新一代無(wú)鋅胰島素類似物-谷賴胰島素 with medical comments V20140513

1、1胰島素的分類（按作用時(shí)間）胰島素的分類（按作用時(shí)間）分類分類作用時(shí)間作用時(shí)間常見(jiàn)胰島素常見(jiàn)胰島素短效胰島素30分鐘開(kāi)始作用，持續(xù)57小時(shí)諾和靈R、優(yōu)泌林R速效胰島素類似物1020分鐘起效，40分鐘為作用高峰，作用持續(xù)時(shí)間35小時(shí)艾倍得（谷賴胰島素）優(yōu)泌樂(lè)(賴脯胰島素)和諾和銳(門(mén)冬胰島素)中效胰島素3小時(shí)起效，68小時(shí)為作用高峰，持續(xù)時(shí)間為1416小時(shí)諾和靈N，優(yōu)泌林N長(zhǎng)效胰島素類似物起效時(shí)間為1.5小時(shí)，作用可平穩(wěn)保持22小時(shí)左右如來(lái)得時(shí)(甘精胰島素)、諾和平(地特胰島素)預(yù)混胰島素短效與中效胰島素按不同比例(30/70/、50/50、70/30)預(yù)先混合的胰島素制劑諾和靈30R、優(yōu)泌靈3

2、0R諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比諾和銳與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 速效胰島素速效胰島素常規(guī)人胰島素常規(guī)人胰島素NPH胰島素胰島素時(shí)間（小時(shí)）時(shí)間（小時(shí)）速效速效胰島素與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比胰島素與人胰島素作用時(shí)間對(duì)比2012ADA/EASD共識(shí)速效速效胰島素的分類胰島素的分類分類分類起效時(shí)間起效時(shí)間達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間常規(guī)胰島素常規(guī)胰島素30-60 分鐘分鐘2-42-4小時(shí)小時(shí)6-86-8小時(shí)小時(shí)賴脯胰島素賴脯胰島素1515分鐘分鐘1-21-2分鐘分鐘3-53-5小時(shí)小時(shí)門(mén)冬胰島素門(mén)冬胰島素10-2010-20分鐘分鐘1

3、-31-3分鐘分鐘3-53-5小時(shí)小時(shí)谷賴胰島素谷賴胰島素10-2010-20分鐘分鐘1-21-2小時(shí)小時(shí)3-53-5小時(shí)小時(shí)Prescriber 19 July 2006速效速效胰島素分子結(jié)構(gòu)胰島素分子結(jié)構(gòu)- -門(mén)冬胰島素門(mén)冬胰島素Asp（B28） -人胰島素類似物（基因重組）人胰島素類似物（基因重組）Endocrine practice Vol 17 No. 2 Mardch/April 2011速效速效胰島素分子結(jié)構(gòu)胰島素分子結(jié)構(gòu)- -賴脯賴脯胰島素胰島素Lys（B28），）， Pro（B29） -人胰島素類似物（基因重組）人胰島素類似物（基因重組）Endocrine practice

4、Vol 17 No. 2 Mardch/April 2011速效速效胰島素分子結(jié)構(gòu)胰島素分子結(jié)構(gòu)- -谷賴胰島素谷賴胰島素Lys（B3），）， Glu（B29） -人胰島素類似物（基因重組）人胰島素類似物（基因重組）唯一無(wú)鋅唯一無(wú)鋅Endocrine practice Vol 17 No. 2 Mardch/April 2011 1.谷賴胰島素的分子結(jié)構(gòu)和制劑特點(diǎn) 2.谷賴胰島素的PK/PD特性 3.谷賴胰島素靈活的注射時(shí)間891谷賴胰島素：谷賴胰島素：分子結(jié)構(gòu)和制劑特點(diǎn)分子結(jié)構(gòu)和制劑特點(diǎn) 賴脯胰島素和門(mén)冬胰島素只在B鏈一端做了氨基酸的替換10B鏈28位的脯氨酸和29位的賴氨酸互換位置B鏈28

5、位門(mén)冬氨酸取代脯氨酸常見(jiàn)的速效胰島素常見(jiàn)的速效胰島素類似物的分子結(jié)構(gòu)類似物的分子結(jié)構(gòu)谷賴胰島素谷賴胰島素獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)RHA Becker. Diabetes technology&Therapeutics.2007;9(1):109-121. B3位門(mén)冬酰胺替換為賴氨酸；位門(mén)冬酰胺替換為賴氨酸；B29位賴氨酸替換為谷氨酸，形位賴氨酸替換為谷氨酸，形成谷賴氨基酸成谷賴氨基酸11B3位位門(mén)冬酰胺替換為賴氨酸；B29位位賴氨酸替換為谷氨酸，形成谷賴胰島素谷賴胰島素單體間相互排斥RHA Becker. Diabetes technology&Therapeutics.2

6、007;9(1):109-121.B3位被賴氨酸替換后位被賴氨酸替換后經(jīng)替換后的賴氨酸誘導(dǎo)單體間形成輕微的靜電排斥與空間排斥，從而使谷賴胰島素更多的以單體單體形式存在12在一般的藥物溶液中，胰島素單體、二聚體和六聚體以動(dòng)態(tài)平衡的形式存在。谷賴胰島素單體結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定RHA Becker. Diabetes technology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.替換后的谷氨酸可與A鏈N端相連，從而增加了谷賴胰島素單體的穩(wěn)定性13胰島素單體在一般藥物溶液中容易變性，A鏈與B鏈斷開(kāi)谷賴胰島素獨(dú)特?zé)o鋅穩(wěn)定機(jī)制Bakaya DL,Radziuk J,Havel HA,e

7、t al.Protein Sci.1996;5:2521-2531. 使二聚體締合成六聚體六聚體，減少單體的破壞變性，保持胰島素的穩(wěn)定性穩(wěn)定性 氨基酸替換后形成了谷賴胰島素獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)， 提供了單體穩(wěn)定性單體穩(wěn)定性的基礎(chǔ) 通過(guò)添加聚聚山梨醇酯山梨醇酯2020而防止 單體變性有鋅胰島素制劑中鋅離子的作用有鋅胰島素制劑中鋅離子的作用谷賴胰島素?zé)o鋅機(jī)制谷賴胰島素?zé)o鋅機(jī)制14谷賴胰島素以單體和二聚體形式迅速擴(kuò)散有鋅胰島素（如賴脯胰島素、門(mén)冬胰島素等）無(wú)鋅胰島素（谷賴胰島素） 六聚體 二聚體 單體15小結(jié)：分子結(jié)構(gòu)和制劑特點(diǎn)16谷賴胰島素獨(dú)特的氨基酸替換結(jié)構(gòu)，增加了單體的穩(wěn)定性無(wú)需鋅離子的作用即可形成

8、穩(wěn)定的胰島素溶液皮下注射后主要以單體和二聚體的形式存在，迅速擴(kuò)散至毛細(xì)血管發(fā)揮作用172谷賴胰島素：谷賴胰島素：PK/PDPK/PD的特性的特性與常規(guī)人胰島素（與常規(guī)人胰島素（RHI）、賴脯胰島素和門(mén)冬胰島素比較）、賴脯胰島素和門(mén)冬胰島素比較 18例1型糖尿病患者接受0.075,0.15或0.3IU/kg谷賴胰島素或RHI皮下注射，評(píng)價(jià)谷賴胰島素與RHI的劑量暴露與劑量反應(yīng)之間的關(guān)系Becker RH, et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:60-68.胰島素濃度(U.mL-1)谷賴胰島素 時(shí)間(小時(shí))RHI胰島素濃度(U.mL-1)時(shí)間(小時(shí))谷賴胰島素 vs

9、. RHI胰島素曲線下面積，p0.0518谷賴胰島素皮下注射后， 吸收速度及峰濃度均為RHI的2倍19Becker RH, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:43543BMI=體重指數(shù)19一項(xiàng)單劑量，隨機(jī)，雙盲，交叉鉗夾試驗(yàn)，共涉及18例肥胖非糖尿病病例(平均BMI34.7kg/m2)按設(shè)定順序接受皮下注射胰島素(0.3U/kg)谷賴胰島素谷賴胰島素賴脯胰島素賴脯胰島素RHI時(shí)間時(shí)間(分鐘分鐘)谷賴胰島素在肥胖非糖尿病人群中，起效速度快于RHI與賴脯胰島素葡萄糖輸注率（毫克葡萄糖輸注率（毫克/公斤體重公斤體重/分鐘）分鐘）20中國(guó)I期臨床

10、研究顯示：谷賴胰島素比賴脯胰島素起效更快Chao M,et al.Endocrine. 2010 Aug;38(1):48-52一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的隨機(jī)、開(kāi)放、交叉對(duì)照研究，共20名健康男性，通過(guò)高胰島素正糖鉗夾試驗(yàn)，評(píng)價(jià)谷賴胰島素與賴脯胰島素的PK/PD.（PI：寧光教授）69.2245.95賴脯胰島素賴脯胰島素谷賴胰島素谷賴胰島素 AUC0-1h(mg/kg)p=0.02370204060802648葡萄糖輸注率(mg/kg/min)時(shí)間（min）谷賴胰島素組葡萄糖輸注率率賴脯胰島素組葡萄糖輸注率6021谷賴胰島素在健康人群中，起效快于門(mén)冬胰島素 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究，涉及12名18-65

11、歲的健康志愿者，通過(guò)葡萄糖鉗夾接受皮下注射0.2U/kg谷賴胰島素或門(mén)冬胰島素Arnolds S, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010;118:662-4.谷賴胰島素代謝效應(yīng)、起谷賴胰島素代謝效應(yīng)、起效速度均效速度均顯著優(yōu)于門(mén)冬胰島素顯著優(yōu)于門(mén)冬胰島素p=0.0146p=0.042122谷賴胰島素藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)小結(jié)1Becker RH, et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:60-8. 4Bolli GB, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:251-7 2Arnolds S, et

12、 al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010;118:662-4. 5Luzio SD, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008; 79:269-753Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:746-53. Vs 常規(guī)人胰島素（常規(guī)人胰島素（RHI） 1型糖尿病：比RHI更快速、更早的控制血糖，作用時(shí)間更短1 Vs 賴脯胰島素賴脯胰島素 在肥胖與非肥胖的非糖尿病人群中，起效更快速3 在肥胖2型糖尿病患者中，更好的控制餐后血糖波動(dòng)5 Vs 門(mén)冬胰島素門(mén)冬胰島素 在健康肥胖人群中：比門(mén)冬胰

13、島素更快吸收2 在肥胖2型糖尿病患者中，更好的控制餐后血糖波動(dòng)4233谷賴胰島素：谷賴胰島素： 靈活的注射時(shí)間靈活的注射時(shí)間谷賴胰島素注射時(shí)間不受進(jìn)餐限制賴脯胰島素需餐前15分鐘給藥,必要時(shí)也可餐后立即給藥門(mén)冬胰島素需餐前5-10分鐘給藥，必要時(shí)也可餐后立即給藥參見(jiàn)各藥品說(shuō)明書(shū)谷賴胰島素谷賴胰島素 可在餐前可在餐前0-15分鐘或餐后立即注射分鐘或餐后立即注射24谷賴胰島素餐前谷賴胰島素餐前谷賴胰島素餐后谷賴胰島素餐后 谷賴胰島素餐前或餐后均可給藥，注射時(shí)間更靈活谷賴胰島素餐前或餐后均可給藥，注射時(shí)間更靈活2型糖尿病患者谷賴胰島素餐前餐后注射療效相似 一項(xiàng)為期52周的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性試驗(yàn)，納

14、入716例2型糖尿病患者，接受每日一次甘精胰島素注射（聯(lián)合或不聯(lián)合二甲雙胍）以及餐前或餐后皮下注射谷賴胰島素 R.Ratner, A.Wynne, S. Nakhle,et al. Diabetes, Obesity and Metabolism.2011;13: 11421148.25p=nsSoloStar 使用方便，患者滿意度高 一項(xiàng)觀察性、開(kāi)放、多中心、前瞻性登記研究，評(píng)價(jià)中國(guó)糖尿病患者在臨床實(shí)踐中使用SoloStar 注射筆的情況及滿意度。1052例患者至少接受一次SoloStar 并完成研究（ITT*）Lee WC, et al. Clin Ther. 2006;28(10):1712-1725 *ITT: 意向治療分析人群列1, 非常滿意, 40.30%, 40.3%列1, 滿意, 55%, 55.0%列1, 中立, 4.40%, 4.4%列1, 不滿意, 0.30%, 0.3%非常滿意滿意中立不滿意26（ SUPERSTAR研究）研究）谷賴胰島素的臨床應(yīng)用生活方式調(diào)整生活方式調(diào)整基礎(chǔ)方案基礎(chǔ)方案加用基礎(chǔ)胰島素并調(diào)整劑量加用基礎(chǔ)胰島素并調(diào)整劑量基礎(chǔ)基