帕金森病治療指南(2001)-2

1、l神經(jīng)保護(hù)治療 一種能夠保護(hù)和挽救易 受損害的黑質(zhì)神經(jīng)元，減緩或阻止疾病進(jìn)展的一種干預(yù)措施。l一旦診為PD，就應(yīng)開(kāi)始治療l如果保護(hù)性治療療效確切，應(yīng)在功能障礙出現(xiàn)前就開(kāi)始治療l病因和發(fā)病機(jī)制-最為理想l細(xì)胞死亡凋亡過(guò)程本身單純遺傳或單純環(huán)境因素引起PD極為罕見(jiàn)，最為可能的是遺傳和環(huán)境因素的雙重作用導(dǎo)致PD selegiline 機(jī)制1：MPTP MAO-B MPP+ Selegiline抑制MAO-B， 從而阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)，自由基生成減少，緩解神經(jīng)元變性速率。l實(shí)驗(yàn)研究證明其機(jī)制可能由于它的代謝產(chǎn)物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化劑或抗調(diào)亡分子上調(diào)：谷

2、胱甘肽、SOD、BCL-2l推遲殘障發(fā)生l延緩運(yùn)動(dòng)癥狀和體征進(jìn)展l l改善癥狀的作用l與LD合用增加了死亡率l不能阻斷疾病進(jìn)展l單劑 5mg Bid （早、中）早、中）lLD輔劑輔劑 5mg Qd (老年人）老年人）l單用 失眠（代謝物Amphetamine)l輔助LD 異動(dòng)癥 精神癥狀lRasagiline-另一個(gè)MAO-BI研究中l(wèi)DATATOP-2000IU/日，未 證明能延緩疾病進(jìn)展l沒(méi)有LD的副作用l激動(dòng)多巴胺自身受體，減少多巴胺合成、釋放和代謝l直接的抗氧化作用l受體介導(dǎo)的抗凋亡作用l抑制丘腦底核過(guò)度活動(dòng)介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性動(dòng)物模型已證實(shí)具有保護(hù)作用，其機(jī)制：l復(fù)合體I的輔助因子l

3、抗氧化劑l神經(jīng)免疫親合劑神經(jīng)免疫親合劑-AMGEN-474AMGEN-474 與環(huán)孢菌素受體結(jié)合，在與環(huán)孢菌素受體結(jié)合，在6-6-OHDAOHDA處理的嚙齒動(dòng)物模型中顯示處理的嚙齒動(dòng)物模型中顯示能保護(hù)和挽救多巴胺神經(jīng)元能保護(hù)和挽救多巴胺神經(jīng)元l神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNFGDNF） 能恢復(fù)能恢復(fù)MPTP-MPTP-猴模型的多巴胺猴模型的多巴胺能功能，能功能，PDPD患者患者-初步試驗(yàn)無(wú)效初步試驗(yàn)無(wú)效l胎腦黑質(zhì)神經(jīng)元移植胎腦黑質(zhì)神經(jīng)元移植l抗炎藥抗炎藥l雌激素雌激素 總之，到 目 前 為 止，沒(méi)有一個(gè)藥物有充分證據(jù)表明具有保護(hù)作用，有必要進(jìn)一步研究提供影像學(xué)證據(jù)和臨床病程進(jìn)展?fàn)顩r的數(shù)據(jù)證

4、明它的神經(jīng)保護(hù)作用。 何時(shí)開(kāi)始癥狀治療？l早期治療使病人在疾病開(kāi)始時(shí)就獲得最大的臨床改善。l盡量推遲左旋多巴的治療減少L-dopa代謝產(chǎn)生的氧自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害，而產(chǎn)生長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和加速疾病的進(jìn)展。在病人發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能障礙時(shí)給藥。功能障礙的含義（應(yīng)個(gè)體化 ）：l癥狀影響的是優(yōu)勢(shì)手還是非優(yōu)勢(shì)手l癥狀影響就業(yè)或工作能力l少動(dòng)癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢(shì)障礙者l病人和醫(yī)生的治療哲學(xué)左旋多巴-最有效的治療藥物。常與周?chē)远喟兔擊让敢种苿┖嫌?。l降低了致殘率l降低了死亡率l美國(guó)LD+卡比多巴=sinemetl 標(biāo)準(zhǔn)片，水溶片，控釋片l歐洲LD+芐絲肼=美多巴l 標(biāo)準(zhǔn)片，水溶片，HBSl從小劑量開(kāi)始逐漸

5、增加，以避免近期副作用。一般原則：以最小的劑量獲得滿意的臨床療效l盡量空腹以避免食物蛋白對(duì)LD吸收的影響l使用方法：飯前飯后一小時(shí)l惡心、嘔吐-嗎丁啉；或與飯同服l直立性低血壓-緩慢改變體位；隨時(shí)間逐漸緩解l運(yùn)動(dòng)波動(dòng) 劑末現(xiàn)象 開(kāi)關(guān)現(xiàn)象 凍結(jié)現(xiàn)象l異動(dòng)癥 峰劑量異動(dòng)癥 雙相異動(dòng)癥 肌張力障礙研究發(fā)病率觀察時(shí)間（年）年代Rajout等10%波動(dòng)5198425%異動(dòng)Roewe等52%劑末6198654%異動(dòng)Hely等41%劑末5199455%異動(dòng)Montastruc等40%劑末5199456%異動(dòng)DATATOP50%劑末2199630%異動(dòng)Rascol等45%異動(dòng)52000l使用大劑量LDl長(zhǎng)期使

6、用LDl發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)病者很少發(fā)生ConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcPutamenConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNSNcl紋狀體多巴胺能末梢喪失，使多巴胺貯存、釋放調(diào)節(jié)功能減退l間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物自然在突觸內(nèi)濃度恒定對(duì)受體的刺激是持續(xù)的生理性的非自然在突觸內(nèi)濃度呈脈沖樣受體受到的刺激是間歇性的非生理性的0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療常規(guī)的治療時(shí)間

7、時(shí)間 (min)血漿中的左旋多巴血漿中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴左旋多巴正常l間歇性給予靈長(zhǎng)類(lèi)PD模型L-dopa，引起了療效減退。lL-dopa和短效的多巴胺激動(dòng)劑比長(zhǎng)效多巴胺激動(dòng)劑在MPTP處理的猴模型中更易引起異動(dòng)癥。l同樣短效的多巴胺激動(dòng)劑，當(dāng)按持續(xù)方式給藥時(shí)，異動(dòng)癥消失。l在猴PD模型中，脈沖樣給予L-dopa，使得與異動(dòng)癥的發(fā)生有關(guān)的基因（如Preproenkephalin 和FosB)上調(diào)。l改用控釋片，加用長(zhǎng)半衰期的激動(dòng)劑。l加用COMTIl尋找交叉點(diǎn)

8、：取得較好療效又 不引起異動(dòng)l增加服用次數(shù)，每日劑量不變l改用控釋劑型，但需增加劑量30% l加用其他藥物，減少多巴用量左旋多巴存在神經(jīng)毒性氧自由基對(duì)神經(jīng)元的損害？l爭(zhēng)論1 有毒性：實(shí)驗(yàn)室：LD對(duì)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元具有毒性。 無(wú)毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體L-dopa濃度遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)室給予的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護(hù)。爭(zhēng)論2有毒性：部分研究顯示，L-dopa增加了對(duì)MPTP和6-OHDA處理的動(dòng)物模型的神經(jīng)元損害。無(wú)毒性：部分研究結(jié)果相反，增加了神經(jīng)元恢復(fù)。爭(zhēng)論3 無(wú)毒性：在正常人和正常嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，給予大劑量L-dopa未引起多巴胺能神經(jīng)元損害。有毒性：這不代表PD的情況，PD時(shí)黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，防御機(jī)制受損，而正常的防御機(jī)制完好。 目前的結(jié)論：沒(méi)有證據(jù)表明LD 對(duì) PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元 具有毒性作用， 盡管還不能排 除存在毒性的可能， 但還不能 單純 因?yàn)檫@個(gè)原因而限制該藥 的使用。l優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 緩解癥狀最為有效的抗緩解癥狀最為有效的抗PD藥藥 對(duì)幾乎所有對(duì)幾乎所有PD患者都有效患者都有效 改善功能障礙，延長(zhǎng)工作能力和改善功能障礙，延長(zhǎng)工作能力和 獨(dú)立的日常生活活動(dòng)能力獨(dú)立的日常生活活動(dòng)能力 可能降低死亡率可能降低死亡率 大多數(shù)大多數(shù)PD發(fā)生副作用發(fā)生副作用異動(dòng)癥：舞蹈樣運(yùn)動(dòng)、肌張力不全、運(yùn)動(dòng)異動(dòng)癥：舞蹈樣運(yùn)動(dòng)、肌張力不全、運(yùn)動(dòng)