臨床抗生素合理使用

1、l由細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體等多種病原微生物所致的感染性疾病遍布臨床各科，其中細(xì)菌性感染最為常見，因此抗菌藥物也就成為臨床最廣泛應(yīng)用的藥物之一。 l抗菌藥物選擇已成為臨床上最困難的用藥決策，用藥錯(cuò)誤導(dǎo)致藥費(fèi)增加、治療失敗的現(xiàn)象屢屢發(fā)生。在對(duì)每例患者制訂抗感染治療方案前，臨床醫(yī)生在使用抗菌藥物時(shí)首先考慮以下的問題：l1、藥物的有效性：有效控制感染，達(dá)到最佳療效。要考慮細(xì)菌的敏感性（近期當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性結(jié)果如何）、藥物在感染部位的分布（藥物的組織濃度）、病情嚴(yán)重程度對(duì)藥物的殺菌速率要求等。l2、藥物的安全性：有效預(yù)防和減少抗生素的毒副作用；l3、藥物的經(jīng)濟(jì)性（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)）：在充分考慮抗菌藥物的有效

2、性和安全性的基礎(chǔ)上還要考慮選用藥物的價(jià)格、給藥劑量、給藥途徑（口服靜脈）、療程合理等與治療費(fèi)用密切相關(guān)的問題l4、藥物的藥代學(xué)藥效學(xué)特點(diǎn)：根據(jù)藥物的藥代學(xué)藥效學(xué)特點(diǎn)制定合理的給藥方案（給藥劑量、給藥間期。l5、防止產(chǎn)生耐藥菌株：主要應(yīng)嚴(yán)格防止抗菌藥物的濫用，另外還要考慮一些給藥方法，如足夠的劑量和血液（組織）濃度，防止細(xì)菌在相對(duì)較大的抗菌藥物濃度下產(chǎn)生耐藥突變（防突變濃度，mutation preventing concentration,MPC）；l6、避免導(dǎo)致病人體內(nèi)正常菌群失調(diào)。 l阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的合成l阻止核糖體蛋白合成l損傷細(xì)菌細(xì)胞膜影響通透性l阻斷DNA、RNA的合成l影響葉酸代謝

3、l能穿透細(xì)菌外膜：抗生素能穿透外膜的多寡，決定于分子的大小,分子愈小穿透外膜間孔愈易,進(jìn)入菌體內(nèi)的含量愈多l(xiāng)能抵擋-內(nèi)酰胺酶的水解l能與PBPs位點(diǎn)相互作用：與PBPs結(jié)合越多，抗菌效能亦越大。 青霉素類青霉素類 頭孢菌素類頭孢菌素類 內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 頭霉素類頭霉素類 碳青霉烯類碳青霉烯類 抗菌素抗菌素 單環(huán)菌素類單環(huán)菌素類 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 氨基糖甙類氨基糖甙類 四環(huán)素類四環(huán)素類抗菌藥抗菌藥 利福霉素類利福霉素類 糖肽類糖肽類 合成抗真菌藥合成抗真菌藥 合成抗菌藥合成抗菌藥 喹諾酮類喹諾酮類 磺胺類磺胺類 天然青霉素 (如青霉素G) 耐酶青霉素 (如甲氧笨

4、青霉素) 青霉素類 氨基青霉素 廣譜青霉素 羧基磺基青霉素 酰脲類青霉素 抗G-桿菌青霉素 （如美西林、替莫西林） - 內(nèi) 第一代頭孢菌素 （如頭孢唑啉） 酰 頭孢菌素 第二代頭孢菌素 （如頭孢呋肟） 胺 第三代頭孢菌素 （如頭孢哌酮） 類 第四代頭孢菌素 （如頭孢匹羅） -內(nèi)酰胺抑制劑 （如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦 非 典 型 單環(huán)類 （氨曲南） -內(nèi)酰胺類 頭霉素類 （先鋒美他醇） 碳青霉烯類 （亞胺培南） 頭孢烯類 （氟氧頭孢、拉氧頭孢） 1、青霉素類 2、頭孢菌素類 3、頭霉素 4、內(nèi)酰胺酶抑制劑 5、碳青酶烯類 6、其他 1. 抗革蘭氏陽性球菌（對(duì)革蘭氏陰性桿菌效果差）不耐酶：青霉素G

5、、芐星青霉素及青霉素V等；耐酶：甲氧西林（新青）、苯唑西林（新青）萘夫西林等； 2. 抗革蘭氏陰性桿菌（對(duì)革蘭氏陽性球菌效果差）美洛西林、替卡西林等； 3. 廣譜不抗綠膿：氨芐西林、阿莫西林等； 4. 廣譜抗綠膿：哌拉西林、替卡西林及美洛西林等。l主要有頭孢唑林（1.8）、頭孢氨芐（0.9）、頭孢拉定（1.5）、頭孢噻吩（0.7）頭孢噻啶 l特點(diǎn) 對(duì)G+包括P敏感或耐藥的產(chǎn)酶的金葡菌抗菌作用優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素。對(duì)金葡菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于二、三代。對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，且對(duì)G-菌作用弱。對(duì)綠膿桿菌和多數(shù)厭氧菌（脆弱類桿菌）無效。某些一代品種有一定的腎毒性。l特點(diǎn)：提高了對(duì)

6、陰性桿菌內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性；抗陰性桿菌活性增強(qiáng)，比第一代頭孢菌素強(qiáng)，而遜于第三代頭孢菌素；對(duì)陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留較好的活性，相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素，較三代強(qiáng)；對(duì)厭氧菌有一定作用，個(gè)別品種較強(qiáng)；對(duì)綠膿桿菌無效；腎毒性比一代低。l特點(diǎn)：對(duì)G陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；對(duì)革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性，明顯超出一代和二代；抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌與厭氧菌有不同程度的抗菌作用；對(duì)G+球菌抗菌作用不如一代和某些二代；體內(nèi)分布較廣，多數(shù)品種組織通透性較好，各種體液、組織、滑膜腔或漿膜腔及腦膜炎癥時(shí)腦脊液內(nèi)均能達(dá)到有效藥物濃度，也能通過胎盤抵達(dá)胎兒血液循環(huán)。第四代頭孢菌素：與第三代頭孢

7、相比，其主要藥效學(xué)優(yōu)點(diǎn)是對(duì)產(chǎn)染色體酶的細(xì)菌有效，對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的產(chǎn)染色體介導(dǎo)類酶的革蘭氏陰性菌（AmpC+株）仍有效。頭孢吡肟（Cefepime）對(duì)多種內(nèi)酰酶穩(wěn)定，抗菌活性較第三代頭孢菌素強(qiáng)，t1/2為1.2-1.7h,80-92%由腎排出，蛋白結(jié)合力為5-10%.l頭孢匹羅（cefpirome)與三代頭孢菌素比抗菌譜廣，對(duì)G(+)球菌作用強(qiáng)，對(duì)某些染色體介導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定,t1/2為h,80-90%由腎排出,l頭孢克丁（cefclidin)對(duì)綠膿桿菌較頭孢他定強(qiáng)4-16 倍，對(duì)大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌較三代強(qiáng)，對(duì)各種B內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定.l廣譜抑菌劑l對(duì)革蘭陰性菌作用較革蘭陽性菌強(qiáng)l腸桿菌科

8、細(xì)菌均對(duì)氯霉素較為敏感l(wèi)革蘭陽性菌如白喉?xiàng)U菌、李斯德菌屬等大多敏感l(wèi)部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相當(dāng)耐藥l對(duì)厭氧菌的活性很好。l脂溶性好，易透過血腦屏障 l鏈霉素 丁胺卡那l慶大 妥布霉素l卡那 萘替米星l異菸肼、異菸腙l乙胺丁醇l利福平、利福定、利福噴丁、利福布丁l吡嗪酰胺l鏈霉素l左旋氧氟沙星l甲硝唑及替硝唑 磷霉素磷霉素l國內(nèi)于1972年試制成功，1980年用于臨床。本品具廣譜抗菌作用，對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。對(duì)綠膿、變形、產(chǎn)氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但較內(nèi)酰胺類稍差，體內(nèi)的抗菌活性較體外強(qiáng)，由于結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。本品口

9、服30-40%由胃腸道吸收，半衰期1.5-2h,不良反應(yīng)少。l多烯類：兩性霉素B及脂質(zhì)體l咪唑類：酮康唑、咪康唑、氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑l烯丙胺類和芐胺類：鹽酸特比萘芬、鹽酸萘替芬、丁萘芬淺表真菌感染l制霉菌素l5氟胞嘧啶作用于DNA和蛋白合成l無環(huán)鳥苷、 丙氧鳥苷l拉米夫定、阿糖腺苷、干擾素l抗艾滋病藥 ：1、NRTIAZT、ddI、 ddc、 3TC、 d4T 、 ABC2、NNRTINevirapine、 Delavirdine（地拉韋啶） Efavirenz（依非韋倫、施多寧）3、PIIdinavir（茚地那韋） 、Ritonavir （利托那韋）、Saquinavir（沙奎那韋）

10、、 Nelfinavir(奈非那韋)1、皮疹2、血象的變化3、肝功能損傷4、腎功能損傷5、藥物熱6、軟骨發(fā)育受影響7、過敏性休克l天然性耐藥l獲得性耐藥： （1）染色體介導(dǎo)或者突變產(chǎn)生的耐藥（2）質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性l阻止抗生素通過細(xì)菌外膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)l藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)改變l滅活酶或者鈍化酶的產(chǎn)生l細(xì)菌的泵出機(jī)制l其他 （一）是否為感染性疾病，院內(nèi)還是院外感染？ （二）可能為何種致病菌？（三）本地區(qū)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥性如何？（四）患者已用何種抗菌藥？療效如何？（五）患者有無功能低下？肝腎功能減退和藥物過敏情況？（六）所選抗菌藥是否針對(duì)可能的致病菌，對(duì)感染病灶是否有良好滲透性？有何毒副作用？（七）如

11、為預(yù)防用藥，是否符合指征？（八）是否要聯(lián)合用藥？如何聯(lián)合？（九）給多大劑量？何種途徑？療程多長？（十）藥價(jià)以及病人經(jīng)濟(jì)能力如何？ 概念：預(yù)防性抗生素應(yīng)用，是指患者在尚無感染發(fā)生，但為防止可以發(fā)生的感染而應(yīng)用抗生素。 目的：在于防止一、二種特殊細(xì)菌侵入傷口或血循環(huán)而發(fā)生感染。l外科領(lǐng)域預(yù)防性應(yīng)用：（用于預(yù)防術(shù)后感染）1、適應(yīng)癥：1）手術(shù)范圍大、操作時(shí)間長、一旦感染后果兇險(xiǎn)。如：髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、心瓣膜置換術(shù)、頸腦手術(shù)，2）口咽部手術(shù)或原有風(fēng)心、先心或人工瓣膜者做口腔、上呼吸道手術(shù)或操作；3）擇期膽囊手術(shù)或遠(yuǎn)端小腸、結(jié)腸、直腸手術(shù)；4）經(jīng)陰道子宮切除、剖腹產(chǎn)手術(shù)；l內(nèi)科性疾病預(yù)防應(yīng)用

12、一般不主張用，僅偶用于：預(yù)防風(fēng)濕復(fù)發(fā)流腦接觸后性接觸后預(yù)防留置導(dǎo)尿血液系統(tǒng)疾病 已確定為感染患者，應(yīng)用抗生素治療，即為治療性應(yīng)用抗生素。（一）、經(jīng)驗(yàn)性抗生素應(yīng)用l概念：當(dāng)導(dǎo)致感染的致病菌及耐藥性不明確時(shí)，根據(jù)患者來源、感染部位、抗生素治療情況，及流行病學(xué)資料、經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素進(jìn)行治療，則為經(jīng)驗(yàn)性治療或推理性治療。l一些特殊感染如化膿性腦膜炎可用大劑量青霉素G，對(duì)膽道感染者可選用氧哌嗪青霉素或頭孢哌酮；l對(duì)綠膿桿菌感染，特別是有免疫功能低下的原發(fā)病者，即可用頭孢他啶3-4g/d；l對(duì)真菌感染如是念珠菌感染首選氟康唑；l菌血癥或敗血癥者要用聯(lián)合2-3種抗生素且劑量稍大，常用的是B內(nèi)酰胺類加氨基糖甙

13、類；l但要警惕抗生素不是萬能的，一旦有膿腫或細(xì)菌性贅生物形成，必需引流或手術(shù)切除贅生物，單用抗生素?zé)o法控制感染。l對(duì)感染者用抗生素后仍然高熱不退，除了考慮換抗生素外，應(yīng)想到藥物熱。（二）目標(biāo)性抗生素應(yīng)用l當(dāng)導(dǎo)致感染的致病菌及其對(duì)抗生素的耐藥性明確時(shí)選擇對(duì)致病菌有效的抗生素，為目標(biāo)性抗生素治療。正確及時(shí)收集標(biāo)本，作微生物檢查；藥敏結(jié)果是目標(biāo)性抗生素治療的基礎(chǔ)；根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)正確使用抗生素。 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué): : 藥物溶解、吸收、分布、藥物溶解、吸收、分布、代謝及清除，決定血藥濃度和組織濃度代謝及清除，決定血藥濃度和組織濃度的時(shí)間的時(shí)間 藥效學(xué)藥效學(xué): : 血藥濃度與藥物治療作用及毒

14、血藥濃度與藥物治療作用及毒副作用的關(guān)系（時(shí)間依賴性滅菌，濃度副作用的關(guān)系（時(shí)間依賴性滅菌，濃度依賴性滅菌，抗生素后效應(yīng)等）依賴性滅菌，抗生素后效應(yīng)等） 抗菌活性的持續(xù)時(shí)間抗菌活性的持續(xù)時(shí)間: :與藥代動(dòng)力學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)/ /藥藥效動(dòng)力學(xué)兩者相關(guān)效動(dòng)力學(xué)兩者相關(guān)（三）藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué) 抗菌活性參數(shù)抗菌活性參數(shù) MIC:MIC:最小抑菌濃度最小抑菌濃度 MBC:MBC:最小殺菌濃度最小殺菌濃度 藥物對(duì)病原體殺滅能力，不表明殺菌時(shí)間藥物對(duì)病原體殺滅能力，不表明殺菌時(shí)間 藥峰濃度藥峰濃度/MIC/MIC 藥時(shí)曲線下面積（藥時(shí)曲線下面積（AUCAUC）：）：藥物吸收程度藥物吸收程度

15、生物利用度：生物利用度：24hAUC/MIC24hAUC/MIC 血藥濃度血藥濃度MICMIC時(shí)間（時(shí)間（Time above the MIC,%Time above the MIC,%） 抗生素后效應(yīng)（抗生素后效應(yīng)（PAEPAE）：）：血藥濃度血藥濃度MICMIC或脫離或脫離 與抗生素接觸，細(xì)菌生長仍受抑制的時(shí)間。與抗生素接觸，細(xì)菌生長仍受抑制的時(shí)間。 時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性 ：血藥濃度達(dá)血藥濃度達(dá)MIC4MIC45 5倍倍時(shí)，殺菌率飽時(shí)，殺菌率飽和；殺菌率及范圍取決于和；殺菌率及范圍取決于接觸時(shí)間，接觸時(shí)間， T TMICMIC（療效相關(guān)主要參數(shù)）（療效相關(guān)主要參數(shù)）一次用藥間期的一次用藥間

16、期的40%,40%, 效佳；無或短效佳；無或短PAEPAE 濃度依賴性濃度依賴性 : : 血藥濃度越高，殺菌率及殺菌范圍血藥濃度越高，殺菌率及殺菌范圍越大；越大； C CMAXMAX/MIC/MIC 、AUCAUC2424/MIC/MIC為療效相關(guān)主要參數(shù)，為療效相關(guān)主要參數(shù)，AUC/MICAUC/MIC25,25, 效佳；有持續(xù)效佳；有持續(xù)PAEPAE 時(shí)間依賴而抗菌活性長久者：時(shí)間依賴而抗菌活性長久者：有有PAEPAE或或T1/2T1/2較長；較長； AUCAUC2424/MIC/MIC為療效相關(guān)主要參數(shù)為療效相關(guān)主要參數(shù)四、抗生素的聯(lián)合應(yīng)用四、抗生素的聯(lián)合應(yīng)用目的：目的是擴(kuò)大抗生素覆蓋面

17、，減少耐藥菌的出現(xiàn)，提高抗生素療效。 聯(lián)合用藥指征 病因不明的嚴(yán)重感染：多見于原有基礎(chǔ)病者，為白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴高熱等。 單一抗生素不能控制的嚴(yán)重感染；如心內(nèi)膜炎、革蘭氏陰性桿菌敗血癥等（如銅綠假單孢菌）。 單一抗生素不能控制的混合感染；如腸穿孔并化膿性腹膜炎。 長期用藥，細(xì)菌有產(chǎn)生耐藥可能者，如結(jié)核病。五、腎臟功能狀態(tài)與藥物劑量調(diào)整五、腎臟功能狀態(tài)與藥物劑量調(diào)整 腎功能降低的患者應(yīng)用抗生素，應(yīng)根據(jù)患者的肌酐清除率對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。 Cockcroft Gault公式估計(jì)肌酐清除率。肌酐清除率=（140-年齡y 體重kg/（72血清肌酐mg/dl）。如果患者為女性，則需要將上述結(jié)果乘以0.

18、85。 使用公式時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：只可用于患者的腎功能相對(duì)穩(wěn)定（每日血清肌酐值升高不超過0.5mg/gl）時(shí)；應(yīng)使用患者的理想體重，而非當(dāng)前體重，若患者存在嚴(yán)重肥胖或水腫時(shí)可進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。 腎功能減退時(shí)抗菌藥物的選用腎功能減退時(shí)抗菌藥物的選用1.可使用常用量抗菌藥：大環(huán)、氯林可、氯霉素、強(qiáng)力、新生、異煙肼、利福平、甲硝唑等。2.必須適當(dāng)調(diào)整的：青霉素、頭孢、林可、乙胺丁醇、泰能、氨曲南。3.必須減少用量的：氨基糖、萬古、5氟胞嘧啶。4.盡量不要選用的：四環(huán)素、多粘菌素、磺胺、奈啶、呋喃、二性霉素、酮康唑、咪康唑。1）可安全使用的：青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨曲南等；2）慎用的：氨基糖甙類、林可類、萬古、泰能、TMP、呋喃類；3）忌用的：氯霉素、無味紅霉素、四環(huán)素、喹諾酮類、磺胺類。六六、妊娠期和哺乳期婦女抗生素藥物的選用妊娠期和哺乳期婦女抗生素藥物的選用七七、肝功能減退時(shí)抗菌藥的選用