研究生病理學(xué)總論-局部血液循環(huán)障礙 1

1、局部血液循環(huán)障礙充血充血 淤血淤血出血出血缺血缺血：結(jié)果：結(jié)果： 耐受時(shí)間耐受時(shí)間 原因原因 ：血栓形成：血栓形成血栓性疾病分類：血栓性疾病分類： 心腦血管性血栓栓塞心腦血管性血栓栓塞 深靜脈血栓形成深靜脈血栓形成 肺栓塞肺栓塞 外周動脈閉塞外周動脈閉塞 局部血液循環(huán)障礙 血栓性疾病血栓性疾病-人類健康的巨大挑戰(zhàn)人類健康的巨大挑戰(zhàn)WTOWTO：世界范圍：世界范圍：15001500萬萬/ /年年中國：發(fā)?。褐袊喊l(fā)病：10001000萬萬/ /年年 死亡：死亡：300300萬萬/ /年年 醫(yī)療費(fèi)用：醫(yī)療費(fèi)用：13001300億億局部血液循環(huán)障礙 血栓性疾病血栓性疾病-人類健康的巨大挑戰(zhàn)人類健康的

2、巨大挑戰(zhàn)血栓性疾病血栓性疾病的發(fā)展方向：如何預(yù)防：的發(fā)展方向：如何預(yù)防： 臨床、分子遺傳等方面探討新的標(biāo)志物臨床、分子遺傳等方面探討新的標(biāo)志物 發(fā)現(xiàn)新機(jī)制發(fā)現(xiàn)新機(jī)制: : 研發(fā)新藥物研發(fā)新藥物: :一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程二二 血栓形成的條件及影響因素血栓形成的條件及影響因素 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 凝血與纖維蛋白溶解凝血與纖維蛋白溶解血栓形成的定義在活體的心臟或血管腔內(nèi)，血液發(fā)生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固體質(zhì)塊的過程，稱為血栓形成（thrombosis），在這個(gè)過程中所形成的固體質(zhì)塊稱為血栓（

3、thrombus）血栓的構(gòu)成血栓分類 組織學(xué)（1）白色血栓（pale thrombus） 發(fā)生于血流較速的部位（如動脈、心室）或血栓形成時(shí)血流較速的時(shí)期。主要由許多聚集呈珊瑚狀的血小板小梁構(gòu)成，其表面有許多中性白細(xì)胞粘附。血小板小梁之間由于被激活的凝血因子的作用而形成網(wǎng)狀的纖維素，其網(wǎng)眼內(nèi)含有少量紅細(xì)胞。肉眼觀呈灰白色，表面粗糙有波紋，質(zhì)硬，與血管壁緊連。 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 凝血與纖維蛋白溶解凝血與纖維蛋白溶解（2）紅色血栓（red thrombus）發(fā)生在血流極度緩慢甚或停止之后，其形成過程與血管外凝血過程相同。在纖維素網(wǎng)眼

4、內(nèi)充滿如正常血液分布的血細(xì)胞。肉眼觀呈暗紅色。新鮮的紅色血栓濕潤，有一定的彈性，陳舊的紅色血栓易于脫落造成栓塞。紅色血栓見于混合血栓逐漸增大阻塞管腔，局部血流停止后，往往構(gòu)成延續(xù)性血栓的尾部。 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 凝血與纖維蛋白溶解凝血與纖維蛋白溶解（3）混合血栓（mixed thrombus） 呈紅色與白色條紋層層相間。其形成過程是：以血小板小梁為主的血栓不斷增長以致其下游血流形成漩渦，從而再生成另一個(gè)以血小板為主的血栓，在兩者之間的血液乃發(fā)生凝固，成為以紅細(xì)胞為主的血栓。在二尖瓣狹窄和心房纖維顫動時(shí)，在左心房可形成球形血栓；

5、這種血栓和動脈瘤內(nèi)的血栓均可見到灰白色和紅褐色交替的層狀結(jié)構(gòu)，也稱為層狀血栓。 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 凝血與纖維蛋白溶解凝血與纖維蛋白溶解（4）透明血栓（hyaline thrombus） 這種血栓發(fā)生于微循環(huán)小血管內(nèi)，只能在顯微鏡下見到，故又稱微血栓，主要由纖維素構(gòu)成，見于彌散性血管內(nèi)凝血 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 凝血與纖維蛋白溶解凝血與纖維蛋白溶解血栓分類 形成部位動脈血栓靜脈血栓微循環(huán)血栓 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的

6、機(jī)制和過程 Marcello Malpighi (1628 1694) William Hewson (1739 1774) Benjamin Guy Babington(1756-1833) Andrew Buchanan (1798-1882) 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 Alexander Schmidt (1831 - 1894)Paul Oskar Morawitz (1879 - 1936) 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓

7、形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原（纖維蛋白原（FibrinogenFibrinogen）纖維蛋白纖維蛋白 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原：合成：肝臟血漿含量：2.04.0g/L,生物學(xué)半衰期96144h,存在于吸附血漿中二聚體糖，由A、B和v鏈組成的蛋白,分子量340 000, 由2 964個(gè)氨基酸組成。 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白合成調(diào)節(jié)合成調(diào)節(jié)：組織損傷組織損傷 炎癥炎癥 應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)鏈基因多態(tài)性與纖維蛋白原血

8、漿水平相關(guān)鏈基因多態(tài)性與纖維蛋白原血漿水平相關(guān)纖維蛋白原其他功能纖維蛋白原其他功能：可以促進(jìn)血小板的聚集可以促進(jìn)血小板的聚集促進(jìn)平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的生長、增殖和收縮。促進(jìn)平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的生長、增殖和收縮。增加血液粘滯性和外周阻力增加血液粘滯性和外周阻力引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷, ,促進(jìn)膠原和去氧核糖核酸合成。促進(jìn)膠原和去氧核糖核酸合成。趨化單核趨化單核/ /巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞凝血酶原（prothrombin，凝血因子 II）合成：肝臟合成：肝臟, ,相對分子量為相對分子量為7160071600正常血漿濃度：正常血漿濃度：150-200 150-200 mg/Lmg/L結(jié)構(gòu)：含結(jié)構(gòu)：含58

9、2582氨基酸殘基的酶氨基酸殘基的酶原，被因子原，被因子XaXa在在ArgArgThrThr及及ArgArgIleIle處切開，切除處切開，切除N N端端274274個(gè)氨基酸殘基，余下個(gè)氨基酸殘基，余下308308個(gè)氨基酸殘基分成個(gè)氨基酸殘基分成A A、B B兩條兩條肽鏈，由一個(gè)二硫鍵相連。肽鏈，由一個(gè)二硫鍵相連。 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白凝血酶原（prothrombin，凝

10、血因子 II）1.Gla區(qū):2.Kringle 功能域:3.催化區(qū):(Arg382-Arg393負(fù)離子結(jié)合部位) 纖維蛋白原 凝血調(diào)節(jié)蛋白 水蛭素凝血酶的其他生物功能：激活纖維蛋白溶解系統(tǒng) 激活C蛋白發(fā)揮抗凝作用 活化血小板趨化巨噬細(xì)胞刺激血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分裂、參與內(nèi)皮細(xì)胞增殖調(diào)控（受體途徑） 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子（因子XIII

11、）纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子（因子XIII ） 合成：肝臟 單核細(xì)胞 血小板2個(gè)a亞單位+2個(gè)b亞單位構(gòu)成四聚體以酶原形式存在于血漿 為轉(zhuǎn)酰胺酶因子XIII 因子XIIIa 凝血酶凝血酶纖維蛋白纖維蛋白 蛋白底物形成-(-谷氨酰)賴氨酸鍵 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子（因子XIII ）纖維蛋白-纖維蛋白纖維蛋白-抗纖溶酶纖維蛋白-膠原 纖維粘

12、連蛋白（止血、創(chuàng)傷、妊娠）（止血、創(chuàng)傷、妊娠） 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子（因子XIII ）參與凝血過程的凝血因子參與凝血過程的凝血因子因子 I: 纖維蛋白原 因子 II : 凝血素 因子 III : 組織因子 凝血酶原酶 因子 IV : 鈣(Ca2+) 離子 因子 V : 促凝血球蛋白原，易變因子 因子 VII : 轉(zhuǎn)變加速因子前體，促凝血酶原激酶 原，輔助促 凝血酶原激酶 因子 VIII : 抗血友病球蛋白A (AHG A), 抗血友病 因子A （AHFA),血小

13、板輔助因子 I, 血 友病因子 VIII 或 A, 因子 IX: 抗血友病球蛋白B (AHG B)，抗血友病因 子B (AHF B)，血友病因子 IX 或 B 因子 X : STUART(-PROWER)-F, 自體凝血酶原C 因子 XI : ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C 因子 XII : HAGEMAN因子， 表面因子 因子 XIII : 纖維蛋白穩(wěn)定因子,血纖維穩(wěn)定因子 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白凝血的瀑布學(xué)說凝血的瀑布學(xué)說Earl W.DavieRobert G. Macfarla

14、ne 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白凝血的瀑布學(xué)說凝血的瀑布學(xué)說 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白 以蛋白酶原形式存在的凝血因子（1）依賴維生素K的凝血因子 (含羧基谷氨酸 Gla） 凝血酶原（prothrombin，凝血因子 II） 因子VII 因子IX 因子X 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白依賴維生素依賴維生素K K的凝

15、血因子的凝血因子依賴維生素依賴維生素K K的凝血因子的凝血因子依賴維生素依賴維生素K K的凝血因子的凝血因子Warfarin 因子VII 活化因子VII 因子X、IX活化 蛋白裂解（Xa） TF,Ca因子 VII（轉(zhuǎn)變加速因子前體，促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶原激酶）合成：肝臟 以酶原形式分泌如血血漿濃度：0.5-2.0 mg/L 血漿半衰期為6-8小時(shí)相對分子量為50000單鏈糖蛋白： 前導(dǎo)肽 Gla區(qū) 2 EGE區(qū) 活化肽 催化區(qū)依賴維生素依賴維生素K K的凝血因子的凝血因子因子因子IX (抗血友病球蛋白B(AHGB)，抗血友病因子B(AHFB)，血友病 因子IX或B)合成：肝臟單鏈糖蛋

16、白：單鏈糖蛋白： 前導(dǎo)肽前導(dǎo)肽 Gla區(qū)區(qū) 2 EGE區(qū)區(qū) 活化肽活化肽 催化區(qū)催化區(qū)因子因子IX活化活化 因子因子X活化活化磷脂 鈣離子 因子VIII 依賴維生素依賴維生素K K的凝血因子的凝血因子因子因子X（自體凝血酶原C ）合成：肝臟 以絲氨酸蛋白酶前體形式分泌入血依賴維生素K的糖蛋白 相對分子量為58800 含糖量約15%因子因子X X 因子因子X X活化活化 因子 VIII 磷脂 鈣離子因子VII TF依賴維生素依賴維生素K K的凝血因子的凝血因子因子因子XI (抗血友病球蛋白C) 合成：肝臟 接觸活化的凝血因子兩條相同肽鏈由二硫鍵連接 相對分子量為143000 含糖量約5%重鏈：4

17、串聯(lián)重復(fù)序列 含90-91個(gè)氨基酸A 1：與高分子激肽原（HMWK）結(jié)合A 2：與因子IX結(jié)合A 4：與因子XIIa結(jié)合輕鏈：催化中心 （自我激活，結(jié)合血小板）非依賴維生素K的酶原性凝血因子 輔助因子性質(zhì)的凝血因子輔助因子性質(zhì)的凝血因子因子 III : 組織因子 （因子 III, 凝血酶原酶 ，組織凝血活酶因子）因子 V因子 VIII特點(diǎn)：存在磷脂 Ca2+ 特異性與凝血酶結(jié)合 加快催化反應(yīng) 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白組織因子組織因子 （因子（因子 III, 凝血酶原酶凝血酶原酶 ，組織凝血活酶因子

18、），組織凝血活酶因子）分布：在各類組織 腦、肺、胎盤、血管內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞單鏈跨膜糖蛋白 相對分子量為47000前體蛋白;295個(gè)氨基酸 胞外區(qū):219個(gè)氨基酸 跨膜區(qū):23個(gè)氨基酸 胞內(nèi)區(qū):21個(gè)氨基酸 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白TF的表達(dá)的表達(dá)：構(gòu)成止血屏障：血管外膜、正常組織中的組織巨噬細(xì)胞、 成纖維細(xì)胞、 部分上皮細(xì)胞中表達(dá)。誘導(dǎo)性表達(dá)：內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)性表達(dá)：內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在感染、 炎癥、 免疫、 腫瘤等病理狀態(tài)下，活性物質(zhì)如細(xì)菌脂多糖( L P S ) ,

19、C反應(yīng)蛋白( C R P ) 、 自 身 抗體、 腫瘤壞死因 子( T N F ) 、干擾素( I NF ) 、 內(nèi)毒素、 絲裂原、 凝血酶、 免疫復(fù)合物、 佛波脂、 粘附分子作用下，等均可誘導(dǎo)T F表達(dá)。組成性表達(dá)：腦膠質(zhì)細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞組成性表達(dá)：腦膠質(zhì)細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞無表達(dá)：淋巴細(xì)胞、血小板無表達(dá)：淋巴細(xì)胞、血小板 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白胞內(nèi)區(qū)：其中3個(gè)有功能活性的絲氨酸殘基， 是蛋白激酶C ( P K C ) 的作用底物。T F 與細(xì)胞因子受體家族相似， 具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。F V

20、IIa 與T F 結(jié)合后可引起細(xì)胞內(nèi)鈣儲備的動員、 胞內(nèi)蛋白磷酸化及多種信號途徑激活 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白T F基因啟動子：-2163bp-383bp：2個(gè)負(fù)調(diào)控元件和1個(gè)正調(diào)控元件-278-112bp：AP-1、Spl、NF-kB -111b p- +14bp:TF基因表達(dá)啟動的最基本元件，3個(gè)Spl/Egr-1 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白血細(xì)胞源性血細(xì)胞源性TFTF 單核細(xì)胞： TNFa、IL-

21、1、內(nèi)毒素、氧化低密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白、佛波脂 與血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞相互作用 P選擇素（血小板）中性粒細(xì)胞：MNC釋放的含TF的微粒？血小板：顆粒：TF，F(xiàn)V ,vWF、纖維蛋白原當(dāng)受到刺激劑如A D P、膠原、凝血酶等作用后，血小板內(nèi)TF被轉(zhuǎn)移到其膜表面，一部分TF以含TF微粒的形式釋放到血漿中。 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白MNCMNC（NGNG？)TF)TF微粒微粒血小板攝取并貯存在血小板攝取并貯存在顆粒內(nèi)顆粒內(nèi)釋放釋放TFTF微粒微粒血細(xì)胞源性血細(xì)胞源性TFTF的病理意義的病理意義

22、與了血管壁來源的TF協(xié)同作用，促進(jìn)凝血過程與血管壁源性TF相比； 血細(xì)胞來源的TFF更易優(yōu)先激活同處于循環(huán)中的其他凝血因子，因而更易激發(fā)凝血反應(yīng); 血細(xì)胞來源TF激活的產(chǎn)物可在其自身提供的磷脂表面進(jìn)行反應(yīng)， 因而縮短了凝血因子之間作用的距離，使凝血反應(yīng)加速. 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白血細(xì)胞來源的TF在病理性血栓形成過程中可能起非常重要的作用： 與正常個(gè)體比較，動脈血栓性疾病(如冠脈綜合征、糖尿病等)、DIC、嚴(yán)重感染、急性髓性白血病、轉(zhuǎn)移癌、深靜脈血栓形成等疾病可見到MNC或NG膜表面TF的表達(dá)顯

23、著增加。在血液中檢測到高水平的白細(xì)胞釋放的含TF的微粒血小板內(nèi)TF的活性顯著增強(qiáng) 提示細(xì)胞來源的T F同血管壁源性TF協(xié)同作用促進(jìn)病理血栓的形成，血栓性疾病患者不僅在組織水平，而且在細(xì)胞水平上已處于高凝狀態(tài) 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白T F與腫瘤血管生成：凝血途徑依賴性：凝血途徑依賴性：凝血過程活化凝血酶的產(chǎn)生血小板的活化和纖維素的沉積凝血酶血小板的釋放V E G F血管生成凝血過程活化I L - 8血管生成凝血途徑非依賴性凝血途徑非依賴性：T F的表達(dá)激活V G E F , B F G F 血管生

24、成 因子因子V V（促凝血球蛋白原，易變因子）合成：肝臟 巨核細(xì)胞血漿濃度：30nmol/L單鏈蛋白，25%貯存于血小板顆粒，其余在血漿內(nèi)以無活性的輔因子形式存在。重鏈：結(jié)合凝血酶原輕鏈：結(jié)合磷脂膜 結(jié)合FXa：受體 （抗凝血酶III） 輔助因子 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白因子 VIII（抗血友病球蛋白）（抗血友病球蛋白）前體：單鏈 血漿：雙鏈與 von Willebrand 因子結(jié)合 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白

25、纖維蛋白其他因子 因子因子XII (HAGEMAN因子，表面因子) 合成：肝臟 接觸活化的凝血因子 單鏈糖蛋白 596氨基酸構(gòu)成 相對分子量為143000 含糖量16.8%因子因子XII 因子因子XIIa 因子因子XIIa血漿激太釋放酶限制性蛋白酶血漿激太釋放酶限制性蛋白酶因子因子XIIaXIIa：353353精氨酸精氨酸 （N端）重鏈 (表面結(jié)合能力) （C端）輕鏈（酶活性中心）因子因子XIIaXIIa：334334精氨酸精氨酸 具有酶活性無表面結(jié)合能力具有酶活性無表面結(jié)合能力凝血的瀑布學(xué)說凝血的瀑布學(xué)說啟動階段啟動階段；VIIa/TF 形成TFPI 調(diào)節(jié)放大階段：放大階段：少量Th反饋地激

26、活： 血小板 FV FVIII FXI凝血過程的特點(diǎn)凝血過程的特點(diǎn) 凝血因子活化呈瀑布效應(yīng)(cascade)使血液凝固具有高效 率和精密調(diào)控的特征 凝血因子的活化本質(zhì)上為蛋白質(zhì)的有限水解，而許多凝血 因了本身既是蛋白酶，又是酶作用的底物 凝血因子結(jié)構(gòu)特征： 凝血因子(、)的氨基酸順序相似，與許 絲氨酸蛋白酶同源。 N 端的氨基酸序列變化較大，決定各凝血因子作用底物 的專一性。 C端約250個(gè)氨基酸殘基同源性很高，是具有催化活性 的結(jié)構(gòu)域。 活性中心的絲氨酸殘基參與肽鍵的水解 它們催化的反應(yīng)需Ca和磷脂參加。凝血過程的特點(diǎn)凝血過程的特點(diǎn) 活化反應(yīng)在磷脂表面 (內(nèi)源性途徑由血小板，外源性途徑由組織

27、凝血活素提供)表面進(jìn)行，大大提高反應(yīng)速度，而Ca的作用在于促進(jìn)酶和底物與磷脂表面的結(jié)合。 維生素K在內(nèi)、外源性凝血中均有重要作用。 凝血過程中有多條正反饋途徑使反應(yīng)不斷加速放大，終產(chǎn)物纖維蛋白有抗凝血作用，聯(lián)系機(jī)體內(nèi)凝血與抗凝血功能。纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng) 血液凝固過程中形成的纖維蛋白，被溶解的過程，叫纖維蛋白溶解（簡稱纖溶）。 纖溶是體內(nèi)重要的抗凝血過程。它和血凝過程一樣，也是機(jī)體的一種保護(hù)性生理反應(yīng)。對體內(nèi)血液經(jīng)常保持液體狀態(tài)與管道暢通起著重要的作用。 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)組成：組成

28、： 纖溶酶原纖溶酶原 纖溶酶纖溶酶 組織纖溶酶原激活物（t-PA） 尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA） 纖溶酶原激活抑制物（PAI） 2-抗纖溶酶抑制物 (2-PI) 2-巨球蛋白 ( 2-M) C1-抑制物 因子XII、PK、HMWK 玻璃連接蛋白 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng) 局部血液循環(huán)障礙血栓性疾病血栓性疾病 一一 血栓形成的機(jī)制和過程血栓形成的機(jī)制和過程 纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活途徑：纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活途徑：內(nèi)激活途徑內(nèi)激活途徑 因子因子XIIa HMWKPK K

29、XIIa HMWKPK K 纖溶酶活化纖溶酶活化外激活途徑外激活途徑 組織纖溶酶原激活物（t-PA） 尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA） 纖溶酶活化纖溶酶活化 鏈激酶（SK）纖溶系統(tǒng)各成分的性質(zhì)及功能（1）纖容酶原）纖容酶原(plasminogen,plg)合成：主要在肝臟合成：主要在肝臟 嗜酸性粒細(xì)嗜酸性粒細(xì) 胞胞 腎臟，血管內(nèi)皮細(xì)胞腎臟，血管內(nèi)皮細(xì)胞分子結(jié)構(gòu)：單鏈糖蛋白，分子量為92000 ，由791個(gè)氨基酸 組成，有24個(gè)二硫鍵谷氨酸谷氨酸纖容酶原纖容酶原：賴氨酸纖容酶原賴氨酸纖容酶原：易激活 親和力高（2）纖容酶纖容酶 在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面被組織纖溶酶原激活物、尿激酶型纖溶酶原激活物等激

30、活（精561-纈562）輕鏈：催化區(qū) 重鏈：5個(gè)餅環(huán)區(qū)（keingle）1，5 keingle：纖維蛋白（原）Lys4，5 keingle：維持纖溶酶原空間結(jié)構(gòu) 功能：屬絲氨酸蛋白 可裂解： 精-賴氨酸鍵 堿性氨基酸酯 酰胺纖容酶功能纖容酶功能：降解纖維蛋白原：降解纖維蛋白原：纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FgDPFgDP）降解纖維蛋白：降解纖維蛋白：纖維蛋白降解產(chǎn)物纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDPFDP）D-二聚體二聚體 定義定義 D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子XIII交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性的纖溶過程標(biāo)記物。D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白

31、凝塊。定量 小于200gL。 D-二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能 繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)，如高凝狀態(tài)、彌散性血管內(nèi)凝血、腎臟疾病、器官移植排斥反應(yīng)、溶栓治療等。 血管內(nèi)有活化的血栓形成及纖維溶解活動 ：深靜脈血栓(DVT)診斷 心肌梗死、腦梗死、肺栓塞、靜脈血栓形成、手術(shù)、腫瘤、彌漫性血管內(nèi)凝血、感染及組織壞死等。老年人及住院患者，因患菌血癥等病易引起凝血異常而導(dǎo)致D-二聚體升高。 纖容酶功能：將谷氨酸纖容酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橘嚢彼崂w容酶原將谷氨酸纖容酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橘嚢彼崂w容酶原將單鏈纖溶酶原激活物轉(zhuǎn)變?yōu)殡p鏈將單鏈纖溶酶原激活物轉(zhuǎn)變?yōu)殡p鏈分解各種凝血因子：分解各種凝血因子：

32、V,VIII,X,VII,XI,IIV,VIII,X,VII,XI,II降解血小板糖蛋白降解血小板糖蛋白其他：其他：降解基質(zhì)蛋白：纖維連接蛋白、層連接蛋白、降解基質(zhì)蛋白：纖維連接蛋白、層連接蛋白、凝血酶敏感蛋白等凝血酶敏感蛋白等激活前激素：前胰島素、人胎盤催乳素等激活前激素：前胰島素、人胎盤催乳素等激活蛋白前酶：前膠原酶等激活蛋白前酶：前膠原酶等（3）纖溶酶原激活劑纖溶酶原激活劑組織纖溶酶原激活物組織纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，tPA）尿激酶型纖溶酶原激活物尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen ac

33、tivator，uPA）組織纖溶酶原激活物組織纖溶酶原激活物（t-PA）分布分布：存在于機(jī)體所有組織中，以子宮、肺、前列腺、卵巢、甲狀腺及淋巴結(jié)表達(dá)量最高。合成合成：血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨核細(xì)胞、間皮細(xì)胞等血漿水平血漿水平：2-5ug/L 半衰期為4-5分鐘分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)：絲氨酸糖蛋白 相對分子量為6800-7200 由527個(gè)氨基酸構(gòu)成 單鏈t-PA 雙鏈t-PA： 纖溶酶輕鏈：含230個(gè)氨基酸 組、門冬或絲氨酸構(gòu)成活性中心重鏈：指狀結(jié)構(gòu) 上皮生長因子 環(huán)狀區(qū)k1 環(huán)狀區(qū)k2單鏈 t-PA : 與纖維蛋白 內(nèi)皮細(xì)胞親和力高 雙鏈 t-PA : 激活纖溶酶能力強(qiáng) 易被滅活t-PA的功能：裂解纖溶酶 561精氨酸562纈氨酸肽鍵生成活性纖溶酶 t-PA合成及釋放