小細胞惡性腫瘤

1、小細胞惡性腫瘤   史德剛 綜述(2003年)         小細胞惡性腫瘤是指光鏡下不易區(qū)分，組織來源不易確切診斷，形態(tài)以小圓細胞為主的一類惡性腫瘤。因其中每種腫瘤各有不同的生物學特性，治療方法和預(yù)后也不盡相同，所以應(yīng)用先進的病理學方法將其進一步分類不但有學術(shù)意義，而且有一定的實用價值。      惡性小圓細胞腫瘤（MSRCT）罕見, 是近10年才明確界定的一類惡性腫瘤，為一組細胞形態(tài)相近而組織學結(jié)構(gòu)呈彌漫分布的腫瘤，尤其

2、當某些腫瘤分化很差時，僅憑HE切片光鏡觀察，診斷十分困難，誤診率較高。免疫組化技術(shù)的應(yīng)用，為診斷這些病理形態(tài)學上難以明確來源的腫瘤提供了新的診斷方法，提高了診斷準確率。例如，未分化癌細胞當表現(xiàn)為圓形細胞，彌漫分布不呈巢狀，尤其轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)使得淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞時，與惡性淋巴瘤難以鑒別。上皮性標記物（KET、 EMA或CEA）與LCA聯(lián)合標記，前者陽性可肯定為來源于上皮細胞組織的癌。一、惡性小圓細胞腫瘤的種類和免疫組化特征1      池鳴鳴等應(yīng)用免疫組織化學ABC法對98例惡性小圓細胞腫瘤（MSRCT）免疫組化表型及病理形態(tài)進行研究，結(jié)果表明，神經(jīng)母細胞瘤、

3、嗅神經(jīng)母細胞瘤、原始神經(jīng)外胚葉腫瘤、肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的免疫組化特征為NSE陽性，而Des陰性；未分化癌KET、EMA、CEA陽件；胚胎性橫紋肌肉瘤MG、Vim、Des呈陽件反應(yīng)；尤文氏肉瘤Vim陽件，有些病例NSE陽件；未分化滑膜肉瘤Vim陽件，部分病例KET、EMA陽件；無色素性惡性黑色素瘤HMB45陽性。LCA是惡件淋巴瘤特異件標記； HCG、AFP可作為精原細胞瘤的標記。二、骨與軟組織小細胞惡性腫瘤2        那加等對22例小細胞惡性腫瘤行臨床、病理形態(tài)和多種免疫組化與電鏡觀察分析，對小細胞惡性腫瘤進行科學的病理學分類。結(jié)果

4、如下，將 22個病例分為 4組：（1）Ewing瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組 9例（骨內(nèi)Ewing瘤3例、骨外者1例，Askin瘤1例，原始神經(jīng)外胚層腫瘤1例，節(jié)細胞性神經(jīng)母細胞瘤1例和神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例）；（2）胚胎性橫紋肌肉瘤8例；（3）結(jié)外惡性淋巴瘤3例；（4）腹腔內(nèi)硬化性小圓細胞瘤和小細胞惡性間皮瘤各1例。結(jié)論認為：小細胞腫瘤的種類繁多，對其診斷應(yīng)密切結(jié)合臨床，同時輔以多種特殊檢查。三、骨的小圓細胞性腫瘤3, 4       以小圓細胞為主要特征的骨腫瘤發(fā)病率低，其中大多屬高度惡性腫瘤，診斷常需要結(jié)合臨床、x線和組織學改變、而目前即使是在規(guī)模較大

5、的綜合性醫(yī)院，每位骨科或病理科醫(yī)師一年中所遇到的這類腫瘤病例數(shù)極有限，故較難積累經(jīng)驗，在診斷（尤其是做冰凍切片來確定腫瘤的來源和良惡性）時往往感到束手無策。這類腫瘤的一般包括：1、尤文肉瘤；2、骨原始神經(jīng)外胚層瘤；3、轉(zhuǎn)移性神經(jīng)母細胞瘤；4、惡性淋巴瘤：原發(fā)于骨的惡性淋巴瘤可伴骨皮質(zhì)侵犯和鄰近軟組織累及，但無淋巴結(jié)和內(nèi)臟同時累及，免疫學研究表明“原發(fā)性網(wǎng)狀細胞肉瘤”，實際上是惡性淋巴瘤，故這一名稱現(xiàn)己廢棄不用了。骨惡性淋巴瘤也可分為何杰金氏和非何杰金氏惡性淋巴瘤兩大類，原發(fā)于骨的何杰金氏淋巴瘤極為罕見，大多數(shù)為非何杰金氏惡性淋巴瘤。5、漿細胞性骨髓瘤：又稱多發(fā)性骨髓瘤，是一種由不同分化程度的漿

6、細胞構(gòu)成的以多發(fā)或彌漫性骨累及為特征的惡性腫瘤。分化程度高的骨髓瘤需與反應(yīng)性漿細胞增生鑒別，而分化差的漿母細胞性或多形性骨髓瘤則需與惡性淋巴瘤鑒別、骨髓瘤的預(yù)后與病變范圍及瘤細胞的分化程度有關(guān)。6、其他含小圓形細胞的骨腫瘤和骨病變：某些骨原發(fā)或繼發(fā)性腫瘤如小細胞型骨肉瘤、間葉性軟骨肉瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、未分化滑膜肉瘤及小細胞癌骨轉(zhuǎn)移等，均可含小圓細胞，尤其是活檢時腫瘤組織可僅見小圓細胞成分，此時與上述骨小圓細胞腫瘤不易鑒別，需結(jié)合臨床、X線表現(xiàn)、免疫組化，甚至電鏡才能明確診斷。      有些良性骨病變?nèi)缏怨撬柩缀凸鞘人嵝匀庋磕[，在臨床和X

7、線表現(xiàn)上有時不易與骨的小圓細胞腫瘤區(qū)別，組織學上這些病變雖可主要中小圓細胞組成，但其細胞成分多樣，呈明顯良性形態(tài)表現(xiàn)，通常不會引起診斷上的困難。四、硬化性小圓細胞腫瘤5       硬化性小圓細胞腫瘤（desmoplastic small round cell tumor, DSRCT）是近年才被確認的一種少見的惡性腫瘤。此腫瘤由Gerald和Rosai于1989年首先報道，其特點為沿漿膜侵襲和播散性生長，由呈巢性小細胞和硬化性間質(zhì)構(gòu)成的組織結(jié)構(gòu)，以及免疫組化有特殊的上皮、間葉和神經(jīng)性標記物的復(fù)合表達。最初文獻報道的名稱不同，包括：伴有異向分化

8、的硬化性小細胞瘤、腹腔內(nèi)硬化性小圓細胞瘤、表達間葉型中間絲的腹膜惡性小細胞上皮性腫瘤、伴異向分化的腹膜硬化性小圓細胞瘤、伴有異向分化的兒童腹腔神經(jīng)外胚瘤和伴多向分化的硬化性小細胞瘤等。盡管DSRCT發(fā)生得較少，文獻報道僅幾百例，但近23年來對它的研究卻相當深入和廣泛（11篇文獻），從臨床與治療、病理組織學形態(tài)、超微結(jié)構(gòu)到基因及免疫表型等，在各個方面都得到了很好的認識?，F(xiàn)己證實此腫瘤具有獨特的臨床、細織、免疫細織化學和細胞基因特征。1 臨床表現(xiàn)      DSRCT主要發(fā)生在青年男性，年齡最小3歲，最大52歲，平均年齡在1825歲之間，男女之比為

9、45：l。大多數(shù)腫瘤發(fā)生在腹腔內(nèi)，最常見的臨床癥狀是病人出現(xiàn)腹部疼痛性包塊，在疾病的早期常常伴有便秘，個別患者發(fā)生腸梗阻、部分患者最初癥狀與尿道受壓有關(guān)，如排尿困難。多數(shù)患者腹部可觸摸到包塊，常有腹水。其X線常表現(xiàn)為“間皮瘤樣”生長方式，腫瘤沿腹腔表面播散性生長。手術(shù)所見與X線表現(xiàn)相同，常發(fā)現(xiàn)腹腔中有較大的腫塊，一般位于盆腔或網(wǎng)膜上，不直接與任何腹腔器官發(fā)生聯(lián)系，腫物廣泛在腹腔和盆腔的腹膜上種植，如同不知道原發(fā)灶的多結(jié)節(jié)性累及腹膜的轉(zhuǎn)移性疾病。淋巴結(jié)有時也可以受累，一些病例腫瘤也可浸潤到胃、小腸、肝、胰、膀胱、脾或卵巢。幾乎所有病例腫瘤都難以被完全切除。   &#

10、160;  發(fā)生在其它部位的DSRCT也有文獻報道，包括胸腔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、陰囊、附睪、卵巢、肝臟及手臂等。起源于胸腔內(nèi)病變的患者常有胸痛，X線和臨床表現(xiàn)與間皮瘤相似，并可累及縱隔和包繞食道，l例發(fā)生于腦脊膜和脊髓內(nèi)腫塊的病例，患者出現(xiàn)頭疼、嘔吐和眩暈癥狀。最近有人報道了6例附睪區(qū)域的DSRCT，在陰囊、附睪或睪丸出現(xiàn)疼痛性或無痛性包塊，其中3例同時存在遠處轉(zhuǎn)移（頸部及腹膜后淋巳結(jié)，肺）。另外，少數(shù)病人是以頸部和腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，l例報道有肝臟腫瘤伴雙肺轉(zhuǎn)移，但無腹腔受累倩況。2大體形態(tài)      腫瘤由多結(jié)節(jié)組成，

11、一般是一個較大的腫瘤伴同許多小瘤結(jié)，所報道的腫瘤最大直徑達40Cm，重2000g，腫物表面光滑、呈圓凸形、切面為實性、灰白色，有時可見到界限清楚的壞死和出血區(qū)，一些病例出現(xiàn)假囊性和粘液樣區(qū)域、有1例報道腫瘤帶蒂，呈多囊性并含血液。3 組織學改變及類型    3.1  DSRCT典型的組織學改變  低倍鏡下見腫瘤細胞小而圓，形成無規(guī)則的但輪廓清楚的巢，被大量豐富的纖維或纖維粘液樣的間質(zhì)所包繞、腫瘤細胞島的形狀和體積不同，可以是極小的簇，也可以形成較大的巢或束、在大的細胞巢中常能見到中央壞死灶和出血（圖1），粘液變性和鈣化也是常見的特點、有時囊腔結(jié)

12、構(gòu)被上皮樣細胞圍繞，易誤認為癌或上皮樣間皮瘤，常能見到腫瘤細胞圍繞間質(zhì)呈柵欄狀排列，部分病例可見到菊形團，高倍鏡見腫瘤細胞緊密集聚在一起，胞膜不清楚、細胞呈未分化狀，小而圓或卵圓形，細胞核染色質(zhì)濃，但有時可出現(xiàn)泡狀核，核仁不清楚，胞漿極少、多數(shù)病例腫瘤細胞比較均一，核的形狀比較規(guī)則（圖  2，3）、約  1 3的病例細胞核有異型性，個別可出現(xiàn)多形性和非典型性（圖4）、核分裂常能找到，多數(shù)為2個HPF、通常腫瘤的間質(zhì)成分與腫瘤細胞團的面積大致相等。但有時一些腫瘤富于細胞，而另一些腫瘤以間質(zhì)成分為主。如果從這樣一些區(qū)域取到很少的標本，或者細針穿刺，往往很難做出DSRCT的診斷、

13、間質(zhì)一般由致密的膠原束組成，內(nèi)含一致的纖維母細胞樣或肌纖維母細胞樣的梭形細胞，這些細胞平行排列在腫瘤細胞巢的周圍，包繞單個細胞巢。間質(zhì)中粘液樣變和玻璃樣變常能見到、個別病例基質(zhì)細胞也能見到核分裂。3.2 DSRCT的其它組織學類型  除了上述典型的組織學改變外，約有13的DSRCT還可以出現(xiàn)其它的組織形態(tài)，當以這些變化的組織形態(tài)為主時，常被誤診、這些形態(tài)包括：梭形細胞結(jié)構(gòu)：有的病例在腫瘤的大部分區(qū)域中細胞呈梭形，也可出現(xiàn)灶狀梭形細胞區(qū)（圖5）、至少有半數(shù)病例在光鏡下雖然見不到梭形細胞，但經(jīng)免疫組化染色后就可見到明顯的梭形細胞、另外，個別病例在接受化療后其復(fù)發(fā)的腫瘤出現(xiàn)梭形細胞形態(tài)。類

14、癌樣結(jié)構(gòu)：腫瘤主要由彌漫增生的小細胞組成，腫瘤細胞可排列成Homer- Wrinht樣菊形團結(jié)構(gòu)，個別病例可以沒有顯著的硬化，腫瘤細胞巢被纖維血管束分隔（圖3，6）。橫紋肌樣結(jié)構(gòu)：腫瘤細胞胞漿有時呈輕度嗜酸性，但PAS染色陰性，胞漿內(nèi)嗜酸性包含物使核受壓，呈橫紋肌樣（圖7）、小管樣結(jié)構(gòu)：最近報道的一組材料中有839的病例在腫瘤細胞巢中出現(xiàn)小管樣形態(tài)，尤其是在多集性腫瘤中比較顯著，腫瘤細胞沿著被覆扁平或立方細胞的腔隙生長，這些集腔一般呈無規(guī)則形。腺囊樣結(jié)構(gòu)：個別病例的部分區(qū)域形成假菊形團樣或腺囊樣，高倍鏡見假菊形團，中央和腺囊樣腔內(nèi)為粘液樣基質(zhì)，易誤診為腺樣囊腺癌。透明細胞樣結(jié)構(gòu)：個別區(qū)域腫瘤細

15、胞巢是由透明細胞組成，胞漿界限相對清楚（圖8）。印戒細胞樣：細胞有透明胞漿，核偏位，呈印戒細胞樣（圖9）。器官樣結(jié)構(gòu)：在一些實性區(qū)域中上皮樣的腫瘤細胞較明顯，井排列成器官樣，產(chǎn)生細胞球（zellenballen）樣形態(tài)。移行細胞癌樣結(jié)構(gòu)：個別腫瘤的某些區(qū)域的細胞巢非常像移行細胞癌（圖10），另外，一例報道腫瘤的某些區(qū)域細胞呈單行、背靠背的列兵樣排列，似浸潤性小葉癌，在一個腫瘤中可以同時出現(xiàn)上述凡種不同的形態(tài)，也可以以某一形態(tài)為主，但一般都或多或少的有典型結(jié)構(gòu)存在。4 兔疫組織化學      凡乎所有病例都表達desmin，cytokeratin

16、和Vimentin。約34的腫瘤對 desmin的表達強而彌漫，并且近75的病例陽性物質(zhì)靠近核呈小球樣。Vimentin表達一般無規(guī)律，占80以上的病例有陽性反應(yīng)，部分病例也可出現(xiàn)小球樣結(jié)構(gòu)。Cytokeratin的表達為復(fù)合性的，對AE1AE3和CAM5.2抗體均可出現(xiàn)反應(yīng)，尤其是采用"雞尾酒”法對這三種抗體進行同時染色，陽性率可達 95，多數(shù)病例為彌漫性強陽性反應(yīng)。但對cytokeratin 56和 cytokeratin 20不表達，EMA的陽性率很高，一般位于胞漿中，并且個別cytokeratin陰性者對EMA可出現(xiàn)陽性反應(yīng)，其它上皮性標志物也常表達，如MOC31、Ber-E

17、P4和CA125、MOC31是一種從肺小細胞癌細胞株克隆出來的識別 38 KD上皮糖蛋白的單克隆抗體，表達位于細胞膜上，且較強。Ber-EP4抗體來源于MDF7乳腺癌細胞株的膜片段，大約有71的 DSRCT對此抗體發(fā)生陽性反應(yīng)。CA125是一種高分了量糖蛋白，常存在于卵巢粘液癌和內(nèi)膜腺癌中，但部分DSRCT可對它表達，WT1是腎母細胞瘤位于染色體11的基因，DSRCT凡乎均對多克隆抗體WT1蛋白抗體有陽性反應(yīng)，少數(shù)病例對CD99有表達，CD99是一個被位于X和Y性染色體假啟動子基因編碼的3032KDa細胞表面的糖蛋白，絕大多數(shù)尤文氏肉瘤和PNET對此發(fā)生反應(yīng)，有半數(shù)以上的腫瘤表達NSE和CD5

18、7（Leu-7），少數(shù)病例表達觸突素和 CgA、僅有幾例腫瘤表達肌特異性actin（MSA和a-平滑肌 actin（a-SMA）、其它抗體如 Sl00蛋白、HMB45、GFAP和NF等均為陰性。5 超微結(jié)構(gòu)特征      通常電鏡下可以見到腫瘤細胞顯示未分化性，細胞緊密連在一起，細胞器少，在腫瘤細胞巢和基質(zhì)之間可見薄的基膜、細胞核的形狀不同，有時不規(guī)則、染色質(zhì)分散，但時而積聚成團塊狀、核仁一般見不到、大多數(shù)腫瘤細胞的連接不豐富，常常分化較差、少數(shù)腫瘤可以見到小的較成熟的帶張力細絲的橋粒，個別腫瘤這種橋粒很多、一些腫瘤細胞可以見到少量的糖原，也常

19、見到較豐富的自由核糖體和短的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，以及中等量的線粒體、部分病例胞漿內(nèi)含有脂滴。有時腫瘤出現(xiàn)含微管的樹枝樣突起、在具有神經(jīng)標志物反應(yīng)的腫瘤中可以見到致密核心顆粒，個別腫瘤有稀少的神經(jīng)內(nèi)分泌樣顆粒、少數(shù)病例在細胞間或細胞內(nèi)形成囊腔，囊腔表面有短的微絨毛、光鏡所見到的印戒樣細胞區(qū)，其電鏡顯示為胞漿內(nèi)空泡形成。      在大多數(shù)病例中，一個最常見的現(xiàn)象是在核旁的胞漿中存在積聚的中間絲，這種中間絲在不同的病例或同一腫瘤的不同部位之間變化較大、有些細胞僅有小的積聚物，而另一些細胞中積聚物很大，可占據(jù)大部分胞漿，并且常常排列成球形渦輪狀，與免疫組化中

20、的球狀物相對應(yīng)、這些中間絲的積聚物不僅在圓形細胞中可見到，在梭形細胞中亦能見到、在所研究的病例中，沒有找到能夠提示向平滑肌和骨骼肌分化的具有密體和Z帶樣物質(zhì)的中間絲。      基質(zhì)細胞為典型的纖維母細胞或肌纖維母細胞，后者可見到粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和帶有密體的長細絲束。6 細胞遺傳學特征      通過基因分析研究，幾乎所有病例在染色體 t（11：222）（pl3；qll或q12）都有異常，這是該腫瘤一個特殊的表現(xiàn)。在第22號染色體上影響DSRCT的區(qū)域與尤文氏肉瘤基因（EWS）十分密切，EWS在尤文氏

21、腫瘤PNET（t11：222）（p24:q12）、透明細胞肉瘤（t（12:22）（q13:q12）和粘液軟骨肉瘤（t （9:22）（q2231；q12）中為特異性的腫瘤易位基因。盡管這些腫瘤的基因斷裂點不完全相同，但都在染色體 22q12區(qū)。22ql2條帶位于EWS基因位點，此位點在這些腫瘤中都被重排、而在第11號染色體上的損壞點是腎母細胞瘤的抑制基因（1l p13）。最近有人研究26例DSRCT，其中25例被證明有EWSWT1基因融合，其基因損壞點在WT1第7內(nèi)顯子和EWSWT1的7、8、9內(nèi)顯了上。因此，DSRCT可能是染色體區(qū)2個斷裂點的結(jié)合，而這2個染色體區(qū)域在其它兒童的小細胞腫瘤中具

22、有重要意義。該腫瘤的異向分化可能是這種基因重組變化的作用、腎母細胞瘤多向分化的能力己經(jīng)眾所周知，此腫瘤的母細胞成分能夠表達Vimentin和Cytokeratin，并且部分病例也表達NSE，此外基質(zhì)成分明顯地向肌源性分化、尤文氏瘤PNET可以向神經(jīng)分化，這種分化與預(yù)后差有關(guān)。EWS與WT1基因的配對決定了腫瘤的表犁其結(jié)果使DSRCT結(jié)合了尤文氏肉瘤 PNET向神經(jīng)分化和腎母細胞瘤多向分化（尤其是上皮分化）的特點。7 鑒別診斷      鑒別診斷應(yīng)包括各種發(fā)生于兒童和年輕患者的小細胞性腫瘤：橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤PNET、神經(jīng)母細胞瘤、

23、腎母細胞瘤、膠質(zhì)瘤、單形性滑膜肉瘤、小細胞性間皮瘤和非霍奇?zhèn)懔馨土龅取⒘硗猓敳∽儾皇且缘湫托螒B(tài)出現(xiàn)，而是以其它組織類型為突出表現(xiàn)時，也要與相應(yīng)的腫瘤鑒別，如橫紋肌樣瘤、轉(zhuǎn)移性腺癌、肉瘤樣癌和其它的梭形細胞肉瘤等。     患者的年齡和發(fā)生部位（腹部）是鑒別診斷的一個重要因素、例如，腎母細胞瘤和神經(jīng)母細胞瘤很少發(fā)生在18歲以上的患者，而間皮瘤又很少發(fā)生在兒章和青少年，尤其是小細胞間皮瘤必須是老年患者才考慮；象滑膜肉瘤一般發(fā)生在四肢、此外，鑒別診斷主要依據(jù)腫瘤的典型組織形態(tài)、免疫表型和基因的變化進行鑒別，即：形成巢狀的小細胞和硬化性間質(zhì)，向上皮、間葉和神經(jīng)

24、分化的免疫表型，以及EWS和WT1融合的基因變化、還有幾個方面可用于鑒別：橫紋肌肉瘤：要著重與腺泡狀橫紋肌肉瘤鑒別、除了DSRCT有多向分化的特點外，雖然兩者都表達desmin，但DSRCT很少表達SMA和MSA，且電鏡找不到向肌分化的證據(jù)。新近發(fā)現(xiàn)的MyoD1和myogenin等是肌源性基因的調(diào)節(jié)因子，也稱基因調(diào)節(jié)蛋白，它們在骨骼肌分化程序中的表達比  myosin，actint和 desmin等結(jié)構(gòu)蛋白早得多，抗MyoD1和 Myogenin的抗體己應(yīng)用于分化差的橫紋肌肉瘤的診斷，而這兩種抗體被一些學者證明在DSCRT中不表達、因此有人認為desmin在DSRCT中的表達不能表明

25、有骨骼肌分化、尤文氏肉瘤PNET：與DSRCT比較，不但在形態(tài)上而且在免疫表型和基因型上都有很多的相似之處，而且都可有神經(jīng)標記物和CD99表達，以及EWS基因存在。DSRCT表達顯示神經(jīng)分化的標記物有NSE和CD57，但不表達NF和GFAP；而尤文氏肉瘤PNET可以表達NF和GFAP、DSRCT表達CD99為灶狀散在；后者一般為彌漫性。另外，DSRCT表達WT1蛋白，而后者不表達此蛋白。DSRCT大多數(shù)desmin陽性，其陽性染色在胞漿內(nèi)呈圓球狀是一個特點，尤文氏肉瘤PNET則罕見、腎母細胞瘤：腹膜后發(fā)生的DSRCT有時要與此腫瘤鑒別，除了上述所提到的形態(tài)特點外，腎母細胞瘤表達WT1而不表達E

26、WS。轉(zhuǎn)移性癌：一般不難與DSRCT鑒別、對于有印戒細胞樣結(jié)構(gòu)的DSRCT，一個簡單的鑒別法就是進行粘液染色，因為DSRCT的印戒樣結(jié)構(gòu)不是由細胞產(chǎn)生粘液造成的，而是細胞內(nèi)腔的形成、高度擴張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或脂滴的存在所構(gòu)成。8組織起源      DSRCT的組織起源仍不清楚，但是文獻中提出了一些不同的假設(shè)。由于該腫瘤的分化水平較低，且主要發(fā)生在兒章和青年人，所以有人認為可能來自于具有多向分化潛能的、胚胎或胎兒前細胞惡性轉(zhuǎn)化的結(jié)果。有神經(jīng)抗原的表達和可形成菊形團的結(jié)構(gòu)，使一些研究者認為此腫瘤是神經(jīng)外胚層起源，另外，多數(shù)病例發(fā)生在腹部，沿著漿膜面呈結(jié)

27、節(jié)性擴散，引起人們考慮間皮起源的可能性，并且這種可能性符合腫瘤細胞的上皮和間質(zhì)雙向分化的特點、這種復(fù)合性的表達在胎兒的漿膜和成人的間皮瘤中均存在。目前，由于基因水平的研究結(jié)果，使后一種認識又有進一步的深入，即WT1和EWS基因的融合，從而使腫瘤結(jié)合了尤文氏腫瘤和腎母細胞瘤的特點，向多方向分化、WT1基因蛋白不僅在腎母細胞瘤和DSRCT中表達，也能在泌尿生殖管道、胎兒腹和胸膜間皮表達，而且在一些間皮瘤中也能檢測到，并且，有人認為WT1基因可引起間皮向上皮分化、有人還提出間皮下組織是從相同的內(nèi)臟膜的內(nèi)胚層組織分化而來，這種內(nèi)臟膜的內(nèi)胚層組織也能形成腎贓，這些均支持腫瘤來源于間皮或間皮下組織。9預(yù)后

28、與治療     文獻中報道的絕大多數(shù)病例腫瘤呈進行性生長，患者預(yù)后不好、一組有35例隨訪的報道，其中25例于診斷后8 50個月死亡（平均 25 2個月），均死于腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、另外10例帶瘤生存，最長僅31個月。腫瘤對放療不十分敏感，中于腹腔內(nèi)器官對放療的低耐受性和腫瘤的多發(fā)性，不易采用放射療法、手術(shù)后常采用化療，大多數(shù)病例最初腫瘤體積縮小，一部分患者可對化療產(chǎn)生積極地反應(yīng)、有人報道了17例接受化療的患者，有8例達到完全反應(yīng)狀態(tài)，其中3例復(fù)發(fā)，另外5例腫瘤完全消失，持續(xù)時間448個月、但最終的生存率令人失望，患者常常又出現(xiàn)腫瘤進行性生長、治療仍是急待解訣的

29、問題。五、外周原始神經(jīng)外胚葉瘤尤因肉瘤臨床病理學6      PNET是1918年Stout首次報道了1例42歲男性尺神經(jīng)腫塊提出的。3年后Ewing又介紹了1例14歲男性撓骨破壞性病變，提出了Ewing肉瘤。然而，從1918年到70年代, 對PNET的存在人們一直持懷疑態(tài)度，這兩種病變經(jīng)歷了近70年的研究與爭論，才被病理界認可是獨立的腫瘤實體。從90年代開始，隨著人們對PNET的深入研究，PNET與EWS的關(guān)系及Askin等報道的兒童胸肺區(qū)小圓細胞腫瘤越來越引起人們的關(guān)注。人們發(fā)現(xiàn)這3種腫瘤組織學形態(tài)十分相似，免疫表型及電鏡所見很類同，它們之間究競?cè)绾?/p>

30、區(qū)別，一直是個難題。細胞培養(yǎng)和分子生物學研究提示，它們是未源于原始神經(jīng)外胚葉的腫瘤。      原始神經(jīng)外胚葉瘤（PNET）和尤因肉瘤（EWS）是兒童、青少年常見的軟組織和骨的高度惡性腫瘤。它們在組織病理學和免疫學表現(xiàn)方面都相似，把它們從其他小圓細胞腫瘤中識別出未一直是困擾病理學家的難題。對PNETEWS進行組織病理學和免疫組織化學研究，并與其他小圓細胞腫瘤進行鑒別診斷。光鏡觀察根據(jù)傳統(tǒng)病理學分為3組：PNET、EWS及ASkin瘤。PNET 形態(tài)學上由小圓形細胞組成, 圓或卵圓形，染色深，胞質(zhì)量少，染色質(zhì)呈凝塊狀，核仁不明顯，高倍鏡下瘤細胞形

31、態(tài)大小有一定的差異。細胞排列成巢狀、片狀或分葉狀，其間由纖維血管形成纖細的分隔或?qū)捓w維分隔。明顯的特征是出現(xiàn)Homer-Wright（H-W）菊形團，有時菊形團中央出現(xiàn)內(nèi)腔和內(nèi)界膜，有時圍繞血管分布形成假菊形團。但也有部分原始神經(jīng)外胚葉瘤無菊形團分化。EWS 病理組織學改變及原始神經(jīng)外胚葉瘤相似，但細胞大小更均勻一致，染色質(zhì)細致，缺乏菊形團或分葉狀結(jié)構(gòu)，常有出血壞死。Askin瘤 常位于胸肺區(qū)，形態(tài)學上與PNET類同，但細胞大小較一致，排列成片狀或小葉狀，常見壞死，無菊形團形成。      有時PNET、EWS及Askin瘤的瘤組織排列成特殊結(jié)

32、構(gòu) 線狀結(jié)構(gòu)：瘤細胞排列成細束帶狀，其間為纖維結(jié)締組織；（2）乳頭狀結(jié)構(gòu)：瘤細胞圍繞血管分布形成乳頭狀結(jié)構(gòu)；列兵式結(jié)構(gòu)：瘤細胞單個或兩個排成條索狀，其間為纖細的纖維結(jié)締組織；腺樣結(jié)構(gòu)。病理特征：PNET主要發(fā)生在軀干，尤其是椎旁區(qū)、四肢及腹膜后。形態(tài)學上明顯的特征是出現(xiàn)H-W菊形團,有時菊形團中央出現(xiàn)內(nèi)腔和內(nèi)界膜,有時圍繞血管分布形成假菊形團，高倍鏡下瘤細胞形態(tài)大小有一定的差異。EWS常發(fā)生于骨，但也可原發(fā)于軟組織。原發(fā)于軟組織的常見部位同原始神經(jīng)外胚葉瘤。病理組織學改變與原始神經(jīng)外胚葉瘤相似,但細胞大小更均勻一致，缺乏菊形團或分葉狀結(jié)構(gòu)。Askin瘤常位于胸肺區(qū)，形態(tài)學上同原始神經(jīng)外胚葉瘤類

33、同。這3組病變形態(tài)上難以區(qū)別，僅僅根據(jù)傳統(tǒng)病理學出現(xiàn)菊形團歸入PNET，不出現(xiàn)菊形團歸入EWS，生長于胸肺區(qū)歸于Askin瘤。雖然傳統(tǒng)組織學分類可以從一定程度上體現(xiàn)腫瘤的分化程度：PNET細胞分化較好，EWS分化較差，Askin瘤部位特殊。但是這三者之間究競?cè)绾螀^(qū)別，它們之間相互關(guān)系如何，本質(zhì)及起源是什么？特殊排列結(jié)構(gòu)意味著什么？我們尚不清楚。有研究表明：菊形團提示腫瘤向神經(jīng)分化，線狀結(jié)構(gòu)和列兵式排列提示腫瘤呈浸潤性生長, 出現(xiàn)這類結(jié)構(gòu)表示預(yù)后較差。      免疫表型的特征：免疫組化與傳統(tǒng)組織病理學的結(jié)合,為診斷PNET、EWS及Askin瘤

34、提供了幫助。AFlP曾以NSE陽性，與另一個神經(jīng)標記物陽性聯(lián)合作為診斷PNET的標準。但是NSE的特異性較差，如今己不再認為是神經(jīng)源細胞所獨有的。P3032 MIC2的出現(xiàn)為其診斷及鑒別診斷帶來了曙光。       MIC2是性染色體上異染色質(zhì)基因，基因產(chǎn)物P3032mic2是細胞表面的糖蛋白，其生物學功能目前尚未弄清，最近作為CD99抗原。目前,CD99己用于PNET、EWS及 Askin瘤的診斷，它顯示強陽性表達。對PNET、EWS及Askin瘤,其他抗體標記的結(jié)果是不恒定的，41例中NSE強陽性占53.7%，S100蛋白強陽性占

35、22.0，Syn強陽性占4.9，Vim強陽性占41.5%，而對CD99則呈彌漫強陽性占87.8%，與前4種抗體相比，CD99具有較高的特異性和敏感性。同時 PNET、EWS及Askin瘤對這幾種抗體的反應(yīng)無明顯差別，因此骨和軟組織小圓細胞腫瘤對CD99強陽性表達的首先要考慮PNET、EWS及Askin瘤。同時要認識CD99具有相對特異性，在惡性淋巴瘤、橫紋肌肉瘤中也表達，所以要明確診斷PNET、EWS及Askin瘤仍需應(yīng)用更多的抗體。      CD99強陽性即MIC2基因產(chǎn)物的強陽性且在PNET、EWS及Askin瘤中無差別表達，為

36、 PNET、EWS及ASkin瘤具有共同組織學發(fā)生的假說提供了依據(jù)，而近年來分于生物學技術(shù)的發(fā)展，揭示了PNET、EWS及Askin瘤有共同的染色體易位t（11；22）（q24；q12），t(21；22）（ q22；q12）和t（7；22）（p22；q12），許多文獻均證實，并且認為是該類腫瘤特異性的基因標記物，這3種腫瘤是同一種腫瘤或?qū)偻患易?，是骨和軟組織中來源于周圍原始神經(jīng)外胚葉的相關(guān)腫瘤。我們認為在缺乏分子遺傳學檢查時，免疫組織化學具有共同的MIC2基因表達是這3種腫瘤為同一種腫瘤或?qū)偻患易宓淖糇C。      EWS常發(fā)生于骨，且由

37、Ewing首先報道；Askin瘤系A(chǔ)skin首先提出，生長部位特殊，因這兩者首次報道時腫瘤起源未定，所以用人名命名，但這兩者本質(zhì)及起源均屬PNET類，EWS是未分化的PNET，Askin瘤是部位特殊的PNET，目前病理上以PNETEWS的形式表明它們的關(guān)系。但是隨著人們認識的提高，湘信有一天這類腫瘤會重新命名或統(tǒng)稱PNET并歸屬于周圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類。      PNET和EWS屬于軟組織小圓細胞腫瘤，后者包括了一組形態(tài)學相似的腫瘤，并巳主要發(fā)生在兒童和青少年，臨床上具有侵襲行為，易轉(zhuǎn)移，而組織學和免疫表型的特征并不明顯，甚至不同腫瘤可以有相似的結(jié)果，因此，明確認識SRCTs是病理學研究的重要問題。鑒別診斷：PNETEWS必須與淋巴瘤、胚胎性橫紋肌瘤、小細胞惡性黑色素瘤、未分化滑膜肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤及圓細胞脂肪肉瘤進行鑒別診斷。淋巴瘤的淋巴細胞單一性增生，細胞呈彌漫分布，胞核有一定特怔。瘤組織中常有吞噬組織細胞反應(yīng)。酶標LCA、L26或UCHL1陽性有助于診斷。胚胎性橫紋肌肉瘤好發(fā)于腔道器官，胞質(zhì)紅染，有縱紋或橫紋的肌母細胞分化和