最新藥品審評中心咨詢問題集錦-化藥藥理毒理部分資料

1、精品文檔藥品審評中心咨詢問題集錦：化藥藥理毒理部分化學(xué)藥物研究與評價(jià)藥理毒理問題（一）1、普通注射液改成注射用脂質(zhì)體、脂肪乳等制劑時(shí)進(jìn)行藥理毒理研究方面的考慮？ 答：普通制劑改成脂質(zhì)體或脂肪乳后，脂溶性或粒徑等方面的變化可能導(dǎo)致藥物的 藥代動力學(xué)行為和組織分布的變化， 進(jìn)而影響藥物的有效性和安全性。 此時(shí)， 應(yīng)考慮進(jìn)行改 變前后的藥效學(xué)比較試驗(yàn)， 以及藥代動力學(xué)和組織分布的組織試驗(yàn)。 如果藥物的藥代動力學(xué) 行為和組織分布確實(shí)發(fā)生明顯的改變， 應(yīng)考慮進(jìn)行制劑的一般藥理、 急性毒性和長期毒性試 驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。2、國外已上市制劑引用的外文文獻(xiàn)需翻譯其摘要或主要內(nèi)容嗎？咎世亜 答：需要

2、。3、國外已上市制劑，無法查到其長毒文獻(xiàn)資料，但有大量的臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)，能 否用臨床資料代替長期毒性研究資料？答：一般情況下， 在能夠確定產(chǎn)品與國外已上市制劑在藥學(xué)方面基本一致的條件下， 如果臨床試驗(yàn)資料在研究目的、 病例入選標(biāo)準(zhǔn)、病例數(shù)、 用藥劑量、頻率和周期等方面能夠 達(dá)到要求， 多中心臨床試驗(yàn)資料或多篇臨床試驗(yàn)資料的匯總可以代替長期毒性試驗(yàn)文獻(xiàn)。 但 應(yīng)注意臨床應(yīng)用文獻(xiàn)和臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)是有區(qū)別的， 描述性和觀察性的臨床應(yīng)用文獻(xiàn)對于藥品 注冊價(jià)值很有限。4、滴眼劑的非臨床研究內(nèi)容中三致毒理研究是否可以免做，藥代動力學(xué)研究如何開展？答：考慮到三致毒性需通過全身吸收后產(chǎn)生，是否可免除三致試驗(yàn)要結(jié)

3、合是否存在 該藥三致毒性擔(dān)憂和是否已有相關(guān)信息兩個(gè)角度來考慮， 前者是指結(jié)合本品活性成分的化學(xué) 本質(zhì)和給藥途徑的特點(diǎn)角度考慮， 是否有必要提供該方面信息 （如體內(nèi)已有天然物質(zhì)， 吸收 量很少），后者是指在有必要提供的前提下檢索是否已有該藥（活性成分）口服和 / 或注射 系統(tǒng)給藥的相關(guān)毒理文獻(xiàn)信息， 如果能檢索到符合要求的相關(guān)文獻(xiàn)， 應(yīng)該是可以免做該研究 的。當(dāng)然是否可以免做仍應(yīng)是一個(gè)需要結(jié)合適應(yīng)癥性質(zhì)、 用藥人群等因素， 以利弊權(quán)衡來綜 合考慮的復(fù)雜問題。藥代動力學(xué)的開展要結(jié)合開發(fā)本滴眼劑的立題 （如是否需達(dá)到緩釋作用或改變局部分布） 和 治療的靶部位（如眼底）等來合理設(shè)計(jì)。5、關(guān)于說明書藥理

4、毒理內(nèi)容取舍問題，毒理研究文獻(xiàn)“寬進(jìn)”的原則是什么？寬進(jìn)的 結(jié)果導(dǎo)致新說明書中毒理信息增加，使人感覺其毒性大于已上市毒副作用更大的老藥，造 成患者不敢用，企業(yè)不敢生產(chǎn)，如何解決此類矛盾？答：毒理研究文獻(xiàn)“寬進(jìn)”的原則是只要是與本品臨床用藥安全性相關(guān)的信息（或 有助于臨床安全用藥， 把握用藥風(fēng)險(xiǎn)性的信息） 都應(yīng)該收入毒理研究中 （有時(shí)即使是同類藥 安全性信息）。當(dāng)然，對于不同性質(zhì)和來源的信息我們要進(jìn)行適當(dāng)?shù)孛枋?，以免誤導(dǎo)。對于“使人感覺其毒性大于已上市毒副作用更大的老藥，造成患者不敢用，企業(yè)不 敢生產(chǎn)”的問題， 這確實(shí)是目前新舊說明書間存在的問題。 隨著今后說明書內(nèi)容的不斷規(guī)范 和各種宣傳工作的

5、加強(qiáng)， 這個(gè)問題會逐步得到解決。 “患者不敢用”從某種角度考慮是一種 好事，因?yàn)闆]有必要時(shí)不應(yīng)該僅僅由患者自身來隨意地決定是否用藥， 而應(yīng)該從治療學(xué)角度 聽從負(fù)責(zé)任的專業(yè)醫(yī)生的意見 （從利弊權(quán)衡角度考慮） ，這樣企業(yè)就敢于生產(chǎn)那些真正應(yīng)該 生產(chǎn)的藥品?；瘜W(xué)藥物研究與評價(jià)藥理毒理問題（二）6、關(guān)于說明書中藥理毒理內(nèi)容取舍問題，毒理研究文獻(xiàn)“寬進(jìn)”的原則是什么？“寬 進(jìn)”的結(jié)果導(dǎo)致新說明書中毒理信息增加，使人感覺其毒性大于已上市毒副作用更大的老 藥，造成患者不敢用，企業(yè)不敢生產(chǎn)，如何解決此類矛盾？答：毒理研究文獻(xiàn)“寬進(jìn)”的原則是只要是與本品臨床用藥安全性相關(guān)的信息（或 有助于臨床安全用藥， 把握用

6、藥風(fēng)險(xiǎn)性的信息） 都應(yīng)該收入毒理研究中 （有時(shí)即使是同類藥 安全性信息）。當(dāng)然，對于不同性質(zhì)和來源的信息我們要進(jìn)行適當(dāng)?shù)孛枋?，以免誤導(dǎo)。對于“使人感覺其毒性大于已上市毒副作用更大的老藥，造成患者不敢用，企業(yè)不 敢生產(chǎn)”的問題， 這確實(shí)是目前新舊說明書版本存在的問題， 是一種專業(yè)信息未完全公開的 現(xiàn)象。隨著今后說明書內(nèi)容的不斷規(guī)范和各種宣傳工作的加強(qiáng)，這個(gè)問題會逐步得到解決。 患者應(yīng)該聽從專業(yè)醫(yī)生的意見，而非憑感覺用藥。7、國外已上市制劑引用的外文文獻(xiàn)除提供原文外，文獻(xiàn)是否應(yīng)全部譯成中文，或 僅提供摘要譯文；是否需對文獻(xiàn)進(jìn)行綜述？答：當(dāng)引用外文文獻(xiàn)時(shí)，至少應(yīng)將摘要譯成中文。8、如何理解“注冊分類

7、 3 的化學(xué)藥品，其遺傳、生殖和致癌試驗(yàn)無法用臨床研究 文獻(xiàn)代替”？答：屬注冊分類 3 的化學(xué)藥品，其藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、急性毒性、長期毒性試驗(yàn) 可以用符合要求的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)代替，但由于臨床試驗(yàn)在倫理學(xué)、用藥周期方面的局限性， 臨床試驗(yàn)不能反映藥物的遺傳毒性、 生殖毒性和致癌性， 故此三項(xiàng)試驗(yàn)的文獻(xiàn)資料必須是體 外/ 動物試驗(yàn)文獻(xiàn)。9、6 類外用藥， 21號資料能否僅提供文獻(xiàn)資料，需要試驗(yàn)資料嗎？ 答：原則上已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥物主要通過藥學(xué)方法進(jìn)行質(zhì)量控制，但從目前我國仿 制藥的情況看，僅以藥學(xué)方法尚難以保證仿制品與被仿制品完全一致，比如輔料、工藝等， 因此仿制品的安全性特征可能與被仿制品不同。

8、 對于注射劑可通過局部安全性試驗(yàn)來提示制 劑的安全性特征，故應(yīng)提供該項(xiàng)資料。10、在進(jìn)口藥品注冊中，如果已有相同活性成分的品種已在中國上市，以后再注冊 有相同活性成分的改劑型品種，是否可僅報(bào)藥理毒理綜述資料？答：視不同情況而定。 如果改變給藥劑型導(dǎo)致給藥途徑的改變， 如口服制劑改為靜脈注射制 劑，則應(yīng)根據(jù)藥物的暴露形式、 藥代行為、分布特征該改變情況， 判斷是否帶來安全性擔(dān)憂 和/ 或有效性問題，從而確定是否提供及提供哪些資料。化學(xué)藥物研究與評價(jià)藥理毒理問題（三）11、外文文獻(xiàn)資料中有個(gè)別藥理毒理試驗(yàn)未得到預(yù)期的結(jié)果，如未達(dá)到預(yù)期藥效，我 們是否將這些資料進(jìn)行翻譯并提供原文？答：藥物的開發(fā)過程

9、是一種不斷探索的系統(tǒng)過程，通過資料的整理可呈現(xiàn)研發(fā)的思 路與過程。在研發(fā)過程中可能是遇到一些非預(yù)期的結(jié)果， 但這也可能是研發(fā)過程的一種佐證， 可能會提示重要的信息。如果有這樣資料，應(yīng)予以提供。12、外文文獻(xiàn)資料的藥理毒理試驗(yàn)常常附有大量的個(gè)體動物數(shù)據(jù)（表格、圖形）， 我們是否要將這些個(gè)體數(shù)據(jù)翻譯？是否要整理到我們的申報(bào)資料中？答：國外研究資料在申報(bào)時(shí)附有大量的個(gè)體動物數(shù)據(jù)，這也是FDA EU等的要求。很多情況下需要參考個(gè)體動物的具體數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合判斷分析， 因此原文個(gè)體動物數(shù)據(jù)需要報(bào) 送。但對于個(gè)體動物數(shù)據(jù)通?？上炔环g。13、我國注冊法規(guī)中規(guī)定的資料若在國外沒有進(jìn)行研究，如何處理，可否用文獻(xiàn)代

10、 替？答：首先應(yīng)當(dāng)尊重我國的注冊法規(guī)要求。審評中也會結(jié)合考慮文獻(xiàn)資料的價(jià)值。14、在講稿中提到“進(jìn)口藥品藥理毒理綜述資料不是對國外相關(guān)資料的機(jī)械翻 譯”，請問：申請人可以根據(jù)自己的理解整理綜述資料嗎？這會使中、英文資料的內(nèi)容不 一致？答：申請人應(yīng)該根據(jù)中國相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則的要求整理綜述資料?！爸?、英文資 料一致性”指的是各項(xiàng)研究報(bào)告的中、英文意思一致，而不是通篇翻譯，格式也完全一致。15、已有人工合成多肽類藥物上市，現(xiàn)采用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)，藥理毒理研究的重點(diǎn)是什么？答：重點(diǎn)在于人工合成產(chǎn)品和 DNA重組產(chǎn)品在藥理毒理方面的對比研究?；瘜W(xué)藥物研究與評價(jià)藥理毒理問題（四）1、毒理學(xué)試驗(yàn)是否必須

11、在 GLP實(shí)驗(yàn)室完成？答：根據(jù)藥品注冊管理辦法第 16 條，藥物安全性評價(jià)研究必須執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范，但目前尚未規(guī)定安全性評價(jià)必須在經(jīng)過認(rèn)證的GLP實(shí)驗(yàn)室完成。2、嚙齒類動物長毒試驗(yàn)中病理檢查中，對照組動物是否需要檢測全部動物和所有臟器，是 否可以只檢查部分動物和主要臟器？答：不可以。3、怎樣把握病理組織學(xué)資料，如自發(fā)性病變、器官的檢查和數(shù)量？答：組織病理學(xué)檢查對判斷動物的毒性靶器官或靶組織具有重要的意義，病理學(xué)檢查報(bào)告應(yīng)經(jīng)檢查者簽名和病理檢查單位蓋章， 如發(fā)現(xiàn)有異常變化， 應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學(xué)照片。 非 嚙齒類動物對照組和各給藥組主要臟器組織均應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查；嚙齒類動物對

12、照組和高劑量給藥組動物， 以及尸檢異常者應(yīng)詳細(xì)檢查， 如某一組織發(fā)生病理改變， 其他劑量組動 物該組織也應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。在分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí)， 應(yīng)關(guān)注給藥組和對照組的差異、 病理變化的劑量反應(yīng)關(guān)系、 病變性質(zhì) 和性別差異、 國內(nèi)實(shí)驗(yàn)動物常見的病理變化， 同時(shí)綜合考慮藥物的作用機(jī)制、 相關(guān)的其他毒 理學(xué)指標(biāo)的檢測結(jié)果， 分析其中的關(guān)聯(lián)和原因。 關(guān)于需進(jìn)行病理檢查的器官可參見 化學(xué)藥 物長期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則。4、急性毒性試驗(yàn)應(yīng)采用什么樣的樣品？答：急性毒性試驗(yàn)應(yīng)采用能代表臨床研究及上市藥品質(zhì)量的樣品，指導(dǎo)原則中進(jìn)行了明確說明。5、尾靜脈注射給藥的注射速度有無具體要求，常規(guī)靜脈推注時(shí)間是多少？ 答：尾靜脈注射給藥速度無特殊要求， 也無規(guī)定時(shí)間。 靜脈