磺脲類藥物安全性

1、磺脲類藥物快速降糖，低血糖發(fā)生少第三代磺脲單藥治療對體重影響小第三代磺脲聯(lián)合二甲雙胍，阿卡波糖和胰島素低血糖風(fēng)險降低，對體重影響小，安全性良好Yokoyama H,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Feb;91(2):148-53. 一項(xiàng)開放性、交叉研究納入了25例平均糖尿病病程達(dá)17年，胰島素聯(lián)合格列美脲、二甲雙胍治療5年的T2DM患者在首次膳食耐量檢測(MTT)后，在甘精胰島素治療基礎(chǔ)上，一組患者停止格列美脲治療，一組患者持續(xù)格列美脲治療，3個月后進(jìn)行第2次MTT，此后停藥組恢復(fù)格列美脲治療，6個月后第3次MTT，之后兩組交叉，治療3個月后進(jìn)行第4次

2、MTT0.230.040.160.210.120.2700.20.40.60.81治療前治療中治療后輕度輕度低血糖低血糖*事件事件(次次/患者患者月月)停藥組持續(xù)治療組*輕度低血糖：患者可自行處理*重度低血糖：需要外界幫助處理治療前后無重度低血糖事件*發(fā)生P=0.99P=0.13P=0.16一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，采用Scatchard曲線分析3H磺脲類與 體外培養(yǎng)的大鼠胰島細(xì)胞瘤RINm5F的結(jié)合和解離速度，以明確格列美脲和格列苯脲與結(jié)合受體結(jié)合和解離動力學(xué)的不同迅速解離、低血糖少迅速解離、低血糖少0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 分鐘分鐘格列美格列美脲脲 格列苯脲格列苯脲10

3、080604020結(jié)合的結(jié)合的 3H 磺脲類磺脲類 (%)3H磺脲類與磺脲類與 細(xì)胞的細(xì)胞的解離解離動力學(xué)動力學(xué)結(jié)合的結(jié)合的 3H磺脲類磺脲類 (最大最大 % )格列美脲格列美脲 格列苯脲格列苯脲0510 15 20 25 30 35 40 45 分鐘分鐘806040201003H磺脲類與磺脲類與 細(xì)胞的細(xì)胞的結(jié)合結(jié)合動力學(xué)動力學(xué)快速結(jié)合、快速起效快速結(jié)合、快速起效格列美脲與格列美脲與結(jié)合受體的解離速度比格結(jié)合受體的解離速度比格列苯脲快列苯脲快8-9倍倍格列美脲格列美脲與與受體的結(jié)合速度比格列苯受體的結(jié)合速度比格列苯脲快脲快2.5-3倍倍Del Guerra, et al. Acta Diab

4、etol 2000;37(3):139-41 一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，研究格列美脲對人體胰島細(xì)胞的作用，將分離的胰島細(xì)胞放入不同濃度的格列美脲和葡萄糖中培養(yǎng)在每一葡萄糖濃度下，評估0、 1、10、100 mol/L格列美脲對胰島素分泌的影響，以確定胰島細(xì)胞對不同濃度葡萄糖和格列美脲的反應(yīng)葡萄糖濃度葡萄糖濃度(mmol/L)胰島素胰島素分泌量分泌量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲格列美脲濃度濃度(mol/L)*分離分離的人胰島的人胰島在生理情況下，胰島素分泌量隨著葡萄糖的濃度增加而增加當(dāng)葡萄糖濃度低時，胰島素分泌量并沒有隨著格列美脲濃度的增加

5、而顯著增加格列美脲血糖血糖依賴依賴性性促進(jìn)胰島素分泌正常胰腺一項(xiàng)隨機(jī)、對照研究，共納入106名初診T2DM患者，隨機(jī)接受格列美脲+二甲雙胍或格列吡嗪+二甲雙胍治療，治療6個月后，觀察治療前后患者體重、BMI、血糖水平、FINS、HOMA-IR以及低血糖情況5.80%21.20%0%5%10%15%20%25%格列美脲格列吡嗪低血糖發(fā)生率比較p0.05Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.隨機(jī)雙盲、平行對照、多中心的

6、研究納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳的型糖尿病患者隨機(jī)接受格列美脲或格列苯脲治療年結(jié)果顯示，格列美脲與格列苯脲組的HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖發(fā)生率較低在德國進(jìn)行的一項(xiàng)為期4年的前瞻性、人群研究血糖數(shù)據(jù)來自德國一所大型3級醫(yī)院的30768例2型糖尿病患者嚴(yán)重低血糖：血糖7mmol/L則劑量倍增，若3.9mmol/L 11.1mmol/l）則加入二甲雙胍500-2000mg/d直至第16周，隨后觀察2周1mg1-2mg1-4mg 1-4mg/4mg+MET0510末次給藥劑量總組數(shù)據(jù)(SS)：n=390經(jīng)確認(rèn)低血糖發(fā)生率(%)(3.9mmol/L

7、)6.63.52.83.1經(jīng)過不同劑量格列美脲治療，HbA1c7%的患者比例逐漸增加經(jīng)血糖檢測3.9mmol/L的低血糖發(fā)生率僅為3.1%，且不隨劑量的增加而增加磺脲類藥物快速降糖，低血糖發(fā)生少第三代磺脲單藥治療對體重影響小第三代磺脲聯(lián)合二甲雙胍，阿卡波糖和胰島素低血糖風(fēng)險降低，對體重影響小，安全性良好Martin S, et al. Diabetologia. 2003;46(12):1611-7.多中心、對照、回顧性觀察研究，納入520例之前未接受過藥物治療的2型糖尿病患者受試者在入組期間接受初始劑量的格列美脲或格列苯脲治療主要終點(diǎn)：觀察受試者治療12個月后體重和BMI的變化結(jié)果顯示，在初

8、始治療后達(dá)到相等的降糖療效下，格列美脲控制體重和BMI的作用強(qiáng)于格列苯脲 -1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.200.2符合方案人群分析符合方案人群分析（n=520）總體總體全部數(shù)據(jù)分析（全部數(shù)據(jù)分析（n=766）首次隨訪時的首次隨訪時的BMI（ kg/m2 ）32 kg/m2格列美脲（格列美脲（n=251）格列苯脲（格列苯脲（n=269）*與基線比較：與基線比較：p0.001; 與格列苯脲比較：與格列苯脲比較：p4mg/d治療1.5年與基線比較：*p0.0001, *p0.05, #p0.005, p=0.0001 BMI分組分組 30kg/m2體重的平均變化（%）*#-1.9-2

9、.9-3-5-4-3-2-14個月個月12個月個月18個月個月 體重變化均值體重變化均值(kg)磺脲類藥物快速降糖，低血糖發(fā)生少第三代磺脲單藥治療對體重影響小第三代磺脲聯(lián)合二甲雙胍，阿卡波糖和胰島素低血糖風(fēng)險降低，對體重影響小，安全性良好Gonzlez-Ortiz M,et al. J Diabetes Complications. 2009;23(6):376-9一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)納入了152名入組前3個月接受了二甲雙胍，或格列苯脲單藥治療，或ADA推薦的營養(yǎng)治療，但血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組：二甲雙胍 1000mg+格列美脲 2mg或+格列苯脲 10mg治療12個

10、月輕輕/中度低血糖事件中度低血糖事件發(fā)生率（發(fā)生率（%）28.917.101020304050格列苯脲格列苯脲+二甲雙胍二甲雙胍格列美脲格列美脲+二甲雙胍二甲雙胍P0.05格列美脲格列美脲二甲雙胍組二甲雙胍組未發(fā)生未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件楊敏等.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志.2009;25(13):2153-4.入選了104例60歲以上新診斷的T2DM患者隨機(jī)接受二甲雙胍1000mg聯(lián)合格列美脲1mg（根據(jù)血糖調(diào)整劑量，最大劑量6mg/d）或格列齊特80-160mg （根據(jù)血糖調(diào)整劑量，最大劑量240mg/d）治療觀察FPG、2hPG、HbA1c、空腹胰島素（FINS）及BMI變化結(jié)果顯示，兩組患者

11、均顯著降低FPG、2hPG、HbA1c，但兩組間無顯著差異150123456格列美脲格列美脲格列齊特格列齊特低血糖（人次）低血糖（人次）P0.01Guohua Li, et al. J Clin Res. 2009;26(9):1698-1699一項(xiàng)為期12周的臨床研究，觀察阿卡波糖聯(lián)合格列美脲治療新診斷2型糖尿病患者的療效與安全性研究入組了65例新診斷的2型糖尿病患者（A1C：8.12.1%），在飲食控制及適當(dāng)運(yùn)動基礎(chǔ)上服用阿卡波糖50mg tid和格列美脲1mg qn，隨后根據(jù)血糖（FBG7.0 mmol/L或2hPBG10.0mmol/L）調(diào)整劑量，最大劑量阿卡波糖100mg tid，格

12、列美脲8 mg qn。25.425.1051015202530治療前治療前治療后治療后BMI（kg/m2）p治療前后肝腎功能無明顯變化；p低血糖反應(yīng)4人次，可自行緩解或進(jìn)食后緩解，無低血糖昏迷者格列美脲臨床研究協(xié)作組. 國際內(nèi)分泌代謝雜志. 2010;30(3):151-7一多中心、開放、自身對照的臨床研究。100例胰島素治療劑量50 Ud(胰島素單用或與2種非胰島素促泌劑聯(lián)合應(yīng)用)的2型糖尿病患者，加用格列美脲治療12周。低血糖發(fā)生率為2.95次/患者-年。72.2725.9569.572501020304050607080體重(kg)BMI(kg/m2)P0.001P0.0015.22.52.32.202468安慰劑二甲雙胍格列美脲二甲雙胍+格列美脲體重變化（Kg）胰島素胰島素+*與安慰劑組相比：與安慰劑組相比：P0.001格列美脲臨床研究協(xié)作組. 國際內(nèi)分泌代謝雜志. 2011;31(6):361-4. Kabadi & Kabadi. Diabet Res Clin Pract 2006;72(3):265-70. 一項(xiàng)多中心、開放、自身對照的觀察性研究，入選161例2型糖尿病患者。在原門冬胰島素30或聯(lián)合2種以下非胰島素促泌劑治療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合格列美脲降糖治療12周。觀察在接受門冬胰島素30治療控制不佳的2型糖尿病患者中，聯(lián)合格列美脲