腎素-血管緊張素系統(tǒng)

1、腎素腎素- -血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng) 腎素腎素- -血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng) 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是一個激素系統(tǒng)。當大量失血或血壓下降時，這個系統(tǒng)會被啟動，用以協(xié)助調(diào)節(jié)體內(nèi)的長期血壓與細胞外液量（體液平衡）。 RAS是人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。RAS既存在于循環(huán)循環(huán)系統(tǒng)系統(tǒng)中，也存在于血管壁、心臟、中樞、腎臟和腎上腺等組織組織中，共同參與對靶器官的調(diào)節(jié)。在正常情況下，它對心血管系統(tǒng)的正常發(fā)育，心血管功能穩(wěn)態(tài)、

2、電解質(zhì)和體液平衡的維持，以及血壓的調(diào)節(jié)均有重要作用。 傳統(tǒng)認為RAS是一個單一循環(huán)，現(xiàn)在認為它還存在幾種具有自分泌（細胞至相同細胞)和旁分泌（細胞至不同細胞）作用、相互獨立且獨立于循環(huán)RAS發(fā)揮功能的組織(局部)RAS。基本構(gòu)成基本構(gòu)成血管緊張素原（AGT）合成部位：主要是肝臟，其他有腦、大動脈、腎、腎上腺和脂肪組織屬于a2球蛋白（50-60KDa）血管緊張素原是腎素目前唯一已知底物。血漿和組織AGT濃度都會直接影響血管緊張素和血管緊張素的循環(huán)量，因此AGT似乎可影響RAS活化的程度，并在調(diào)節(jié)局部(組織)RAS中發(fā)揮一定作用基本構(gòu)成基本構(gòu)成 腎素：腎素： 生成部位：主要在腎小球旁器，其他的如心

3、肌、腦、腎上腺等。 作用機理：當各種原因引起的腎血流灌注減少時或當血漿中Na+Na+濃度降低時，腎素分泌增加。并經(jīng)腎靜脈進入血液循環(huán)，以啟動RAS的鏈式反應(yīng)鏈式反應(yīng)。 分子量：30-40KD，屬于大分子物質(zhì)腎素分泌的機制腎素分泌的機制腎內(nèi)機制 腎小球入球小動脈灌注壓降低、遠曲小管NaNa濃度降低；體液機制 血管升壓素（又稱抗利尿激素）血管升壓素（又稱抗利尿激素）抑制腎素釋放，雌激素和孕激素雌激素和孕激素促進腎素釋放。血漿鈉鈉濃度與腎素釋放呈負相關(guān)。Ang II Ang II 抑制腎素分泌抑制腎素分泌是RAS負反饋調(diào)節(jié)的機制。細胞內(nèi)機制 合成腎素的細胞內(nèi)cAMP濃度升高，促進腎素分泌，故激活腺苷

4、酸環(huán)化酶和抑制磷酸二酯酶都可使腎素釋放增加，細胞內(nèi)鈣離子濃度細胞內(nèi)鈣離子濃度升高抑制腎素分泌。基本構(gòu)成基本構(gòu)成 在腎臟的升壓系統(tǒng)中，腎素雖說不能直接升高血壓，但對升高血壓卻起著主要作用。不過應(yīng)該指出，在健康狀況下腎臟分泌腎素的量并不多，因此不會引起高血壓。那是因為腎素的分泌量與神經(jīng)支配、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和體內(nèi)水分、鈉、氫等物質(zhì)的多少等因素有關(guān)，這些因素是互相關(guān)聯(lián)又互相制約。在正常新陳代謝情況下，它們的工作都是有條不紊的，所以腎臟分泌腎素是有節(jié)制的腎臟分泌腎素是有節(jié)制的。當腎臟受到嚴重病變時，腎臟就會不受神經(jīng)內(nèi)分泌的管束。尤其是在腎血流量減少時，腎素的分泌最會驟然增加，于是便出現(xiàn)高血壓?；緲?gòu)成基本構(gòu)

5、成 血管緊張素血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶（轉(zhuǎn)化酶（ACE，120-180KD） 2000年，人們發(fā)現(xiàn)了一種新的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，即ACEACE2 2 （120KD）。 ACE2主要在冠狀血管和腎內(nèi)血管的內(nèi)皮細胞中以及腎小管的上皮細胞中表達基本構(gòu)成基本構(gòu)成 血管緊張素多肽血管緊張素多肽 AngII（分子量：962.5 d，中小分子物質(zhì)）：收縮血管+釋放醛固酮升高血壓；促進細胞增殖肥大心血管重構(gòu)血管緊張素、的生物活性較強，而血中血管緊張素的濃度較低。故以血管緊張素的活性最強。收縮血管血管緊張素引起微動脈血管收縮，使得全身血管阻力增加，從而使體循環(huán)血壓升高鈉和水的重吸收血管緊張素直接刺激直接刺激近端小管中鈉

6、的重吸收，并通過誘導(dǎo)誘導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮分泌醛固酮間接刺激皮質(zhì)集合管中鈉的重吸收。它還直接作用于中樞，增強交感縮血管緊張活動；引起渴覺和飲水行為；同時能刺激抗利尿激素和促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌。對白細胞、內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞發(fā)揮促炎癥作用刺激血管平滑肌細胞發(fā)生有絲分裂，并會促進細胞增殖，這可能促進發(fā)生動脈粥樣硬化，還可能促進胰島素抵抗基本構(gòu)成基本構(gòu)成 血管緊張素受體血管緊張素受體血管緊張素的絕大部分作用是由AT1R介導(dǎo)的，包括典型作用和很多不良作用(包括纖維化和炎癥)。AT2R的表達較少，但在損傷時其表達會上調(diào)；血管緊張素與AT2R結(jié)合的作用通?？傻窒涞湫妥饔?，從而引起血管舒張和

7、尿鈉排泄，且可能防止高血壓靶器官損傷?；緲?gòu)成基本構(gòu)成醛固酮（醛固酮（AldosteroneAldosterone）1.是一種類固醇類激素（鹽皮質(zhì)激素家族），由腎上腺皮質(zhì)細胞所產(chǎn)生，主要作用于腎臟，進行鈉離子及水份的再吸收，以維持血壓的穩(wěn)定。為腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一部分。2.分子量：360.48d，中小分子3.醛固酮的分泌，是通過循環(huán)系統(tǒng)中的血管緊張素，或腎上腺中會局部生成血管緊張素，促進其釋放4.血鈉降低，血鉀升高、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)同樣刺激腎上腺皮質(zhì)，使醛固酮分泌增加。1.通過調(diào)節(jié)腎臟對鈉離子、水的重吸收，從而維持水鹽平衡、調(diào)節(jié)細胞外液容量和電解質(zhì)（主要通過促進腎遠曲小管和集合

8、管對Na+的主動重吸收，同時通過K+-Na+和H+-Na+交換而促進排K+、H+,隨著鈉的重吸收增加，水和Cl-的重吸收也增加）。2.醛固酮與不同組織中的鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，從而誘導(dǎo)多重作多重作用用: :醛固酮使尿液、糞便、汗液以及唾液中的鉀排泄增加;在心臟中激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)以及抑制一氧化氮合成，從而導(dǎo)致心臟纖維化；遠端小管和集合管發(fā)生鈉依賴性肥大及增生；脂肪細胞和脂肪前體細胞中，促炎癥細胞因子生成增加以及胰島素增敏因子表達減少，可能促進發(fā)生胰島素抵抗等。阿利吉侖鏈式反應(yīng)鏈式反應(yīng) 血漿中，或組織中的腎素底物，即血管緊張素原（angiotensinogen），在腎素的作用下水解，產(chǎn)生一個十肽，為

9、血管緊張素I（angiotensin I, Ang I）。 在血漿和組織中，特別是在肺循環(huán)血管內(nèi)皮表面存在ACE，Ang I在ACE的作用下，其C末端水解切去2個氨基酸殘基，產(chǎn)生一個八肽，為血管緊張素II（angiotensin II, Ang II），也可在ACE2作用下，C末端失去一個氨基酸殘基而生成九肽的血管緊張素（1-9）。 Ang II被血漿和組織中的ACE2、氨基肽酶和中性內(nèi)肽酶（NEP）酶解，在N末端切去一個氨基酸殘基，生成七肽的血管緊張素III（Ang III），兩者促進醛固酮分泌，并對腎血管有收縮作用，Ang III隨即被血液和組織內(nèi)的血管緊張素酶所滅活。 在脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶

10、（PEP）和脯氨酸羧基肽酶（PCP）的作用下，Ang I的C末端切去三個氨基酸殘基，或Ang II的C末端失去一個氨基酸殘基而形成七肽的血管緊張素（1-7）；Ang 9也可在ACE作用下，在C末端失去兩個氨基酸殘基而形成Ang 7. 上述的血管緊張素家族成員還可在氨基肽酶、羧基肽酶和肽鏈內(nèi)切酶的作用下繼續(xù)降解為無活性的小肽片段。 血液透析中RAAS水平近20年國內(nèi)外已有多項研究發(fā)現(xiàn)血液凈化對RAAS有一定的清除。（Angiopoietin 2 and cardiovascular disease in dialysis and kidney transplantation.Am J Kidne

11、y Dis. 2009 May;53(5):770-8.）國內(nèi)有一項研究顯示：HDF 與 HD HP 治療后血壓、PRA（腎素活性）、Ang、Ald 的下降明顯優(yōu)于常規(guī)透析治療（張?zhí)@玲,曾輝,杜春荔,丘寶珍,陳璐,李穎玉,肖愛慈.不同血液凈化模式對維持性血液透析難治性高血壓患者RASS的影響J.臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志,2016,15(12):1146-1149.）但就目前仍缺乏大型的有質(zhì)量的研究直接證實血液透析對RAAS的有效清除。RAAS阻滯劑簡單機理 1、腎素是阻斷RAS通路中令人注意的靶點，因為其作用于限速步驟(即AGT轉(zhuǎn)化為血管緊張素)，且腎素對其底物具有高度特異性。雖然阿利吉侖(唯一一種腎素抑制劑)作為抗高血壓單藥治療安全有效，然而，尚未確定這種效應(yīng)可帶來明確的臨床優(yōu)勢。 2.ACEIACE 3.ARBAT1R1.接受ACEI或ARB治療的長期血液透析患者發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險也會增加。一項納入了251例血液透析患者的前瞻性研究顯示，這些患者透析前5.5meq/L的血清鉀濃度與其使用ACEI或ARB存在相關(guān)性16