緩釋控釋制劑和遲釋制劑PPT課件

1、1內(nèi)容： 概述概述 緩釋、控釋制劑的制備和評價緩釋、控釋制劑的制備和評價 口服定時和定位釋藥系統(tǒng)口服定時和定位釋藥系統(tǒng) 靶向制劑靶向制劑第1頁/共107頁2一一 定義定義1 1 緩釋制劑緩釋制劑:(:(sustained-release sustained-release preparationspreparations）系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的制劑。釋放藥物以達到長效作用的制劑。 中國藥典定義為：在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩中國藥典定義為：在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢慢非恒速非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，釋放藥物，其與相應(yīng)的普通

2、制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減給藥頻率減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。少，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。第一節(jié)第一節(jié) 概述概述第2頁/共107頁32 2 控釋制劑控釋制劑（controlled- release controlled- release preparationspreparations）指指在預(yù)定時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋在預(yù)定時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放藥物，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范放藥物，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。圍內(nèi)的制劑。 中國藥典定義為在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求中國藥典定義為在規(guī)定釋放介質(zhì)

3、中，按要求緩慢地緩慢地恒速或接近恒速恒速或接近恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，給藥頻率減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。順應(yīng)性的制劑。第3頁/共107頁4n 廣義控釋制劑包括控制釋藥的速度、部位和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于其范疇。n 狹義的是藥物釋放是零級或接近零級速率過程.第4頁/共107頁5緩釋與控釋制劑的主要區(qū)別：緩釋制劑是按時間變化先快后慢的非恒速釋藥，即以一級動力學(xué)或其他規(guī)律釋放藥物，而控

4、釋制劑按零級動力學(xué)規(guī)律釋放藥物，其釋放是不受時間影響的恒速釋藥?？蒯屩苿┚忈屩苿┑?頁/共107頁63 遲釋制劑遲釋制劑（delayed-release preparations）為為 給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括胃滯留、給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括胃滯留、腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。左旋多巴胃漂浮片左旋多巴胃漂浮片第6頁/共107頁7二、緩釋、控釋制劑的特點二、緩釋、控釋制劑的特點 減少服藥次數(shù)減少服藥次數(shù) 對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥次數(shù)；特別適用于長期給藥的患者。藥次數(shù)；特別適用于長期給藥的

5、患者。 保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；副作用； 減少用藥總劑量，可用最小劑量達最大藥效減少用藥總劑量，可用最小劑量達最大藥效第7頁/共107頁8最低中毒濃度最低中毒濃度最低有效濃度最低有效濃度第8頁/共107頁9三、緩釋、控釋制劑的應(yīng)用三、緩釋、控釋制劑的應(yīng)用不適合制備成緩控釋制劑的藥物：不適合制備成緩控釋制劑的藥物：1 1 劑量很大劑量很大( ( 1 1g)g)2 2 半衰期很短半衰期很短( ( 1 1h)h)、半衰期很長半衰期很長( ( 24h)24h)3 3 具有特定吸收部位具有特定吸收部位 口服要求緩釋、控釋制劑在整個消化道都有吸收

6、，且吸收穩(wěn)定口服要求緩釋、控釋制劑在整個消化道都有吸收，且吸收穩(wěn)定 如如: :VitBVitB2 2僅在消化道上端吸收僅在消化道上端吸收 如如: :FeSOFeSO4 4在十二指腸和空腸上端有吸收在十二指腸和空腸上端有吸收 4 4 溶解度極差溶解度極差第9頁/共107頁10n緩控釋制劑藥物的缺點緩控釋制劑藥物的缺點1 1、臨床用藥對劑量調(diào)節(jié)的臨床用藥對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低靈活性降低，如出現(xiàn)較大，如出現(xiàn)較大副反應(yīng)，不能立即停止治療；副反應(yīng)，不能立即停止治療；2 2、緩釋制劑的設(shè)計是基于健康人群的平均藥物動力、緩釋制劑的設(shè)計是基于健康人群的平均藥物動力學(xué)參數(shù)，當(dāng)疾病狀態(tài)藥代動力學(xué)特性有所改變時，學(xué)

7、參數(shù)，當(dāng)疾病狀態(tài)藥代動力學(xué)特性有所改變時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；3 3、制備緩控釋制劑所涉及的設(shè)備復(fù)雜，輔料較多，、制備緩控釋制劑所涉及的設(shè)備復(fù)雜，輔料較多，成本較高成本較高。第10頁/共107頁11緩、控釋制劑主要由緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫型骨架型和貯庫型兩種。兩種。一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法第二節(jié)第二節(jié) 緩釋、控釋制劑的制備和評緩釋、控釋制劑的制備和評價價第11頁/共107頁 藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成體材料中，則形成骨架型骨架型緩、控釋制劑；緩、控釋制劑； 藥物被包裹在高分子聚合

8、物膜內(nèi)，則形成藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型貯庫型緩、緩、控釋制劑?？蒯屩苿?兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴散、溶蝕、滲透壓或離子交換溶出、擴散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用：作用：12第12頁/共107頁13（一）、溶出原理：（一）、溶出原理： 溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。通過減少藥溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。通過減少藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達到長效作用速度，達到長效作用1 1 藥物制成溶解度小的鹽類或酯類藥物制成溶解度小的鹽類或酯

9、類如：青霉素鉀（鈉）鹽與堿性胺類化合物形成一系列鹽類，如：青霉素鉀（鈉）鹽與堿性胺類化合物形成一系列鹽類，均能延效。均能延效。青霉素鉀（鈉）鹽青霉素鉀（鈉）鹽 + + 普魯卡因普魯卡因青霉素普魯卡因鹽青霉素普魯卡因鹽，由原來，由原來作用時間作用時間5 5小時延長到小時延長到1212小時。小時。青霉素鉀（鈉）鹽青霉素鉀（鈉）鹽 + + 二芐基乙二胺二芐基乙二胺青霉素二芐基乙二青霉素二芐基乙二胺鹽胺鹽，由原來作用時間，由原來作用時間5 5小時延長到小時延長到4 4周（療效可維持周（療效可維持4 4周）。周）。第13頁/共107頁14第14頁/共107頁152 2 與高分子化合物生成難溶性鹽類與高分

10、子化合物生成難溶性鹽類鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等均為高分子材料，均可與生物堿類形成難鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等均為高分子材料，均可與生物堿類形成難溶性鹽。溶性鹽。 鞣酸鞣酸+ +V VB12B12復(fù)合；海藻酸復(fù)合；海藻酸+ +毛果蕓香堿毛果蕓香堿鹽；鹽； 胰島素胰島素+ +魚精蛋白魚精蛋白+ +鋅鋅形成的復(fù)鹽等等均可延效。形成的復(fù)鹽等等均可延效。魚精蛋白鋅胰島素（胰島素半衰期只有魚精蛋白鋅胰島素（胰島素半衰期只有9 9minmin）藥藥效從效從6 6h h延長到延長到18-2418-24h h。第15頁/共107頁163 3 控制顆粒大小控制顆粒大小 固體藥物表面積越大，溶解的越快。固體藥物顆固體藥物表面積越大，溶解

11、的越快。固體藥物顆粒越小，表面積越大。因此控制顆粒的大小可達延粒越小，表面積越大。因此控制顆粒的大小可達延效的作用。效的作用。如：如： 超慢性胰島素鋅晶粒大約超慢性胰島素鋅晶粒大約1010mm；在體內(nèi)作用時間為在體內(nèi)作用時間為3030h h； 半慢性胰島素鋅晶粒不超過半慢性胰島素鋅晶粒不超過2 2mm；在體內(nèi)作用時間為在體內(nèi)作用時間為12-1412-14h h。 口服微粉化的阿司匹林口服微粉化的阿司匹林8 8h h后排泄到尿中水楊酸的量為后排泄到尿中水楊酸的量為203.4203.4mg;mg;而服用相同劑量未經(jīng)微粉化的阿司匹林而服用相同劑量未經(jīng)微粉化的阿司匹林8 8h h后排泄后排泄到尿中水楊

12、酸的量僅為到尿中水楊酸的量僅為149.9149.9mgmg。第16頁/共107頁17 緩控釋制劑中藥物先溶解成溶液，再緩慢擴散到給緩控釋制劑中藥物先溶解成溶液，再緩慢擴散到給藥系統(tǒng)外進入體液，其釋藥速率受擴散速率限制。藥系統(tǒng)外進入體液，其釋藥速率受擴散速率限制。根據(jù)制劑形式不同根據(jù)制劑形式不同 藥物通過擴散作用為主釋放藥物過程分為以下幾類：藥物通過擴散作用為主釋放藥物過程分為以下幾類：通過水不溶性膜擴散；通過水不溶性膜擴散；通過含水性孔道的膜擴散；通過含水性孔道的膜擴散；通過聚合物骨架擴散。通過聚合物骨架擴散。（二）、擴散原理（二）、擴散原理零級釋放零級釋放不呈零級釋放不呈零級釋放第17頁/共

13、107頁18利用擴散原理達到緩、控釋作用的方法：利用擴散原理達到緩、控釋作用的方法：1.1.包衣包衣2.2.制成微囊制成微囊3.3.制成不溶性骨架片劑制成不溶性骨架片劑4.4.增加粘度以減少擴散速度增加粘度以減少擴散速度5.5.制成植入劑制成植入劑6.6.制成乳劑制成乳劑第18頁/共107頁19（三）溶蝕與擴散、溶出結(jié)合（三）溶蝕與擴散、溶出結(jié)合 釋藥系統(tǒng)絕大多數(shù)取決于溶出或擴散，但某些骨架釋藥系統(tǒng)絕大多數(shù)取決于溶出或擴散，但某些骨架型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過程，結(jié)果使藥物型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過程，結(jié)果使藥物擴散的路徑長度改變，形成移動界面擴散系統(tǒng)。擴散的路徑長度改變，形成移動界面

14、擴散系統(tǒng)。 此類系統(tǒng)的優(yōu)點在于材料的生物溶蝕性能不會最后此類系統(tǒng)的優(yōu)點在于材料的生物溶蝕性能不會最后形成空骨架，缺點則是由于影響因素多，其釋藥動形成空骨架，缺點則是由于影響因素多，其釋藥動力學(xué)較難控制。力學(xué)較難控制。第19頁/共107頁20第20頁/共107頁21 （四）滲透壓原理（四）滲透壓原理 利用該原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋利用該原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）（激光或高速機械鉆）（水不溶性聚合物）第21頁/共107頁22釋藥機理：釋藥機理： 當(dāng)片劑與水接觸時，水即通過半透

15、膜進入片芯，使當(dāng)片劑與水接觸時，水即通過半透膜進入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液，滲透壓約藥物溶解成為飽和溶液，滲透壓約4053405350665066KpaKpa（體液滲透壓體液滲透壓760760KpaKpa）。）。由于滲透壓差，藥物由細由于滲透壓差，藥物由細孔持續(xù)流出，其量與滲透進來的水量相等，直到片孔持續(xù)流出，其量與滲透進來的水量相等，直到片心內(nèi)的藥物溶解盡為止。心內(nèi)的藥物溶解盡為止。 釋藥速率：主要受半透膜及滲透壓差的控制。當(dāng)片釋藥速率：主要受半透膜及滲透壓差的控制。當(dāng)片心中的藥物未完全溶解時，則釋藥速率按零級速度心中的藥物未完全溶解時，則釋藥速率按零級速度恒速釋放；當(dāng)片芯中的藥物濃度低

16、于飽和溶液濃度恒速釋放；當(dāng)片芯中的藥物濃度低于飽和溶液濃度時，釋藥速率按拋物線式下降。時，釋藥速率按拋物線式下降。第22頁/共107頁23第23頁/共107頁24（五）離子交換作用（五）離子交換作用 模型模型:由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，聚由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，聚合物鏈上含有成鹽基團，合物鏈上含有成鹽基團，帶電藥物帶電藥物可結(jié)合于樹可結(jié)合于樹脂上，與離子交換時，藥物可游離釋放。脂上，與離子交換時，藥物可游離釋放。 樹脂樹脂+-藥物藥物- + X- 樹脂樹脂+-X- + 藥物藥物- 樹脂樹脂-藥物藥物+ + Y+樹脂樹脂-Y+ +藥物藥物+ X- Y+ 為消化道中的離子為消化道中的

17、離子第24頁/共107頁25二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計1 1. .理化因素理化因素（1 1）劑量大小）劑量大小 一般一般0.50.51.0g1.0g單劑量是常規(guī)制劑和緩釋制劑的最大劑量。單劑量是常規(guī)制劑和緩釋制劑的最大劑量。（2 2）pKapKa、解離度和水溶性、解離度和水溶性（3 3）分配系數(shù)）分配系數(shù)（4 4）穩(wěn)定性）穩(wěn)定性（一）（一）影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計的因素影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計的因素第25頁/共107頁26（1 1）生物半衰期）生物半衰期 半衰期半衰期1h 1h 或或 半衰期半衰期24h 24h 的藥物不適宜制成的藥物不適宜制成緩釋制劑。緩釋制劑。（2

18、 2）吸收）吸收 緩釋制劑的釋藥速度必須比吸收速度慢。緩釋制劑的釋藥速度必須比吸收速度慢。（3 3）代謝）代謝 在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物利生物利用度都會降低。用度都會降低。2 2. . 生物因素生物因素第26頁/共107頁271 1、藥物選擇藥物選擇m一般適用于半衰期短的藥物一般適用于半衰期短的藥物(t1/2為為28h)；t1/212h的藥物，一般不宜制成緩、的藥物，一般不宜制成緩、控釋制劑控釋制劑 也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成成2.6mg的緩釋片，而地西泮半衰期長達的緩釋片，而地西泮半衰期

19、長達32h，USP收載其緩釋制劑。收載其緩釋制劑。（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計第27頁/共107頁28o劑量很大、藥效劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量很大、藥效劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩、劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩、控釋制劑控釋制劑o抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成緩、控釋制劑故一般不宜制成緩、控釋制劑第28頁/共107頁292 2、設(shè)計要求設(shè)計要求（1 1）生物利用度（生物利用度（bioavailabilitybioavailability) ) 緩釋、控釋制劑的相對生物利

20、用度一般應(yīng)在普通緩釋、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制劑制劑80%80%120%120%的范圍內(nèi)。的范圍內(nèi)。 若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計每若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計每1212h h服一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每服一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每2424h h服一次。服一次。 可通過藥物在胃腸道中的吸收速度控制適宜的制可通過藥物在胃腸道中的吸收速度控制適宜的制劑釋放速度和選用合適的材料保證緩釋、控釋制劑釋放速度和選用合適的材料保證緩釋、控釋制劑有較好的生物利用度劑有較好的生物利用度。第29頁/共107頁30（2 2）峰濃度與谷濃度之比）峰濃度與谷濃度之比

21、 緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動百分?jǐn)?shù)表示。根據(jù)此項于普通制劑，也可用波動百分?jǐn)?shù)表示。根據(jù)此項要求，一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)要求，一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計每計每12h服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的藥物則可藥物則可24h服一次。服一次。 若設(shè)計零級釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比若設(shè)計零級釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。顯著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。第30頁/共107頁313 3、緩釋、控釋制劑的劑量設(shè)計緩釋

22、、控釋制劑的劑量設(shè)計n一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量進行經(jīng)驗式的計算；n也可采用藥物動力學(xué)方法進行計算，但涉及因素很多，計算結(jié)果僅供參考。第31頁/共107頁32（三）緩釋、控釋制劑的輔料（三）緩釋、控釋制劑的輔料 緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑劑(retardants)控制藥物的釋放速度?？刂扑幬锏尼尫潘俣?。 其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。等。第32頁/共107頁33骨架材料骨架材料 生物降解骨架材料：常用的有動物脂肪、蜂蠟、生物降解骨架材料：常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇

23、、單硬脂酸巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。甘油酯等。 親水性凝膠骨架材料：有甲基纖維素、羥甲基親水性凝膠骨架材料：有甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖等。海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖等。 不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯- -醋酸乙烯醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。共聚物、硅橡膠等。第33頁/共107頁34 不溶性高分子材料，如乙基纖維素（不溶性高分子材料，如乙基纖維素（ECEC）等。）等。

24、腸溶性高分子材料如纖維醋酸酯、丙烯酸樹脂腸溶性高分子材料如纖維醋酸酯、丙烯酸樹脂L L、S S型、羥丙基甲纖維素酞酸酯型、羥丙基甲纖維素酞酸酯( (HPMCP)HPMCP)和醋酸羥和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯丙甲纖維素琥珀酸酯( (HPMCAS)HPMCAS)等。主要利用其等。主要利用其在腸液中的溶解特性，在適當(dāng)部位溶解。在腸液中的溶解特性，在適當(dāng)部位溶解。包衣材料包衣材料第34頁/共107頁35 增稠劑是一類水溶性高分子材料，根據(jù)藥物增稠劑是一類水溶性高分子材料，根據(jù)藥物被動擴散吸收規(guī)律，增加粘度可以減慢擴散被動擴散吸收規(guī)律，增加粘度可以減慢擴散速度，延緩其吸收，主要用于液體藥劑。速度，延緩其

25、吸收，主要用于液體藥劑。 常用的有明膠、常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖右旋糖酐等。酐等。第35頁/共107頁36（四（四）緩釋、控釋制劑的處方和制備工緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝藝1.1.骨架型緩釋、控釋制劑骨架型緩釋、控釋制劑（1 1）骨架片）骨架片 1 1）親水性凝膠骨架片）親水性凝膠骨架片 2 2）蠟質(zhì)骨架片）蠟質(zhì)骨架片 3 3）不溶性骨架片）不溶性骨架片（2 2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片（3 3）胃內(nèi)滯留片）胃內(nèi)滯留片（4 4）生物粘附片）生物粘附片（5 5）骨架型小丸）骨架型小丸第36頁/共107頁372. 膜控型緩釋、控釋制劑膜控型

26、緩釋、控釋制劑（1）微孔膜包衣片）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片）腸溶膜控釋片（4）膜控釋小丸）膜控釋小丸3 .滲透泵片滲透泵片4.植入劑植入劑第37頁/共107頁舉例：硝酸甘油緩釋片（蠟質(zhì)類骨架片）處方：硝酸甘油 0.26g（10%乙醇溶液2.95ml） 硬脂酸 6.0g 十六醇 6.6g 聚維酮 3.1g 微晶纖維素 5.88g 微粉硅膠 0.54g 乳糖 4.98g 滑石粉 2.49g 硬脂酸鎂 0.15g（共制100片）制備：將聚維酮溶于硝酸甘油乙醇液，加微粉硅膠混勻，加硬脂酸與十六醇，水浴加熱60，使熔。將微晶纖維素、滑石粉、乳糖加入，攪拌1h。將此粘稠的

27、混合物攤于盤中，室溫放置20min，用16目篩制粒。30干燥，整粒，加入硬脂酸鎂壓片。釋放特點：開始1h釋放23%，以后釋放接近零級，12h釋放76%。38第38頁/共107頁39三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價（一）（一）體外釋放度試驗體外釋放度試驗 1.釋放度試驗方法釋放度試驗方法 根據(jù)中國藥典根據(jù)中國藥典2015年版的規(guī)定進行緩釋、年版的規(guī)定進行緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試驗?？蒯屩苿┑捏w外藥物釋放度試驗。第39頁/共107頁402.取樣點的設(shè)計取樣點的設(shè)計 釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的時間間隔，且釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的時間間隔，且累積釋放率

28、要求達到累積釋放率要求達到90%以上。以上。 除另有規(guī)定外除另有規(guī)定外 ，從釋藥速率曲線圖中至少選出，從釋藥速率曲線圖中至少選出3個個取樣點：取樣點：1) t為開始為開始0.51h(累積釋放率約累積釋放率約30%)，用于考察藥物是否有突釋；用于考察藥物是否有突釋；2) t為中間時間點為中間時間點(累累積釋放率約積釋放率約50%)，用于確定釋藥特性；，用于確定釋藥特性；3)最后的最后的取樣時間點取樣時間點(累積釋放率約累積釋放率約75%)，用于考察釋藥，用于考察釋藥量是否基本完全。量是否基本完全。第40頁/共107頁41（二）（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性體內(nèi)生物利用度和生物等效性 中國藥典規(guī)

29、定緩釋、控釋制劑的生物利中國藥典規(guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗應(yīng)在單次給藥與多次用度與生物等效性試驗應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進行。給藥兩種條件下進行。 單次給藥試驗?zāi)康脑谟诒容^受試者于空腹?fàn)顔未谓o藥試驗?zāi)康脑谟诒容^受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩釋、控釋藥物動力學(xué)特征。多次態(tài)下服用緩釋、控釋藥物動力學(xué)特征。多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用給藥是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達穩(wěn)態(tài)時，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃和藥達穩(wěn)態(tài)時，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃和波動情況。波動情況。指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試

30、驗條件下，其活性成分吸收程度和速度第41頁/共107頁42（三）（三）體內(nèi)外相關(guān)性體內(nèi)外相關(guān)性 系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應(yīng)的各個時間點回歸，得到直線回歸的相間對應(yīng)的各個時間點回歸，得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。 體內(nèi)外相關(guān)性試驗反映緩、控釋制劑整個體外體內(nèi)外相關(guān)性試驗反映緩、控釋制劑整個體外釋放曲線與整個血藥濃度釋放曲線與整個血藥濃度-時間曲線之間的關(guān)系。時間曲線之間的關(guān)系。 只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況。曲線

31、預(yù)測體內(nèi)情況。第42頁/共107頁43第三節(jié)第三節(jié) 口服定時和定位釋藥系口服定時和定位釋藥系統(tǒng)統(tǒng) 口服定時釋藥系統(tǒng)或稱擇時釋藥系統(tǒng)口服定時釋藥系統(tǒng)或稱擇時釋藥系統(tǒng)是根據(jù)人體是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點，按照生理和治療的需要而的生物節(jié)律變化特點，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。 該系統(tǒng)的其他名稱有該系統(tǒng)的其他名稱有脈沖釋藥脈沖釋藥( (pulsed/pulsatile release)pulsed/pulsatile release)、定時鐘定時鐘（time time clock)clock)、鬧鐘鬧鐘( (alarm clock)alarm

32、 clock)和和時控時控- -突釋系統(tǒng)突釋系統(tǒng)( (time controlled explosive system)time controlled explosive system)。一、口服定時釋藥系統(tǒng)一、口服定時釋藥系統(tǒng)第43頁/共107頁44二、口服定時釋藥系統(tǒng)的分類二、口服定時釋藥系統(tǒng)的分類按照按照制備技術(shù)制備技術(shù)的不同，分為：的不同，分為：（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)（二）包衣脈沖系統(tǒng)（二）包衣脈沖系統(tǒng)（三）柱塞型定時釋藥膠囊（三）柱塞型定時釋藥膠囊第44頁/共107頁45（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng) 滲透泵定時釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)制備的

33、定時釋滲透泵定時釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)制備的定時釋藥制劑。藥制劑。 如美國上市產(chǎn)品如美國上市產(chǎn)品Covera-HS，其主藥為其主藥為鹽酸維拉帕鹽酸維拉帕米米。該藥在晚上臨睡前服用，次日清晨。該藥在晚上臨睡前服用，次日清晨3 00左右左右患者體內(nèi)患者體內(nèi)兒茶酚胺水平兒茶酚胺水平增高時釋放一個脈沖劑量的增高時釋放一個脈沖劑量的藥物，十分符合該病節(jié)律變化的需要。藥物，十分符合該病節(jié)律變化的需要。第45頁/共107頁46（二）包衣脈沖系統(tǒng)（二）包衣脈沖系統(tǒng)（1）膜包衣定時爆釋系統(tǒng)（）膜包衣定時爆釋系統(tǒng)（time-controlled explosion system）是用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)是用外層膜

34、和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時間控制水進入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時間來控制藥物的釋放時間。來控制藥物的釋放時間。（2）薄膜包衣片）薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衣技術(shù)制成?？刹捎闷胀ㄆ∧ぐ录夹g(shù)制成。1. 1. 膜包衣技術(shù)膜包衣技術(shù)第46頁/共107頁47控釋膜控釋膜（乙基纖維素（乙基纖維素ECEC致孔劑增塑劑）致孔劑增塑劑）崩解層崩解層（羥丙基甲基纖維素（羥丙基甲基纖維素HPMC）藥物淀粉糊精藥物淀粉糊精法莫替丁脈沖控釋膠囊結(jié)構(gòu)法莫替丁脈沖控釋膠囊結(jié)構(gòu)第47頁/共107頁48 壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型

35、、溶蝕型和膨脹型三類。蝕型和膨脹型三類。 半滲透型脈沖制劑半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑；的包衣材料主要是蠟類加致孔劑； 溶蝕型脈沖制劑溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙甲纖維素；的常用材料為低粘度羥丙甲纖維素；膨脹型脈沖制劑膨脹型脈沖制劑選用的材料主要有高粘度的選用的材料主要有高粘度的HPMC，羥乙基纖維素（羥乙基纖維素（HEC）等。等。2. 2. 壓制包衣技術(shù)壓制包衣技術(shù)第48頁/共107頁49 組成：組成：水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫、定時水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫、定時塞、水溶性膠囊帽塞、水溶性膠囊帽。 柱塞有柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等。

36、等。 酶可降解型酶可降解型柱塞有單層和雙層柱塞有單層和雙層兩種。單層塞兩種。單層塞由底物和酶組成，雙層柱塞由底物層和酶層由底物和酶組成，雙層柱塞由底物層和酶層組成。組成。（三）（三）柱塞型定時釋藥膠囊柱塞型定時釋藥膠囊第49頁/共107頁50膨脹型膨脹型溶蝕型溶蝕型酶降解型柱塞酶降解型柱塞水溶性膠囊帽水溶性膠囊帽膨脹型柱塞膨脹型柱塞藥物藥物水不溶性膠囊殼體水不溶性膠囊殼體定時柱塞膠囊示意圖定時柱塞膠囊示意圖第50頁/共107頁51二、口服定位釋藥系統(tǒng)二、口服定位釋藥系統(tǒng) 口服定位釋藥系統(tǒng)口服定位釋藥系統(tǒng)是指口服后能將藥物選擇性地是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一部位，以速釋或緩釋、控

37、釋輸送到胃腸道的某一部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。釋放藥物的劑型。 根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為胃定位胃定位釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系藥系統(tǒng)。統(tǒng)。第51頁/共107頁52目的：目的：改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活，如蛋白質(zhì)、肽類藥物制成結(jié)理環(huán)境下失活，如蛋白質(zhì)、肽類藥物制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)；腸定位釋藥系統(tǒng)；治療胃腸道的局部疾病，可提高療效、減少治療胃腸道的局部疾病，可提高療效、減少劑量，降低全身性副作用；劑量，降低全身性副作用；改

38、善緩釋、控釋制劑因受胃腸運動影響而造改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運動影響而造成的藥物吸收不完全、個體差異大等現(xiàn)象。成的藥物吸收不完全、個體差異大等現(xiàn)象。第52頁/共107頁53（一）（一）胃定位釋藥系統(tǒng)胃定位釋藥系統(tǒng) 胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)(oral stomach-retained drug delivery system)，對于易在胃中吸收的藥物或在酸性對于易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物藥物和治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制

39、成此類制劑。適宜制成此類制劑。第53頁/共107頁54（二）（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)口服小腸釋藥系統(tǒng) 該釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完整，進入該釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完整，進入小腸后，能按設(shè)計要求釋放藥物，達到速釋小腸后，能按設(shè)計要求釋放藥物，達到速釋和緩釋的目的。和緩釋的目的。 主要是包主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng)腸溶衣的釋藥系統(tǒng)，也可采用定時，也可采用定時釋藥系統(tǒng)，但將兩種技術(shù)結(jié)合，可保證藥物釋藥系統(tǒng)，但將兩種技術(shù)結(jié)合，可保證藥物只在小腸釋放。只在小腸釋放。 適用于在適用于在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば晕竷?nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば源蟮乃幬铩４蟮乃幬?。?4頁/共107頁55（三）（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)

40、口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng) (簡稱簡稱OCDDS)是指用適當(dāng)方法使藥物口服后是指用適當(dāng)方法使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局藥物，運送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制劑。定位在結(jié)腸釋藥的制劑。第55頁/共107頁56結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點：結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點： 提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高藥效，有利于治提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高藥效，有利于治療結(jié)腸部位病變，如療結(jié)腸部位病變，如Crohns病、潰瘍性結(jié)腸炎、病、潰瘍性結(jié)

41、腸炎、結(jié)腸癌和便秘等；結(jié)腸癌和便秘等； 結(jié)腸給藥可避免結(jié)腸給藥可避免首過效應(yīng)首過效應(yīng)； 有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收，如有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收，如激素類藥物、疫苗、生物技術(shù)類藥物等；激素類藥物、疫苗、生物技術(shù)類藥物等； 固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運時間很長，可達固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運時間很長，可達2030h，因此因此OCDDS的研究對緩、控釋制劑，的研究對緩、控釋制劑，特別是日服一次的制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)意義。特別是日服一次的制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)意義。第56頁/共107頁57口服胰島素膠囊口服胰島素膠囊第57頁/共107頁58OCDDS的類型：的類型：（1）時控性）時控性O(shè)CDDS

42、 用適當(dāng)方法制備具有一定時滯即口服后用適當(dāng)方法制備具有一定時滯即口服后512h開始釋放藥物，可達結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運的開始釋放藥物，可達結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運的目的。目的。第58頁/共107頁59（2）pH敏感型敏感型OCDDS 是利用在是利用在結(jié)腸較高結(jié)腸較高pH值環(huán)境值環(huán)境下溶解的下溶解的pH依依賴性高分子聚合物（如聚丙烯酸樹酯、醋酸賴性高分子聚合物（如聚丙烯酸樹酯、醋酸纖維素肽酸酯等），使藥物在結(jié)腸部位發(fā)揮纖維素肽酸酯等），使藥物在結(jié)腸部位發(fā)揮療效。療效。 有時可能因為有時可能因為結(jié)腸病變或細菌作用，其結(jié)腸病變或細菌作用，其pH低低于小腸于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因此，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因

43、此此類系統(tǒng)可和時控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸此類系統(tǒng)可和時控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的結(jié)果。定位釋藥的結(jié)果。第59頁/共107頁60（3）生物降解型）生物降解型OCDDS 是利用是利用結(jié)腸中細菌產(chǎn)生的酶結(jié)腸中細菌產(chǎn)生的酶如如糖苷酶，偶氮糖苷酶，偶氮還原酶還原酶等等對某些材料具有專一的降解性能制對某些材料具有專一的降解性能制成，可分為材料降解型和前體藥物型。成，可分為材料降解型和前體藥物型。 還有生物粘附型還有生物粘附型OCDDS以及前面幾種技術(shù)以及前面幾種技術(shù)綜合使用制備的綜合使用制備的OCDDS等。等。第60頁/共107頁61第四節(jié)第四節(jié) 靶向制劑靶向制劑 靶向制劑靶向制劑（target-

44、oriented drug delivery systems, TODDS）亦稱靶向給藥系統(tǒng)）亦稱靶向給藥系統(tǒng) 指借助指借助載體、配體或抗體載體、配體或抗體將藥物通過將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集而選擇性地濃集于于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。結(jié)構(gòu)的制劑。一、概述一、概述生物導(dǎo)彈生物導(dǎo)彈第61頁/共107頁62 靶向制劑概念是靶向制劑概念是Ehrlich PEhrlich P在在19061906年提出年提出, , 被認(rèn)被認(rèn)為是第四代藥物劑型，且被認(rèn)為是抗癌藥的適宜為是第四代藥物劑型，且被認(rèn)為是抗癌藥

45、的適宜劑型。劑型。 19951995年美國靶向制劑方面的產(chǎn)值已達到數(shù)億美年美國靶向制劑方面的產(chǎn)值已達到數(shù)億美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。我國于我國于2020世世紀(jì)紀(jì)8080年代開始年代開始TODDSTODDS的研究的研究，在脂質(zhì)體的制備、，在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性、藥效等方面有深入研究，而且在世界上穩(wěn)定性、藥效等方面有深入研究，而且在世界上首創(chuàng)了中草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上市。首創(chuàng)了中草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上市。 第62頁/共107頁63 成功的靶向制劑應(yīng)有成功的靶向制劑應(yīng)有 定位濃集、控制釋藥、載體無毒可生物降解三要素。定位濃集、控制釋藥、載體無毒可生物降解三要素。 即：

46、靶向制劑不僅要求藥物達到特定靶組織、靶即：靶向制劑不僅要求藥物達到特定靶組織、靶器官、靶細胞及細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，而且要求藥物具有器官、靶細胞及細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，而且要求藥物具有一定的濃度并在靶部位滯留足夠長時間，以便發(fā)一定的濃度并在靶部位滯留足夠長時間，以便發(fā)揮藥效，而且載體應(yīng)無遺留的毒副作用。揮藥效，而且載體應(yīng)無遺留的毒副作用。第63頁/共107頁64特點特點 藥物靶向于靶部位，提高療效，降低毒副藥物靶向于靶部位，提高療效，降低毒副作用，作用，可以解決如下問題可以解決如下問題： 藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性或溶解度小藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性或溶解度小 生物藥劑學(xué)方面吸收小或生物不穩(wěn)定性生物藥劑學(xué)方面吸收小或生物不穩(wěn)定性

47、(酶，酶，pH等）。等）。 藥物動力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特藥物動力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性異性 臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細胞臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細胞屏障屏障第64頁/共107頁65 (一)、TODDS的分類 1. 從藥物到達的部位講， TODDS可分為三級： 第一級指到達特定的器官或組織； 第二級指到達器官或組織內(nèi)的特定的細胞（如腫瘤細胞而不是正常細胞，肝細胞而不是Kupffer細胞）； 第三級指到達靶細胞內(nèi)的特定的細胞器（例如溶酶體）。 2. 從靶向傳遞方法分類，TODDS大體可分為三類： 被動靶向制劑；主動靶向制劑；物理化學(xué)靶向制劑

48、。第65頁/共107頁66 （1）被動靶向制劑）被動靶向制劑 （passive target-oriented preparations） 依據(jù)機體不同生理學(xué)特性的器官對不同粒徑大小的依據(jù)機體不同生理學(xué)特性的器官對不同粒徑大小的微粒具有不同的阻留性而達到靶部位的制劑。微粒具有不同的阻留性而達到靶部位的制劑。 被動靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布被動靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先首先取決于微粒的粒徑大小取決于微粒的粒徑大小l通常小于通常小于5050nmnm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；l小于小于7 7mm時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝??；時一般被

49、肝、脾中的巨噬細胞攝取；l大于大于7 7mm的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的方的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。第66頁/共107頁67除粒徑外，微粒表面的性質(zhì)如荷電性、疏水性及表面張力等對藥除粒徑外，微粒表面的性質(zhì)如荷電性、疏水性及表面張力等對藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。物的體內(nèi)分布也起著重要作用。 一般而言:l 表面帶負(fù)電荷帶負(fù)電荷的微粒易被肝臟肝臟攝取；l 表面帶正電荷帶正電荷的微粒易被肺肺攝取。第67頁/共107頁68第68頁/共107頁69 表 臨床試驗的部分抗癌藥被動靶向給

50、藥制劑及其載體 藥 物 載 體 靶 部 位 阿霉素 脂質(zhì)體 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、 直腸癌或多發(fā)性骨髓 淀粉微球 直腸和肝癌 聚甲基丙烯酸酯納米球 肝細胞瘤平陽霉素 WO乳劑 乳腺癌、頸部水囊瘤 脂質(zhì)體 大腦神經(jīng)蝕質(zhì)瘤順 鉑 白蛋白微球 肝肉瘤氟尿嘧啶 EC微囊 上顎骨竇癌、鱗狀癌肝癌 淀粉微球 肝癌絲裂霉素 淀粉微球 直腸癌、肝癌 白蛋白微球 肝癌 EC微囊 乳腺癌,宮頸癌,胃癌、肝癌 第69頁/共107頁70 （2）主動靶向制劑）主動靶向制劑 （active target-oriented preparations 是用修飾的藥物載體作為是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈導(dǎo)彈”，將藥物定向，將藥

51、物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。 主動靶向制劑主動靶向制劑 包括：包括： 修飾的藥物載體制劑修飾的藥物載體制劑 前體藥物制劑前體藥物制劑第70頁/共107頁71載體載體可以是可以是 受體的配體受體的配體，對不同細胞具有專一性，對不同細胞具有專一性 糖糖、植物凝集素、肽類激素、小半抗原、抗植物凝集素、肽類激素、小半抗原、抗體和其它蛋白質(zhì)體和其它蛋白質(zhì) 單克隆抗體單克隆抗體 例如：脂質(zhì)體表面組裝從某種癌細胞制得例如：脂質(zhì)體表面組裝從某種癌細胞制得的單克隆抗體，由單克隆抗體作為導(dǎo)向，使脂質(zhì)的單克隆抗體，由單克隆抗體作為導(dǎo)向，使脂質(zhì)體只和這種癌細胞特異性結(jié)合，實現(xiàn)靶

52、向。體只和這種癌細胞特異性結(jié)合，實現(xiàn)靶向。 對體內(nèi)某些化學(xué)物質(zhì)敏感的高分子物質(zhì)對體內(nèi)某些化學(xué)物質(zhì)敏感的高分子物質(zhì)等等。第71頁/共107頁72主動靶向脂質(zhì)體即修飾的脂質(zhì)體第72頁/共107頁73 （3）物理化學(xué)靶向制劑物理化學(xué)靶向制劑 （physical and chemical target-oriented preparations） 是用某些物理化學(xué)方法將藥物傳送特定部位發(fā)是用某些物理化學(xué)方法將藥物傳送特定部位發(fā)揮療效。揮療效。 如應(yīng)用磁性材料將藥物制成磁導(dǎo)向給藥制劑，在外加磁場作用下通過血管定位于靶區(qū) 制成熱敏感給藥制劑，在熱療機的局部作用下，在靶區(qū)釋放 利用對pH敏感的載體制備，使藥

53、物在特定pH區(qū)釋放 栓塞給藥阻斷靶區(qū)血供，栓塞和靶向化療作用第73頁/共107頁74按載體的不同，靶向制劑可分為脂質(zhì)體、毫微粒、按載體的不同，靶向制劑可分為脂質(zhì)體、毫微粒、毫微球、復(fù)合型乳劑等毫微球、復(fù)合型乳劑等 按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)及眼用給藥系統(tǒng)等統(tǒng)及眼用給藥系統(tǒng)等按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、腦靶向制劑腦靶向制劑3 3 其他分類方法其他分類方法第74頁/共107頁75（二）

54、（二） 靶向性評價靶向性評價1、相對攝取率相對攝取率 rere =(AUCi)p / (AUCi)s AUCi C-t曲線求得的靶組織或器官的曲線下面曲線求得的靶組織或器官的曲線下面積積 p和和s分別表示分別表示 藥物制劑及藥物溶液藥物制劑及藥物溶液 re 1表示藥物制劑在該組織或器官有靶向性表示藥物制劑在該組織或器官有靶向性 re 1表示無靶向性表示無靶向性第75頁/共107頁762、靶向效率靶向效率 tete =(AUC)靶靶/（AUC)非靶非靶 te表示表示藥物制劑或藥物溶液對靶器官的選擇性藥物制劑或藥物溶液對靶器官的選擇性 te1表示藥物制劑對靶器官比非靶器官有選擇表示藥物制劑對靶器官

55、比非靶器官有選擇性性 藥物制劑與藥物溶液的藥物制劑與藥物溶液的te值之比表示靶向性增值之比表示靶向性增強的倍數(shù)強的倍數(shù)第76頁/共107頁773、峰濃度比峰濃度比CeCe= (Cmax)p/(Cmax)s Cmax為峰濃度為峰濃度 Ce表示藥物制劑改變藥物分布的效果表示藥物制劑改變藥物分布的效果 Ce越大，改變分布效果越明顯越大，改變分布效果越明顯第77頁/共107頁78（三）、靶向給藥系統(tǒng)的發(fā)展趨勢（三）、靶向給藥系統(tǒng)的發(fā)展趨勢 靶向藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)是一種理想的給藥方式，利用靶靶向藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)是一種理想的給藥方式，利用靶向藥物特點，可以精確控制藥物釋放，延長藥物的傳遞過向藥物特點，可以精確控制藥

56、物釋放，延長藥物的傳遞過程，長時間的維持有效血藥濃度。因此，近幾年在發(fā)達國程，長時間的維持有效血藥濃度。因此，近幾年在發(fā)達國家美國和日本已經(jīng)先后投入使用，并在很短的時間內(nèi)幾乎家美國和日本已經(jīng)先后投入使用，并在很短的時間內(nèi)幾乎對醫(yī)學(xué)的各個分支包括心臟學(xué)、眼科學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、腫瘤對醫(yī)學(xué)的各個分支包括心臟學(xué)、眼科學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、腫瘤學(xué)、肺科學(xué)、免疫學(xué)等產(chǎn)生了沖擊。其他許多藥物轉(zhuǎn)運原學(xué)、肺科學(xué)、免疫學(xué)等產(chǎn)生了沖擊。其他許多藥物轉(zhuǎn)運原理，如可調(diào)控的緩釋微囊試劑等，也已被廣泛應(yīng)用到農(nóng)藥、理，如可調(diào)控的緩釋微囊試劑等，也已被廣泛應(yīng)用到農(nóng)藥、肥料、除草劑等領(lǐng)域。肥料、除草劑等領(lǐng)域。第78頁/共107頁79 TOD

57、DSTODDS的研究是上世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個熱門領(lǐng)域。的研究是上世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個熱門領(lǐng)域。將將藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)，或?qū)λ幬镞M行不影響療效的藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)，或?qū)λ幬镞M行不影響療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾等方法制成具有靶向作用的前體藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾等方法制成具有靶向作用的前體藥物是目前是目前TODDSTODDS的重要研究思路。的重要研究思路?；蛑委熁蛑委熓墙陙戆l(fā)展起來的一種補充人體缺失基因或關(guān)閉是近年來發(fā)展起來的一種補充人體缺失基因或關(guān)閉異?；虻男炉煼ǎ瑢τ趷盒阅[瘤、先天性遺傳病、艾滋病、異?；虻男炉煼?，對于惡性腫瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治療具有

58、重大價值。研究攜帶治療糖尿病及心血管疾病等的治療具有重大價值。研究攜帶治療基因片段或雜合體重組基因片段或雜合體重組DNADNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是2121世紀(jì)初靶向給藥制劑研究世紀(jì)初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題領(lǐng)域的重要課題。第79頁/共107頁80第80頁/共107頁812008年在研紅斑狼瘡治療藥年在研紅斑狼瘡治療藥第81頁/共107頁82二、被動靶向制劑二、被動靶向制劑(passive targeting preparation ) 系利用藥物載體，使藥物被生理過程自然吞噬而系利用藥物載體，

59、使藥物被生理過程自然吞噬而實現(xiàn)靶向的制劑。實現(xiàn)靶向的制劑。 狹義而言，被動靶向制劑是指載藥微粒被單核狹義而言，被動靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞(尤其是肝的枯否細胞尤其是肝的枯否細胞)攝取，通過正常生理過程運至肝、脾等器官的制攝取，通過正常生理過程運至肝、脾等器官的制劑。劑。 乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒都可以作為被動靶都可以作為被動靶向制劑的載體。向制劑的載體。第82頁/共107頁83（一）乳劑（一）乳劑n乳劑的靶向性在于它對淋巴的親和性。n腸道吸收后進入淋巴轉(zhuǎn)運，避免首過效應(yīng)。n油狀藥物或親脂性藥物制成的O/W或O/W/O靜

60、脈注射，使得藥物濃集于肝、脾、腎等巨噬細胞豐富的組織器官。n乳劑的粒徑大小對靶向性有影響。 0.10.5m 肝、脾、肺和骨髓的單核巨噬細胞清除 212m，毛細血管攝取 712m 可被肺濾取第83頁/共107頁84血血液液循循環(huán)環(huán)示示意意圖圖第84頁/共107頁85（二（二）脂質(zhì)體）脂質(zhì)體 是一種定向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的新劑型。是一種定向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的新劑型。 脂質(zhì)體具有類細胞結(jié)構(gòu)，進入體內(nèi)可被巨噬細胞作脂質(zhì)體具有類細胞結(jié)構(gòu)，進入體內(nèi)可被巨噬細胞作為外界異物吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核細胞為外界異物吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核細胞較豐富的器官中濃集。較豐富的器官中濃集。