高尿酸血癥現(xiàn)代認識及防治策略

1、高尿酸血癥現(xiàn)代認識及防治策略高尿酸血癥現(xiàn)代認識及防治策略青島大學附屬醫(yī)院代謝病科青島大學附屬醫(yī)院代謝病科山東省痛風病臨床醫(yī)學中心山東省痛風病臨床醫(yī)學中心 李長貴李長貴 2014-06-21 2014-06-21 青島青島匯報內容匯報內容 高尿酸血癥的病因學及流行病學高尿酸血癥的病因學及流行病學1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血癥的治療目標及意義高尿酸血癥的治療目標及意義4 降尿酸藥物的分類及藥物特點降尿酸藥物的分類及藥物特點55 非布司他的臨床研究非布司他的臨床研究OHNNHNNHOOUrate Na+ OOHNONHNHN尿酸尿酸尿酸是嘌呤代謝的終末產物尿酸是嘌呤代謝的終末產物80%20%尿

2、酸池尿酸池(1200mg)進入尿酸池進入尿酸池60%參與代謝參與代謝（每天排泄約每天排泄約5001000mg)2/31/3尿酸的來源及排泄尿酸的來源及排泄 尿酸代謝的進化尿酸代謝的進化1.動物越高級，血尿酸水平越高動物越高級，血尿酸水平越高（1）鼠類正常血尿酸濃度）鼠類正常血尿酸濃度1 -2mg/dL（2）人類正常血尿酸濃度約）人類正常血尿酸濃度約5-6 mg/dL2.原因如下：原因如下：（1）高級靈長類動物尿酸氧化酶基因失活）高級靈長類動物尿酸氧化酶基因失活（2）高級動物進化出腎臟尿酸重吸收功能）高級動物進化出腎臟尿酸重吸收功能哺乳動物尿酸代謝的進化哺乳動物尿酸代謝的進化尿酸尿酸尿酸氧化酶尿

3、酸氧化酶尿酸氧化中間產物尿酸氧化中間產物尿囊素尿囊素+CO2+CO2尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的變化尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的變化8周齡周齡C57/BL6尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸氧化酶基因敲除小鼠ES細胞細胞基因打靶質?；虼虬匈|粒正常小鼠正常小鼠 血尿酸血尿酸 320umol/L 血尿酸血尿酸 120umol/L腎小球：腎小球：100%100%濾過濾過近端腎小管起始部近端腎小管起始部S1S1段：濾過的尿酸段：濾過的尿酸 98-100%98-100%主動重吸收主動重吸收近端小管曲部近端小管曲部S2S2段：重吸收的尿酸段：重吸收的尿酸50%50% 分泌到腎小管管腔中分泌到腎小管管腔中近端小管

4、的直部近端小管的直部S3S3段：分泌到管腔中的段：分泌到管腔中的 尿酸尿酸4040-44-44二次重吸收二次重吸收個個步步驟驟高級哺乳動物尿酸代謝的進化高級哺乳動物尿酸代謝的進化腎臟尿酸排泄四部件模式，是維持哺乳動物尿酸高水平的關鍵腎臟尿酸排泄四部件模式，是維持哺乳動物尿酸高水平的關鍵為適應環(huán)境的需要，高級靈長類動物在進化過程中尿酸逐漸升高為適應環(huán)境的需要，高級靈長類動物在進化過程中尿酸逐漸升高 人類尿酸代謝的進化人類尿酸代謝的進化1. 尿酸是人體內最強大的還原性物質，其還原作用強于維生素尿酸是人體內最強大的還原性物質，其還原作用強于維生素C, 是靈長類動物壽命長于其他脊椎動物的重要原因是靈長

5、類動物壽命長于其他脊椎動物的重要原因。2. 尿酸在免疫調節(jié)和抑制腫瘤發(fā)生方面發(fā)揮重要作用。尿酸在免疫調節(jié)和抑制腫瘤發(fā)生方面發(fā)揮重要作用。 血尿酸血尿酸 水平低于水平低于120umol/L時，機體易衰老，易發(fā)生自身免疫性疾病時，機體易衰老，易發(fā)生自身免疫性疾病 及腫瘤。及腫瘤。3. 在低鹽狀態(tài)下，尿酸是維持血壓正常的重要物質。在低鹽狀態(tài)下，尿酸是維持血壓正常的重要物質。4.尿酸通過清除體內許多有害的化合物，阻斷動脈粥樣硬化的尿酸通過清除體內許多有害的化合物，阻斷動脈粥樣硬化的 發(fā)生和發(fā)展。發(fā)生和發(fā)展。5. 尿酸提高智力。尿酸提高智力。尿酸的生理功能尿酸的生理功能高尿酸血癥的診斷標準高尿酸血癥的診

6、斷標準正常嘌呤飲食狀態(tài)下，正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測：非同日兩次空腹檢測：男：血尿酸男：血尿酸420mol/L(7mg/dL)女：血尿酸女：血尿酸360mol/L(6mg/dL)匯報內容匯報內容 高尿酸血癥的病因學及流行病學高尿酸血癥的病因學及流行病學1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血癥的治療目標及意義高尿酸血癥的治療目標及意義4 降尿酸藥物的分類及藥物特點降尿酸藥物的分類及藥物特點55 非布司他的臨床研究非布司他的臨床研究高尿酸血癥的病因高尿酸血癥的病因尿酸生成過多尿酸生成過多尿酸排泄減少尿酸排泄減少外源性嘌呤外源性嘌呤內源性嘌呤內源性嘌呤HUA分型分型根據(jù)根據(jù)Cua/Ccr比值

7、比值, HUA分型如下：分型如下：（1 1）生成過多型：生成過多型：Cua/Ccr 10%（2）排泄不良型：）排泄不良型： Cua/Ccr 420mol/L(男男)SUA360mol/L(女女)SUA540mol/L420（男）（男） 360(女女) SUA540mol/L生活指生活指導導3-6個月個月生生活活指指導導+降降尿尿酸酸治治療療每3個月檢測SUA，觀察痛風或相關伴發(fā)病的發(fā)生長期控制目標：長期控制目標：SUA360mol/L(痛風者300mol/L)無效無效有有無無有有無無降尿酸藥物治療起點及治療目標降尿酸藥物治療起點及治療目標56789有心血管危險有心血管危險因素或因素或心血管疾病

8、或代謝性心血管疾病或代謝性疾病疾病，開始開始治療治療所有對象所有對象開始治療開始治療初級治療目標初級治療目標最終治療目標最終治療目標單位：單位：mg/dl 有痛風，有痛風，開始開始治療治療 隨尿酸水平增加，痛風發(fā)病率明顯增加隨尿酸水平增加，痛風發(fā)病率明顯增加血尿酸是血尿酸是決定痛風發(fā)病決定痛風發(fā)病的主要因素的主要因素。當血尿酸。當血尿酸 6mg/dl，發(fā)生痛風的危發(fā)生痛風的危險明顯升高，血尿酸險明顯升高，血尿酸8mg/dL時，痛風累計發(fā)病率迅速上升。時，痛風累計發(fā)病率迅速上升。血尿酸血尿酸420umol（7mg/dL）時痛風發(fā)作的平均年齡為）時痛風發(fā)作的平均年齡為55歲歲血尿酸血尿酸540um

9、ol（9mg/dL）時發(fā)作的平均年齡為）時發(fā)作的平均年齡為39歲歲Roddy and Doherty Arthritis Research & Therapy 2010, 12:223發(fā)生痛風的相對危險痛風累計發(fā)病率 入選入選267例有過例有過1次發(fā)作史的痛風患者，調查其血尿酸水平和痛風復發(fā)率次發(fā)作史的痛風患者，調查其血尿酸水平和痛風復發(fā)率的關系后發(fā)現(xiàn)，血尿酸的關系后發(fā)現(xiàn)，血尿酸300mol/L患者痛風復發(fā)率不到患者痛風復發(fā)率不到10%，而血尿酸，而血尿酸540mol/L的患者復發(fā)率將近的患者復發(fā)率將近80%，是，是300mol/L患者的患者的8倍。倍。Arthritis Rheum

10、2004;51:3215. 隨血尿酸水平降低，痛風復發(fā)率明顯降低隨血尿酸水平降低，痛風復發(fā)率明顯降低尿酸持續(xù)達標促進痛風石溶解尿酸持續(xù)達標促進痛風石溶解 將血尿酸長期控制在將血尿酸長期控制在6mg/dL的目標下，痛風石可以溶解。的目標下，痛風石可以溶解?！澳蛩岢掷m(xù)達標尿酸持續(xù)達標”是痛風防治的關鍵。是痛風防治的關鍵。Sherman M, et al, Adv Drug Deliv Res, 2008高尿酸血癥是高尿酸血癥是CKDCKD的重要危險因素的重要危險因素來自全國流行病學調查Zhang L, Wang F, Wang L, et al. The Lancet, 2012, 379(981

11、8): 815-822.慢慢性性腎腎病病發(fā)發(fā)病病率率 高尿酸血癥顯著增加慢性腎病的發(fā)病率高尿酸血癥顯著增加慢性腎病的發(fā)病率 （Kaplan-Meier 曲線分析）曲線分析）時間（月）時間（月）BMC Nephrology.2011; 12:31.早期降尿酸治療預防腎病的發(fā)生早期降尿酸治療預防腎病的發(fā)生KanbeyKanbey等入選等入選4848例腎功能正常的例腎功能正常的HUAHUA患者和患者和2121例尿酸正常者，給予例尿酸正常者，給予HUAHUA者降尿酸者降尿酸藥物治療藥物治療3 3個月，發(fā)現(xiàn)與治療前相比，經過降尿酸治療的患者肌酐濃度明顯下降，個月，發(fā)現(xiàn)與治療前相比，經過降尿酸治療的患者肌

12、酐濃度明顯下降，此外患者血壓，腎小球濾過率以及此外患者血壓，腎小球濾過率以及CRPCRP濃度也有明顯改善。濃度也有明顯改善。肌酐（mg/dL)International Urology and Nephrology.2007;39(4):1227-1233.降尿酸延緩腎病發(fā)展降尿酸延緩腎病發(fā)展入選入選5151例腎功能不全的例腎功能不全的HUAHUA患者患者，經過，經過一年治療后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合降尿酸組血肌一年治療后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合降尿酸組血肌酐增長率降低酐增長率降低50%50%；降尿酸治療能緩解腎病發(fā)展進程，維持患者腎功能；降尿酸治療能緩解腎病發(fā)展進程，維持患者腎功能穩(wěn)定。穩(wěn)定。Am J Kidney D

13、is .2006;47:51-59匯報內容匯報內容 高尿酸血癥的病因學及流行病學高尿酸血癥的病因學及流行病學1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血癥的治療目標及意義高尿酸血癥的治療目標及意義4 降尿酸藥物的分類及藥物特點降尿酸藥物的分類及藥物特點55 非布司他的臨床研究非布司他的臨床研究降尿酸藥物降尿酸藥物 抑制尿酸生成的藥物：黃嘌呤氧化酶抑制劑抑制尿酸生成的藥物：黃嘌呤氧化酶抑制劑 嘌呤類：嘌呤類：別嘌醇別嘌醇、羥基別嘌醇、羥基別嘌醇 非嘌呤類：非嘌呤類：非布索坦非布索坦促進尿酸排泄的藥物促進尿酸排泄的藥物促尿酸腎臟排泄藥：促尿酸腎臟排泄藥：苯溴馬?。⒓永桑┍戒羼R?。⒓永桑┬滦痛倌蛩崤判?/p>

14、藥：新型促尿酸排泄藥：URAT1URAT1抑制劑抑制劑促進尿酸分解的藥物促進尿酸分解的藥物尿酸氧化酶尿酸氧化酶降尿酸藥物種類降尿酸藥物種類HUA的飲食治療的飲食治療 1. 薈萃分析顯示，嚴格薈萃分析顯示，嚴格飲食治療飲食治療大約可以使血尿酸降低大約可以使血尿酸降低7090mol/L。2. 嚴格的飲食控制難以長期堅持。嚴格的飲食控制難以長期堅持。 1.Curr Opin Rheumatol, 2011, 23: 192-202;2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103飲食治療是降尿酸的基礎治療，但難以使尿酸長期達標。飲食治療是降尿酸的基礎治療，但難以使尿酸長期達

15、標。l別嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的結構，是黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制劑l于1966年獲得美國FDA批準，是過去40多年中最為廣泛使用的降尿酸藥物l相關研究獲得1988年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎 別嘌呤醇l價格低廉，歷史長l從“源頭”控制尿酸l可用于腎結石、腎功能不全的患者l在西方，長期作為首選藥物 別嘌醇的特殊地位 1.主要發(fā)生在最初使用主要發(fā)生在最初使用 的幾個月內。的幾個月內。 2.包括包括:(1)重癥多形紅斑重癥多形紅斑(2)大皰性表皮壞死松解大皰性表皮壞死松解(3)剝脫性皮炎等，最常剝脫性皮炎等，最常 見的是剝脫性皮炎見的是剝脫性皮炎(4)在美國發(fā)生

16、率是在美國發(fā)生率是1： 1000(5) 死亡率達死亡率達20%25%別嘌呤醇引起的超敏反應別嘌呤醇引起的超敏反應別嘌呤醇應用中注意事項別嘌呤醇應用中注意事項1.1.HLA-BHLA-B* *58015801是引起是引起AllopurinolAllopurinol過敏反應過敏反應的高風險基因的高風險基因(OR=3.94)(OR=3.94)，漢族人攜帶該基因，漢族人攜帶該基因型頻率高，在使用前最好檢測該基因。型頻率高，在使用前最好檢測該基因。2.Ccr15ml/min 2.Ccr15ml/min 時禁用。時禁用。3.3.盡量不與氨芐西林盡量不與氨芐西林, ,阿莫西林阿莫西林, ,噻嗪類利尿噻嗪類利

17、尿劑或劑或ACEIACEI合用，以降低過敏風險。合用，以降低過敏風險。4.4.腎功不全者，參照腎功不全者，參照GFRGFR選擇劑量。選擇劑量。5.5.合用硫唑嘌呤者合用硫唑嘌呤者, ,應將硫唑嘌呤減至正常量應將硫唑嘌呤減至正常量的的1/4,1/4,防骨髓抑制。防骨髓抑制。腎小球濾過率腎小球濾過率（GFR ml/min） 維持劑量維持劑量 0100mg/3d 10100mg/2d 20100mg/天天 40150mg/天天 60200mg/天天 80250mg/天天 100300mg/天天 120350mg/天天 140400mg/天天 中國痛風人群中國痛風人群HLA-B*5801突變陽性率突變

18、陽性率應用應用PCR測序分型法測序分型法(sequencing-based typing，PCR-SBT)對中國北方對中國北方漢族漢族560名痛風患者名痛風患者HLA-B*5801的檢測結果顯示，的檢測結果顯示，HLA-B*5801突變突變陽性率為陽性率為10.5%，在目前報道的各種族中僅次于韓國。在目前報道的各種族中僅次于韓國。HLA-B*5801 基因突變陽性率基因突變陽性率中國漢族中國漢族10.5%韓國韓國12.6%歐洲歐洲1.6%日本日本1.2%SFDASFDA要求別嘌醇新版說明書改版要求別嘌醇新版說明書改版以上是新版說明書在上方最醒目的位置用黑框框出的警示以上是新版說明書在上方最醒目

19、的位置用黑框框出的警示別嘌呤醇不良反應信息通報別嘌呤醇不良反應信息通報 2013年年10月月21號國家食品藥品管理局發(fā)布了第號國家食品藥品管理局發(fā)布了第57期期藥品藥品不良反應信息通報不良反應信息通報，提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安，提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問題。全問題。 2012年年1月月1日至日至12月月31日，國家藥品不良反應檢測中心共日，國家藥品不良反應檢測中心共收到別嘌呤醇不良反應收到別嘌呤醇不良反應/事件病例報告事件病例報告485例，例，超敏反應病超敏反應病例報告例報告140例（例（6 ）。 1.苯溴馬隆是目前國內最常用的降尿酸藥物。苯溴馬隆是目前國內最常用的降尿酸藥物。

20、2.其代謝產物其代謝產物 6-羥基苯溴馬隆羥基苯溴馬隆有生物活性，半衰期為有生物活性，半衰期為30小時，主要由腎臟排出體外。小時，主要由腎臟排出體外。 3.達標率高、副作用少。達標率高、副作用少。 4.偶有胃腸道反應，皮疹等，罕見肝功能損害。偶有胃腸道反應，皮疹等，罕見肝功能損害。 5.該藥可與別嘌呤醇或非布索坦聯(lián)合應用。該藥可與別嘌呤醇或非布索坦聯(lián)合應用。 6.與與華法林、阿司匹林、吡嗪酰胺華法林、阿司匹林、吡嗪酰胺間存在相互影響。間存在相互影響。 苯溴馬隆苯溴馬隆 苯溴馬隆的特點苯溴馬隆的特點作用機理作用機理 促進尿酸排泄促進尿酸排泄起效時間起效時間 快快，41.5升）及堿化尿液，促進尿酸

21、排泄，預防尿升）及堿化尿液，促進尿酸排泄，預防尿路結石；路結石；2. 嚴重腎結石患者禁用；嚴重腎結石患者禁用；3. 血肌酐水平血肌酐水平356umol/L或內生肌酐清除或內生肌酐清除 率率2020歲）歲）高血壓 2期以上CKD 肥胖 糖尿病 腎結石 心梗 心衰 腦卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美國痛風患者伴發(fā)病情況14%10%68%62%26%21%10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%高血壓高血壓脂代謝紊亂脂代謝紊亂糖尿病糖尿病冠心病冠心病腎功能異常腎功能異常中國痛風患者伴發(fā)病情況中國痛風患者伴發(fā)病情況百分率百

22、分率（注：注：64006400例痛風患者，年齡例痛風患者，年齡2020歲，歲，結果尚未發(fā)表結果尚未發(fā)表）痛風患者的伴發(fā)病情況痛風患者的伴發(fā)病情況山東省痛風病臨床醫(yī)學中心調查結果山東省痛風病臨床醫(yī)學中心調查結果1. 1. 復方降壓片復方降壓片2. 2. 復方羅布麻復方羅布麻3. 3. 北京降壓零號北京降壓零號4. 4. 雙氫克尿噻雙氫克尿噻5. 5. 速尿速尿6. 6. 利尿酸鈉利尿酸鈉7. 7. 珍菊降壓片珍菊降壓片8. 8. 壽比山壽比山9. 9. 心得安心得安10. 10. 尼福達尼福達11. 11. 美卡素美卡素12. 12. 海捷亞海捷亞13. 13. 尼莫地平尼莫地平14. 14.

23、所有含利尿劑的復方降壓藥物所有含利尿劑的復方降壓藥物15. 15. 阿司匹林阿司匹林 減少腎臟尿酸排泄的常見藥物減少腎臟尿酸排泄的常見藥物16. 16. 大劑量維生素大劑量維生素C C17. 17. 喹諾酮類抗生素如諾氟沙星、喹諾酮類抗生素如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等18. 18. 青霉素類和頭孢菌素類藥物青霉素類和頭孢菌素類藥物19. 19. 洛伐他汀洛伐他汀 20. 20. 胰島素胰島素 21. 21. 優(yōu)降糖、達美康等降糖優(yōu)降糖、達美康等降糖 22. 22. 抗結核藥抗結核藥 23. 23. 左旋多巴左旋多巴 24. 24. 靜脈注射硝酸甘油靜脈注射硝酸甘油

24、減少腎臟尿酸排泄的常見藥物減少腎臟尿酸排泄的常見藥物匯報內容匯報內容 高尿酸血癥的病因學及流行病學高尿酸血癥的病因學及流行病學1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血癥的治療目標及意義高尿酸血癥的治療目標及意義4 降尿酸藥物的分類及藥物特點降尿酸藥物的分類及藥物特點55 非布司他的臨床研究非布司他的臨床研究 20042004年年初在日初在日本申請本申請上市上市 20082008年年1010月歐洲月歐洲EMEAEMEA 上市上市 20092009年年2 2月月美國美國FDAFDA批批準上市準上市 2012ACR2012ACR指南指南推薦推薦高尿酸血高尿酸血癥治療一線用癥治療一線用藥。藥。非布司他非布司

25、他 u 非布司他（非布司他（FebuxostatFebuxostat）由日本帝）由日本帝人公司研發(fā)，為人公司研發(fā)，為新一代黃嘌呤氧化新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑酶抑制劑u 美國美國FDAFDA批準的適應癥用于痛風高尿批準的適應癥用于痛風高尿酸血癥治療酸血癥治療u 痛風性腎病的首選藥物痛風性腎病的首選藥物u 高尿酸血癥、痛風患者藥物治療的高尿酸血癥、痛風患者藥物治療的一線用藥一線用藥歐洲指南推薦非布司他是治療痛風的新選擇非布司他，也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有不同于別嘌醇的作用機制，對于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來說，劑量不需改變非布司他40 mg對 80 mg 和120 mg 均有長效Hambu

26、rger M, et al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36. 2011年 EULAR指南建議： 美國指南推薦非布司他是治療痛風的新選擇Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46. 2012年 ACR指南建議：推薦非布司他作為痛風患者的 一線降尿酸療法（ULT）藥物PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-參與嘌呤代謝產生鳥嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脫羧酶-參與嘧啶代謝合成DNAXO：黃嘌呤氧化酶-產生尿酸 作用機制作用機制 對黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性

27、抑制 不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝 不良反應 非布司他不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑嘌呤合成過程嘧啶合成過程次黃嘌呤黃嘌呤尿 酸別嘌醇非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶XO:黃嘌呤氧化酶XO:黃嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脫羧酶同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有強力降低尿酸的作用； 小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對安全。 對于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑還原型XO氧化型XO黃嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)別嘌醇(-)鉬蝶呤中心自氧化 作用機制

28、作用機制藥代動力學藥代動力學 吸收：生物利用度47%。食物不影響其降血尿酸效果 分布：血漿蛋白結合率99.2 半衰期 ：58h 代謝：藥物主要經肝臟代謝 排泄：非布司他通過肝臟和腎臟途徑進行消除。代謝后的非活性物質49%通過腎臟排泄、45%經過糞便排泄，屬于多途徑排泄別嘌呤醇別嘌呤醇肝臟肝臟肝臟肝臟非布司他非布司他腎臟腎臟尿中排泄尿中排泄糞中排泄糞中排泄尿中排泄尿中排泄腎臟腎臟排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產物謝后成為活性產物- -羥基嘌呤，羥基嘌呤，只通過腎臟排泄，是單途徑排泄。只通過腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，所以，腎功能不全的患者需要調腎功能不全的

29、患者需要調整劑量整劑量。排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活動產物，通過膽汁和腎后成為非活動產物，通過膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，和尿，所以輕、中度腎功能不全患所以輕、中度腎功能不全患者，無需調整劑量。者，無需調整劑量。非布司他非布司他隨機隨機, , 雙盲，多中心研究雙盲，多中心研究題目類型方法結論出處II期臨床研究隨機, 雙盲，多中心研究153例尿酸值例尿酸值8.0mg/dL的痛風患者，的痛風患者，隨機分為非布司他組（隨機分為非布司他組（40， 80或或120 mg）及安慰劑組）及安慰劑組降血尿酸非布司他各劑量組

30、降血尿酸非布司他各劑量組VS安慰劑安慰劑組，均有顯著性差異組，均有顯著性差異(P0.001 )。非布司他強效、快速降低血尿酸。Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923FOCUS研究 II期臨床試驗隨機開放實驗116例痛風患者，為期例痛風患者，為期5年的開放性年的開放性研究，考察非布司他治療期間降低研究，考察非布司他治療期間降低及維持尿酸水平及維持尿酸水平6.0 mg/dl 情況情況非布司他非布司他 80mg或或120mg/d時，時，93%患患者維持者維持UA非布司非布司他他 40mg別嘌呤醇別嘌呤醇(300/200mg) 對于輕/中度腎功能不全的

31、患者，與別嘌呤醇相比，非布司他強效安全。Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63非布司他非布司他 - II - II期臨床試驗期臨床試驗Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.非布司他，一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑：隨機, 雙盲，28天，多中心研究n 非布司他 vs 安慰劑n 153例尿酸值8.0mg/dL的痛風患者 非布司他組（非布司他組（40， 80或或120 mg） 安慰劑組安慰劑組n主要考察其治療痛風的安全性和有效性非布司他強效降低血尿酸非布司他強效降低血尿酸3

32、%50%59%91%0%56%68%94%0%59%76%97%0%56%76%94%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%PlaceboFebuxFebuxFebuxDay 7Day 14Day 21Day 28Proportion of subjects,%非布司他各劑量組非布司他各劑量組VS安慰劑組，均有顯著性差異安慰劑組，均有顯著性差異(P0.001 )每次隨訪時每次隨訪時尿酸值尿酸值 6.0mg/dl 6.0mg/dl 的患者比例的患者比例非布司他各劑量非布司他各劑量組組Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-92

33、3.安慰劑組安慰劑組FOCUSFOCUS研究研究IIII期臨床試驗期臨床試驗n 116例痛風患者n 為期5年的開放性研究n 考察非布司他治療期間維持尿酸水平6.0 mg/dl 情況FOCUSFebuxostat Open Label of Urate-Lowering Efficacy and SafetySchumacher et al .200967應用非布司他持久控制血尿酸、痛風不再發(fā)作應用非布司他持久控制血尿酸、痛風不再發(fā)作n 非布司他 80mg或120mg/d時，93%患者維持UA6.0mg/dln 5年后痛風不再發(fā)作n 大部分患者痛風結節(jié)溶解Schumacher et al .20

34、09FACTFACT研究研究 III III期臨床試驗期臨床試驗非布司他對痛風石的影響 與別嘌呤醇對照Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194 研究對象：760例，其中156例有痛風石，血尿酸水平 480umol/L隨機分為3組： - 別嘌呤醇 300mg組 - 非布司他 80mg組 - 非布司他 120m

35、g組隨訪52周69非布司他比別嘌呤醇組痛風石縮小更顯著非布司他比別嘌呤醇組痛風石縮小更顯著別嘌呤醇300mg非布司他80mg非布司他 120mg隨訪28周時28.629.549.5 *隨訪52周時49.765.5 * 83.4 * 痛風石的縮小程度（%）Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194 注：* P0.05，* P0.01APEXAPEX研究研究 III III期臨床試驗期臨床試驗評價非布司他的臨床療效。是歷史上規(guī)模最大的痛風試驗。Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194 隨機，雙盲，28周，多中