利伐沙班臨床合理應用

關于利伐沙班臨床合理應用第一頁，共三十一頁，2022年，8月28日病例患者，男，68周歲臨床診斷：持續(xù)性房顫

高血壓?。↖I級，藥物控制血壓正常）

糖尿病予VKA抗凝預防卒中6個月，定期監(jiān)測INR值，但結(jié)果不穩(wěn)定，波動較大（）如何進行卒中預防？第二頁，共三十一頁，2022年，8月28日思考：用藥前該患者是否適用于利伐沙班抗凝，指南如何推薦？？？？第三頁，共三十一頁，2022年，8月28日權威指南推薦利伐沙班等NOAC，用于房顫患者卒中預防1.CammAJ,

LipGY,

DeCaterinaR,

etal.EurHeartJ,

2012

,33(21):2719-47.2.中華醫(yī)學心血管病學分會,等.中華內(nèi)科雜志.2012;51(11):916-21.3.JanuaryCT,ETALjAmCollCardiol.2014Mar26.pll:S0735-1097(14)01739-2.新型口服抗凝藥物預防房顫患者卒中事件的療效不劣于或優(yōu)于華法林，而發(fā)生嚴重出血性并發(fā)癥(特別是顱內(nèi)出血)的風險低于華法林。新型口服抗凝藥物為房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預防提供了新選擇《心房顫動抗凝治療中國專家共識2012》新型口服抗凝藥物與維生素K拮抗劑類口服抗凝藥相比，可提供更好的有效性、安全性和便利性。因此對于大部分患者，應當考慮用一種口服Xa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班)或一種直接凝血酶抑制劑（達比加群）替代劑量調(diào)整的維生素K拮抗劑《ESC房顫管理指南2012》既往卒中、TIA或CHA2DS2-VASc評分>=2的非瓣膜性房顫患者推薦使用口服抗凝藥，可選擇的抗凝藥包括華法林（INR2.0—-3.0）（A級），達比加群（B級），利伐沙班（B級），阿哌沙班（B級）當非瓣膜性房顫患者使用華法林不能維持INR治療水平時，推薦應用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑（達比加群，利伐沙班或阿哌沙班）（C級）《AHA/ACC/HRS房顫管理指南2014》第四頁，共三十一頁，2022年，8月28日思考：用藥前用利伐沙班抗凝治療前需要注意什么？評估卒中和出血風險核對適應癥與禁忌癥？？？第五頁，共三十一頁，2022年，8月28日CHA2DS2-VASc評分評估患者卒中風險ApostolakisS,

etal.JAmCollCardiol2012;60:000–000.胡大一,郭藝芳,孫藝紅,等.中華內(nèi)科雜志.2012;51(11):916-21.CHA2DS2-VASc評分項目分數(shù)心力衰竭/左心室功能不全1分高血壓1分年齡≥75歲1分糖尿病1分卒中/一過性腦缺血發(fā)作/血栓－栓塞2分血管疾病1分年齡65－74歲1分性別因素(如女性)1分總計9分CHADS2評分卒中風險充血性心衰1分高血壓1分年齡>=75歲1分糖尿病1分既往卒中/TIA2分總計6分CHADS2評分GageBFetal.JAMA2001;285:2864–2287第六頁，共三十一頁，2022年，8月28日*高出血風險(積分≥3)，需要嚴密觀察和隨訪，但并不表明不能使用抗凝藥HAS-BLED評分識別患者出血風險ApostolakisS,

etal.JAmCollCardiol2012;60:000–000.胡大一,郭藝芳,孫藝紅,等.中華內(nèi)科雜志.2012;51(11):916-21.HAS-BLED評分項目標準分數(shù)高血壓收縮壓>160mmHg1分腎功能異常慢性透析或腎移植或血清肌酐≥200μmol/L1分肝功能異常慢性肝病(如肝硬化)或肝功能明顯受損1分卒中1分出血既往出血史和/或易出血體質(zhì)1分不穩(wěn)定的INR1分年齡>65歲1分藥物聯(lián)用抗血小板藥、非甾體抗炎藥等1分飲酒酒精濫用等1分總計9分GageBFetal.JAMA2001;285:2864–2287第七頁，共三十一頁，2022年，8月28日核對利伐沙班適應癥和禁忌癥適應癥

用于具有一種或多種危險因素(如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)的非瓣膜性房顫成年患者，以預防卒中和全身性栓塞。禁忌癥利伐沙班說明書對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者有臨床明顯活動性出血的患者具有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者，包括ChildPughB和C級的肝硬化患者孕婦及哺乳期婦女第八頁，共三十一頁，2022年，8月28日思考如使用利伐沙班進行抗凝治療，應如何確定治療方案：使用何種劑量？如何由其他抗凝藥轉(zhuǎn)換為利伐沙班？？？？第九頁，共三十一頁，2022年，8月28日推薦劑量為20mg，每日一次推薦劑量為20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量#對于低體重（<50kg）和高齡（>75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次。利伐沙班說明書利伐沙班臨床應用中國專家建議-非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊第十頁，共三十一頁，2022年，8月28日腎功能損害程度推薦CrCl：50-80ml/min輕度腎功能損害20mg，每日1次CrCl：30-49ml/min中度腎功能損害15mg，每日1次CrCl：15-29ml/min重度腎功能損害15mg，每日1次，謹慎應用CrCl<15ml/min不推薦應用腎功能不全患者劑量推薦利伐沙班說明書目前尚無利伐沙班在透析患者中使用的證據(jù)，不推薦使用第十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日利伐沙班療效和安全性在中度腎功能不全患者得到驗證目前唯一對中度腎功能不全(CrCI:30-49mL/min)特殊劑量進行前瞻性研究的新型口服抗凝藥物FoxKA,

PicciniJP,

WojdylaD,etal.EurHeartJ,

2011,32(19):2387-94.利伐沙班15mgQD利伐沙班15mgQD第十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日思考：用藥中如使用利伐沙班進行抗凝治療，應如何確定治療方案：使用何種劑量？如何由其他抗凝藥轉(zhuǎn)換為利伐沙班？？？？第十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日利伐沙班與維生素K拮抗劑(VKA)的轉(zhuǎn)換VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班利伐沙班說明書利伐沙班臨床應用中國專家建議-非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊VKAINR≤2.0監(jiān)測INR停用VKA立即開始利伐沙班治療利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKAVKA與利伐沙班聯(lián)用INR≥2.0監(jiān)測INR*停用利伐沙班#*患者聯(lián)用利伐沙班與VKA時，檢測INR應在利伐沙班給藥24小時后，即下一次利伐沙班給藥之前進行#停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時后，可檢測到可靠的INR值INR2.0-2.5可以開始利伐沙班治療，最好次日給藥INR>2.5連續(xù)監(jiān)測INR至上述范圍再開始給藥當INR≤3.0，可以直接開始使用（說明書）（中國專家建議）第十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日思考：用藥后使用利伐沙班抗凝治療，萬一患者忘記吃藥或服藥過量如何處理？？？？第十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日劑量錯誤時的處理劑量錯誤在日常實踐中很常見，一旦出現(xiàn)劑量錯誤應按照如下建議處理1.利伐沙班說明書；2.Europace(2013)15,625–651劑量錯誤處理措施漏服應于漏服當日立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)一日一次用藥1雙倍劑量次日正常服用2忘了是否吃過服用當日劑量，次日按原計劃服用2第十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日藥物過量處理藥品特性摘要在藥物過量的情況下，可考慮使用活性炭減少吸收由于吸收有限，在50mg利伐沙班及更高的劑量下，平均血漿最高暴露量不會進一步升高尚無對抗利伐沙班藥效的特異性拮抗劑如果在服用利伐沙班的患者中發(fā)生出血并發(fā)癥，參照出血處理原則第十七頁，共三十一頁，2022年，8月28日思考：用藥中是否需要對利伐沙班進行常規(guī)凝血監(jiān)測？？？？第十八頁，共三十一頁，2022年，8月28日利伐沙班說明書.HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.一般無需對利伐沙班進行常規(guī)凝血功能監(jiān)測在某些特定情況下，例如藥物過量及急診手術，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子標準試劑盒分析測得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策一般無需對利伐沙班進行常規(guī)凝血功能監(jiān)測指標血漿峰值水平血漿谷值水平PTINRaPPTdTT抗因子Xa顯色測定ECT監(jiān)測說明攝入后2-4h攝入后16-24h延長2倍：可能提示出血風險大，但是要求校正不適用不適用不適用定量：沒有出血或血栓閾值數(shù)據(jù)不受影響利伐沙班部分凝血指標監(jiān)測說明1.INR(國際標化率）2.aPTT(活化部分凝血酶時間)3.dTT(稀釋凝血活酶時間)4.ECT蝰蛇凝血時間第十九頁，共三十一頁，2022年，8月28日思考：用藥后如患者需要服用胺碘酮使用利伐沙班抗凝會有影響嗎？？？？第二十頁，共三十一頁，2022年，8月28日常用藥物與利伐沙班的相互作用HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.酯達比加群酯利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%無反應地高辛P-gp競爭無反應無反應維拉帕米P-gp競爭，弱CYP3A4抑制劑+12-180%（同時減少劑量和次數(shù)）輕微影響（CrCl15-50ml/min時需注意）地爾硫卓P-gp競爭無反應輕微影響（CrCl15-50ml/min時需注意奎尼丁P-gp競爭+50%+50%胺碘酮P-gp+12-60%輕微影響（CrCl15-50ml/min時需注意）決奈達隆P-gp競爭/CYP3A4+70-100%（美國：2x75mg)酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp/CYP3A4/BCRP+140-150%(美國：2x75mg)最高+160%紅色-禁用；桔色-減少劑量；黃色-如果同時出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；灰色-無相關數(shù)據(jù)；從藥物代謝動力學方面提出的建議第二十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日常用藥物與利伐沙班的相互作用HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.酯達比加群酯利伐沙班氟康唑弱CYP3A4抑制+40%（如果全身用藥）環(huán)孢菌素；他克莫司P-gp競爭+50%卡拉霉素；紅霉素P-gp競爭，及CYP3A4抑制劑+15-20%+30-50%HIV蛋白酶抑制劑（比如：利托那韋）P-gp競爭和BCRP競爭或誘導劑；CYP3A4抑制劑最高150%利福平；金絲桃；卡馬西平；苯妥英；苯巴比妥P-gp競爭和BCRP及CYP3A4/CYP2J2誘導劑-66%最高-50%抗酸劑（H2B;PPI;鋁鎂氫氧化合物）腸胃吸收+12-30%無反應紅色-禁用；桔色-減少劑量；黃色-如果同時出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；灰色-無相關數(shù)據(jù)；從藥物代謝動力學方面提出的建議第二十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日思考：用藥后如患者需要進行手術,應如何管理圍術期利伐沙班的使用？？？？第二十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.手術前需根據(jù)手術出血風險確定是否停藥不需要停止抗凝藥牙科手術

拔牙1-3顆，牙周手術，膿腫切開術，植入牙。眼科白內(nèi)障或青光眼手術內(nèi)鏡檢查，無需開刀淺表手術（比如膿腫切除術、小面積皮膚切除……）低出血風險手術內(nèi)鏡活檢前列腺或膀胱活檢室上速的電生理檢查或射頻消融

（包括經(jīng)穿間隔途徑左側(cè)消融）血管造影起搏器或植入式心臟除顫器植入（解剖復雜除外，比如先天性心臟?。└叱鲅L險手術復雜的左側(cè)消融（肺靜脈隔離；VT消融）椎管或硬膜外麻醉；椎間盤突出穿刺胸部、腹部或大的整形外科手術肝臟活檢，經(jīng)尿道電切術，腎臟活檢第二十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.

利伐沙班手術出血風險低風險高風險CrCl≥80ml/min≥24h≥48hCrCl50-80ml/min≥24h≥48hCrCl30–50ml/min≥24h≥48hCrCl15-30ml/min≥36h≥48h根據(jù)手術出血風險及腎功能確定停藥時間患者手術前抗凝藥物停用時間利伐沙班受腎功能影響較小，一般高風險患者手術前48小時停藥即可；無出血風險手術無需停用第二十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日思考：用藥后如患者刷牙時出現(xiàn)輕微出血應如何處理？？？？第二十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日利伐沙班出血處理流程EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253.檢查血流動力學，檢查凝血狀況，評估抗凝的作用輕度重度延遲下次給藥或停藥停藥系統(tǒng)性