劑處方組成處方組成處方制劑舉例頭孢氨芐/甲氧芐啶新達(dá)寶膠囊每粒膠囊含頭孢氨芐125mg，甲氧芐啶25 mg。本藥通過抑制菌體轉(zhuǎn)肽酶，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，抑制或殺滅細(xì)菌。頭孢氨芐與甲氧芐啶配伍，提高了抗菌能力，延緩了耐藥性產(chǎn)生，降低了口服劑量。使用時注意：對頭孢類抗生素過敏者及孕婦禁用。對青霉素過敏及肝腎功能障礙者慎用。偶有食欲減退、皮疹、瘙癢、藥熱，停藥后即可消失。4由兩種抗生素組成的復(fù)方制劑41阿莫西林/氟氯西林（新滅菌）。為阿莫西林與氟氯西林按11比例組成的復(fù)合抗生素。氟氯西林主要殺滅耐推薦精選-內(nèi)酰胺酶金葡菌和其他陽性菌，對-內(nèi)酰胺酶有抑制作用。阿莫西林則對G菌都有高效殺菌作用。因此兩者結(jié)合增強(qiáng)了殺菌能力，擴(kuò)大了抗菌譜。本品耐酸、耐酶?？诜蘸?/p>