鹵素置換反應(yīng)

1、1.6其它官能團(tuán)化合物的鹵置換反應(yīng)鹵化物的鹵素交換反應(yīng)磺酸酯的鹵置換反應(yīng)see芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應(yīng)鹵化物的鹵素交換反應(yīng)的定義富義:有機(jī)鹵化物與無機(jī)鹵化物之間進(jìn)行 鹵原子交換反應(yīng)，稱為Finkelstein鹵素交換 反應(yīng),在合成上常常利用來制備某些直接 用鹵化方法難以得到的碘代姪和氟代怪.RX + XRX + XI可以取代CL Br;F也可以取代Cl、Br-； 這到底是逆原子量順序，還鹵化物的鹵素交換反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理:大多屬于Sn2機(jī)理(X=CL Br, X= , F,)親核試劑鹵化物的鹵素交換反應(yīng)親核試劑的親核能力親核試劑的親核能力-在質(zhì)子溶劑中,1-的親核能力最大；-在非質(zhì)子溶劑中,

2、F的親核能力最大.RX + X'質(zhì)子溶齊殳RX' + X°|(X二Cl, Br, X'=I)RX + X范9RX +(X=C1, Br, X!=F)溶劑的分類屬于質(zhì)子極性溶劑的有:水、甲酸、甲醇、 乙醇、正丁醇、乙二醇及其單甲瞇和單乙屬于質(zhì)子非極性溶劑的有:乙酸、戊醇、 乙二醇單丁瞇等；屬于非質(zhì)子極性溶劑的有:二甲基亞颯、 環(huán)丁磯、乙月青、DMF、硝基苯、N-甲基 毗咯烷酮、乙酹、丙酮等；屬于非質(zhì)子非極性溶劑的有:炷類、鹵代 姪、醯類、酯類、卩比咗、二硫化碳等； N沖基毗咯烷酮環(huán)丁磯在質(zhì)子溶劑中親核試劑的親核性鹵代烷不溶于水，而親核試劑往往是無機(jī)鹽，無 機(jī)鹽溶

3、于水而不溶或幾乎不溶于非極性有機(jī)溶劑 中，要使親核取代反應(yīng)在溶液中進(jìn)行，常用醇或 其他溶液如丙酮中加水，使兩者都能溶解。在醇和水這樣的質(zhì)子溶劑中，親核試劑與溶劑之 間可以形成氫鍵，即能發(fā)生溶刑化雇用丄瘠刮與 體積小的親核試輸，形成氫鍵的能力強(qiáng),溶劑化 作用大，這樣，削弱了親核試劑與中心碳原子之 間的作用，其親核性受到溶劑的抑制最為顯著， 而象I-這樓體積較大的試劑，被溶劑花較小，故表 現(xiàn)岀強(qiáng)的親核性能。在質(zhì)子溶劑中親核試劑的親核性在質(zhì)子溶劑中親核試劑的親核性親核性:0CH3 CH3在非質(zhì)子溶劑中親核試劑的親核性順序在非質(zhì)子溶劑（DMSOQMF）中，親 核性為：F > Cl- > B

4、r > I-.這是因 為祁企子溶劑分子的負(fù)電荷裸露在 夕卜，正電荷被掩蔽，它易溶劑化正 離子，而不易溶劑化親核試劑負(fù)離 子。這樣的負(fù)離子是“赤裸裸”的， 有較大的親核性。親核性即親核試 劑與碳原字結(jié)合的能力。F與秋另 同周期，軌道大小相近、重疊好， FC鍵能大，故在非質(zhì)子溶劑中F 的親核性最大。鹵化物的鹵素交換反應(yīng)一溶劑對(duì)反應(yīng)歷程SJ的影響過渡態(tài)的極性大于反應(yīng)物，因此，極性大的溶劑對(duì)過渡態(tài)溶劑化的力量也大于反應(yīng)物，這樣溶劑化釋放的能量也大，所以離解就能很快地進(jìn)行。增加溶劑的極性能夠 加速鹵代烷的離解，對(duì)SR歷程有利。RX ，丈 + X-迪渡態(tài)鹵化物的鹵素交換反應(yīng)一 溶劑對(duì)反應(yīng)歷程Sn2的

5、影響 親核試劑電荷比較集中，而過渡態(tài)的電 荷比較分散，也就是過渡態(tài)的極性不及 親核試劑，因此，增加溶劑的極性，反 而使極性大的親核試劑溶劑化，而對(duì)Sn2 過渡態(tài)的形成不利。因此，在Sn2歷程中 增加溶劑的極性一般對(duì)反應(yīng)不利。極性 小的溶劑對(duì)Sn2有利。&獷Nu + RX Nu-R-X 一-NuR + 君 嬢子逓態(tài)鹵化物的鹵素交換反應(yīng)一溶劑對(duì)反應(yīng)歷程的影響的一般規(guī)律1 一般來說，-在極性不太弱的溶劑（如含水乙醇）中，叔 鹵代姪的取代反應(yīng)是按SJ歷程進(jìn)行。-在極性不太強(qiáng)的溶劑（乙醇）中，伯鹵代桂 的取代反應(yīng)是按Sn2進(jìn)行。-仲鹵代炷的取代反應(yīng)則按兩種歷程進(jìn)行，通 常是以$屛為主。鹵化物的鹵

6、素交換反應(yīng)一溶劑對(duì)反應(yīng)歷程的影響的一般規(guī)律2改變?nèi)軇┑臉O性和溶劑化的能力，?？?改變反應(yīng)歷程。-在極性很大的溶劑（甲酸）中，伯鹵代烷也 按SJ。-在極性小的非質(zhì)子性溶劑中（無水丙酮，介電常數(shù)21）中，叔鹵代姪也可按Sn2進(jìn)行。（徐積功有機(jī)化學(xué)P166）-如：c6h5ch2ci水解的反應(yīng)，在水中按SJ歷 程，在極性較小的丙酮中則按Sn2歷程選行。鹵化物的鹵素交換反應(yīng)溶劑的選擇DMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳、丁酮，它 們均為非質(zhì)子溶劑。溶劑的選擇要有利于無機(jī)鹵化物在其中的溶解 度大，但生成的無機(jī)鹵化物的溶解度小或幾乎 不溶，這樣可使鹵素一鹵素置換反應(yīng)完全。RCl/RBrNal/acetoneA

7、R1 + NaCl(NaBr)NaF、NaCl、NaBr、Nal在丙酮中的溶解度(g/100g)分別為1.0xl0A3.0xl0-5,0.00&26;鹵化物的鹵素交換反應(yīng)一鹵代桂的活性順序由于大多數(shù)為Sn2,親核試劑是從離去基 團(tuán)的背面進(jìn)攻碳原子的，烷基的結(jié)構(gòu)如 能對(duì)親核試劑的接近起阻礙作用，反應(yīng) 速度就會(huì)慢。所以活性順序?yàn)椋?伯鹵烷仲鹵烷 叔鹵烷。而對(duì)于S“機(jī)理的取代，活性順序則相反: -叔鹵烷仲鹵烷伯鹵烷。因?yàn)闆Q定SR反應(yīng) 速度的一步是正碳離子的形成，正碳離子越 穩(wěn)定，越活躍。碘化物（MI）與氯（漠）代姪（RCl（Bd）的交換碘化物與氯（漠）代桂的交換-碘代坯很活潑，常作為藥物合成

8、的中間體，某些 碘化物本身就是藥物，但碘代姪往往難于通過加 成、取代等反應(yīng)獲得，所以通過鹵素交換反應(yīng)是 制備碘代姪類化合物的重要途徑。-常用的無機(jī)碘化物有：碘化鈉、碘化鉀-催化劑：Lewis酸及某些金屬催化劑。礎(chǔ)化物(MI)與氯(適代坯(RCI(Bt)的交換實(shí)例相轉(zhuǎn)移催化在芳香氟化反應(yīng)中的應(yīng)用Solubility of NaCI in various solvents(g NaCI M kg of solvent at 25 °C)：5H:O360Formamide94glycerin83propylene glycol71Formic acid52Liquid ammonia30.

9、2Methanol14Ethanol0.65iEShvIformamide1-propanol0 124Sulfolane0.051-butanol0.052-propanol0.031-pentanol0.018Acetonitrile0 003AcetoneWitrSolubility of Nal in varioussolv Ents(g Nal / 100g of solvent at 25CC)184HzOLiquid ammonia 162Liquid sulfur dioxide 15MethanolFormic acid62.5-83.061.SAcetonitrile24.

10、9FormamideAcetamide32.3一 DH麗th ylf eti a m ideXTS.斗Solubility of KCI in various solvents(g KCI/1 kg of solvent at 25CC);:H2O360Liquid ammonia0.4Liquid sulfur dioxide0.41Methanol5.3Formic acid1920.04Sulfolaneq&tmHthyIto rm amideq&tmHthyIto rm amideAcetonitrile.一一 一0.0240000jiZ>q&tmHthy

11、Ito rm amideq&tmHthyIto rm amide6224.5FormamideAcetamideq&tmHthyIto rm amide碘化物(MI)與氯(漠)代怪(RCl(Br)的交換實(shí)例碘化物(MI)與氯(漠)代怪(RCl(Br)的交換實(shí)例路易斯酸催化HBr / FeBr3Cl CH2C12 , 25 °C143a,bBr （99%）亞銅鹽催化PhKL/CuI /HMPTBr碘化物(MI)與氯(漠)代怪(RCl(Br)的交換實(shí)例12QC ,10h鹵代烯姪分為三類：1 鹵素原子與雙鍵間隔兩個(gè)以上碳原子， 與鹵烷中的鹵原子活性相同。2鹵素原子與烯丙位相

12、連，活潑, 很容易發(fā)生親核取代；3 鹵素原子與雙鍵碳原子相連，形成P-7T 共軌體系，很不活潑，需要一些過渡金屬催化劑。用欽或含結(jié)晶水的二漠化鐮與鋅粉的混合物可催化漠/碘和氯/碘交 換反應(yīng)，由此可以制備某些用其它方法難以得到的碘代烷。MeBr2)3%HC1(86%)145NiBr2 e 3H2Q2ZnNaI/DMF/150°CCl氟化物(MF)與氯(漠)代炷(RCl(Br)的交換雖然氟化物一般不作為藥物合成的中間體，但 是一些氟化物具有特殊的生理活性，近年來含 氟藥物發(fā)展很快，通過鹵素交換反應(yīng)是制備有 機(jī)氟化物的重要途徑。常用的氟化劑:-有氟化鉀、三氟化錘、五氟化銳、氟化銀等，其中氟

13、化鉀和氟化鈕應(yīng)用最廣。see-三氟化銳、五氟化銳均能選擇性地作用于同一碳原 子上的多鹵原子，而不與單鹵原子發(fā)生交換利用這 一性質(zhì)，?？蓪⒅炬溁蚍辑h(huán)上的三鹵甲基有效地 轉(zhuǎn)化成三氟甲基，該法常用于制備某些三氟甲基的 藥物。氟化物(MF)與氯(漠)代妊(RCl(Er)的交換實(shí)例KF /Bu4NBrn- CgHjyCla n- CgHF147a(69%)PhCH2BrKF-CaF2 (1 : 2)CH3CN/reflux,15hPhCH2F147b(81%)148(90%)氟化物(MF)與氯(漠)代姪(RCl(Ed)的交換實(shí)例相轉(zhuǎn)移催化條件下在氟交換反應(yīng)中還常加入相轉(zhuǎn)移催化劑，如季鞍鹽、冠醴等， 它

14、們可增加堿金屬鹵化物在非極性溶劑中的溶解度，從而促進(jìn)反應(yīng) 的進(jìn)行。相轉(zhuǎn)移催化在芳香氟化反應(yīng)中的應(yīng)用化工生產(chǎn)與技術(shù)，2003,10(2):1-4相轉(zhuǎn)移催化在芳香氟化反應(yīng)中的應(yīng)用化工生產(chǎn)與技術(shù)，2003,10(2):1-4n- CyHjgCHoBrn-C7H15CH2F (92%) 14918-croam-6 / KFPhH /25 °C相轉(zhuǎn)移催化在芳香氟化反應(yīng)中的應(yīng)用化工生產(chǎn)與技術(shù)，2003,10(2):1-4KF/B% N：亠 n-C8 H17 F(69%相轉(zhuǎn)移催化在芳香氟化反應(yīng)中的應(yīng)用化工生產(chǎn)與技術(shù)，2003,10(2):1-4相轉(zhuǎn)移催化劑有助于KF溶于有機(jī)溶劑表1KF在部分有機(jī)溶

15、劑中的溶便度（2亍匚溶劑加冠駐（0. 1 M）KF的溶解度乙臘0.031訊-冠- 60.940. 034訊-冠- 61.26DMF0. 1218 - 6L57四氫咲喃0. 1218 -冠-6L57苯0. 002618 -冠-60.56鹵化物的鹵素交換反應(yīng)需要注意的問題需要注意的問題：制取氟代坯必須選用耐 腐蝕材料做反應(yīng)器，如不銹鋼、鐮、聚乙 烯等；操作中要注意環(huán)境的通風(fēng)、并加強(qiáng) 防毒、防腐蝕等措施；副反應(yīng)：在鹵素交換反應(yīng)中常見的為消除 反應(yīng)，尤其是在叔鹵代姪的鹵交換反應(yīng)中 常因易形成穩(wěn)定的碳正離子而傾向于發(fā)生 消除，從而收率降低?；撬狨サ柠u置換反應(yīng)為避免醇輕基在直接鹵置換反應(yīng)中可能產(chǎn)生的 副反

16、應(yīng)，可先將醇用磺酰氯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的磺酸 酯，再與親核性鹵化劑反應(yīng)，生成所需的鹵代 姪。宙手磺就氯及其酯b勺活性大，磺就花和鹵 置換反應(yīng)均在較溫和的條件下進(jìn)行，且常比鹵 素交換反應(yīng)更有效。常用的鹵化鈉、鹵化鉀、鹵化鋰、鹵化鎂等。反應(yīng)溶劑為丙酮、醇和DMF等極性溶劑。磺酸酯的鹵置換反應(yīng)實(shí)例磺酸酯的鹵置換反應(yīng)實(shí)例TsOCH2 x/x/CH2OTs152TsOCH2NaI/Me2CO A4h CH2OTs(95%)BrCH2NaI/Me2COBrCH2 ,90hCH2Br (63%)OTsMgb / Et3NCH3CN / 120 °C , 60hCH2ICHqIch2ich2i153芳香重氮

17、鹽化合物的鹵置換反應(yīng)該反應(yīng)的必要性：以芳胺為原料，經(jīng)過重氮化, 然后進(jìn)行鹵置換反應(yīng)，可將鹵素原子引入到直 接用鹵代反應(yīng)難以引入的芳姪位置上，這個(gè)反 應(yīng)是制備鹵代芳姪的重要補(bǔ)充形式，特別是在 氟代芳怪、碘代芳姪的制備上應(yīng)用更廣。Sandmeyer反應(yīng)：芳香重氮鹽在氯化亞銅或漠 化亞銅催化下，重氮基被置換成氯、漠和氧基 的轉(zhuǎn)化反應(yīng)稱為Sandmeyer反應(yīng)。 © HX/ CuXArN2 X ArX + N2Sandmeyer反應(yīng)機(jī)理十 Cu2X2+N=N - CuCl+ CuCl2 + N2Cl+ CuCl+ CuCl2kJ可見CUqCL前一步提供電子，為還原劑; 后一步CuC.為氧化劑

18、。芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應(yīng)氯置換實(shí)例芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應(yīng)氯置換實(shí)例CI154芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應(yīng)碘置換實(shí)例芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應(yīng)碘置換實(shí)例中可不必加入銅鹽，只需將重氮 鹽和碘化鉀或碘素直接加熱反應(yīng) 即能制得碘代姪。碘為還原劑。(90%)156芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應(yīng)氟置換實(shí)例當(dāng)采用Sandmeyer反應(yīng)來制備氟代芳姪時(shí),因氟離子的活性小 （在水溶液中），收率不高。將芳香重氮鹽轉(zhuǎn)化成不溶性的重氮或芳胺直接用亞硝酸鈉和氟硼酸進(jìn)行重氮158芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應(yīng)氟置換實(shí)例化，此重氮鹽再經(jīng)熱分解（有時(shí)在氟化鈉或銅鹽存在下加熱）， 就可以制得較好收率的氟代芳姪，此稱為Schiemann反應(yīng)。158芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應(yīng)氟置換實(shí)例l)NaNO2/HCl/H2O2)65% HPF6 (97%)O6120°COMe (60%)HO1 )56%HBF4/NaNO2/H2O/0 °C2)CuCl/80 90上，2hHO(71%)158Schiemann反應(yīng)機(jī)理 一般認(rèn)為是在發(fā)生重氮化反應(yīng)生成重氮鹽后，芳香重氮鹽首