腫瘤血管生成和抗腫瘤血管生成的治療策略[J]

1、腫瘤血管生成和抗腫瘤血管生成的治療策略靳明林第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院全軍普通外科中心(中國(guó)430038)中圖分類(lèi)號(hào)：r732.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：a 文章編號(hào)：18180086 (2009) 02概述：近年來(lái)對(duì)腫瘤血管生成的機(jī)理調(diào)控、腫瘤血管生成形態(tài)和功能特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的研究均 已取得了很大進(jìn)展，對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的認(rèn)識(shí)及腫瘤治療有著重要的臨床意義。腫瘤血管生 成一一是指腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的毛細(xì)血管生長(zhǎng)以及腫瘤中血液循環(huán)建立的過(guò)程。早在1863年 virchow就注意到了惡性腫瘤血管的異常變化，1945年algire首先提出了“腫瘤血管生成 (tumor ang i ogenes i s, neovasc

2、u i ar i zat ion)白勺概念。1971年folkman首次提出了腫瘤生長(zhǎng)依賴(lài)于血管生成(tumor growth i s angiogenesis - dependent )的概念,如果切斷腫瘤的血液供應(yīng)，腫瘤因缺血而縮小或消 退。目前，調(diào)節(jié)腫瘤血管生成過(guò)程、阻斷或抗腫瘤血管生成以及干擾或改變腫瘤血管生成微 環(huán)境等各種手段，已成為腫瘤治療的熱點(diǎn)。有關(guān)腫瘤血管生成和抗血管生成治療的策略作一 簡(jiǎn)要介紹。1腫瘤血管生成與調(diào)控由于腫瘤細(xì)胞的無(wú)限制增殖，腫瘤組織出現(xiàn)缺氧、代謝產(chǎn)物堆積、ph值改變等，這些 因素刺激腫瘤細(xì)胞、周?chē)g質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌各種促血管生長(zhǎng)刺激因子，通過(guò)誘導(dǎo)血管 基底

3、膜降解和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，啟動(dòng)新生血管的生成。實(shí)體腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)期可分為無(wú)血管化 的侵襲前期和血管化的侵襲生長(zhǎng)期。在侵襲前期，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)主要靠擴(kuò)散取得營(yíng)養(yǎng)，當(dāng)實(shí) 體腫瘤直徑超過(guò)12mm,細(xì)胞數(shù)達(dá)107個(gè)左右時(shí)，其中心部位及繼續(xù)生長(zhǎng)必需由血管來(lái)提 供氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。大部分腫瘤在沒(méi)有血管化的情況下(無(wú)血管化的侵襲前期)，其生長(zhǎng)直徑 很少超過(guò)1mm,當(dāng)腫瘤細(xì)胞具有生長(zhǎng)侵襲能力時(shí)，其誘導(dǎo)的新生血管也要相應(yīng)增加o研 究表明，腫瘤血管生成可能的機(jī)制有：腫瘤血管生成因子產(chǎn)生過(guò)多與腫瘤血管抑制因子 失衡，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活，產(chǎn)生血管生成表型(angiogenic phenotype);血管部位細(xì)胞 外基質(zhì)改變、血管

4、內(nèi)皮基底膜降解；內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織遷移芽生、增殖；新生內(nèi)皮細(xì)胞 管道化;新生血管管腔貫通、形成血管環(huán)。為腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移提供了基本 條件。已證實(shí)的促血管生成因子包括：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothe i ia i gro毗h factor , vegf)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(pi ate i et-der i ved growth factor , pdgf)、轉(zhuǎn) 化生長(zhǎng)因子(transform! ng growth factor , tgf - u > tgf-b)、表皮生長(zhǎng)因子(ep iderma i growth factor , egf) >

5、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bas ic f ibrob iast growth factor , bfgf) > 胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placental growth factor, plgf) > 血管生成素(angiogenin, ang) > 和胰島素樣生長(zhǎng)因子(insul in-l ike growth factor , igf)等。抑制血管生成抑制因子 主要有：血管抑制素(angiostatin)、 內(nèi)皮抑素(endostatin)、 生長(zhǎng)抑素 (somotostat i n , ss)、 血小板因子-4 (p i atelet factor-4 , pf-4)和凝血栓蛋白

6、 -1 (thrombospondin-1 ,tspt)、a -干擾素(a i f n)等。這些促血管生成因子和抑制 因子作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)控了血管的生成或抑制。2腫瘤血管生成擬態(tài)1999年美國(guó)maniotis等首次提出與經(jīng)典的腫瘤血管生成完全不同的概念，稱(chēng)為血 管生成擬態(tài)(vasculogenic mimicry, vm) 0這是一種不依賴(lài)機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞的全新腫瘤微 循環(huán)模式。vm是指有些高度惡性腫瘤細(xì)胞通過(guò)自身變形或重塑(模擬血管內(nèi)皮細(xì)胞并)與 細(xì)胞外基質(zhì)(相互作用模仿血管壁結(jié)構(gòu))直接圍成可以運(yùn)輸血液的血管樣管道系統(tǒng)，從而重 塑腫瘤微循環(huán)，并與宿主血管相連使腫瘤獲得血液供應(yīng)。vm它沒(méi)

7、有內(nèi)皮細(xì)胞屏障作用，血 液很易進(jìn)入瘤組織，為腫瘤生長(zhǎng)提供良好的營(yíng)養(yǎng)灌注；作為管壁結(jié)構(gòu)的腫瘤細(xì)胞連接較為松 散可直接進(jìn)入血流，或釋放蛋白水解酶降解基底膜，繼而腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血道發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。 vm的特征可以解釋vm陽(yáng)性的高度惡性腫瘤，雖然體積較大，但腫瘤中心很少發(fā)生壞死?，F(xiàn) 研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)高度惡性腫瘤(如黑色素瘤、炎性乳癌、高度惡性滑膜肉瘤和橫紋肌肉瘤、 骨肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、肝癌、直腸癌、卵巢癌)等，都存在一種不依賴(lài)于內(nèi) 皮細(xì)胞的血供方式即vm。這是少數(shù)高度惡性腫瘤進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差的病理生理基礎(chǔ) 所在w3抗腫瘤血管生成治療的策略對(duì)于腫瘤治療總的原則和策略為：殺傷和破壞腫瘤細(xì)胞、

8、抗腫瘤血管生成和腫瘤vm等。3.1 抗腫瘤血管生成的靶向治療 腫瘤誘導(dǎo)的新生血管與正常血管在構(gòu)筑上有巨大差異， 表現(xiàn)為不成熟、缺乏神經(jīng)、肌肉、淋 巴引 流；腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞也不同于正常血管內(nèi) 皮細(xì)胞，它是低分化、高增殖率，與正常血管內(nèi)皮細(xì)胞在基因、表型和功能上都有很大差別 5_7:它是制約腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵、是抗腫瘤血管生成治療最好的靶位，也容易做到對(duì)腫 瘤的高度選擇性。目前抗腫瘤血管生成治療的主要途徑有：抑制基底膜降解。如金屬基質(zhì) 蛋白酶抑制劑(matrix metal loproteinase inhibitors, mmpi),通過(guò)抑制新生血管胚芽而 阻斷血管生成8_，0o阻斷或抑制促血

9、管生成因子通路。如貝伐單抗(bevacizumab).范得 它尼(vandetani b zact ima) 索拉非尼(sorafeni b) 舒尼替尼(suni t in ib)等阻斷血管 內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和腫瘤血管的生成“叫抑制促血管生成因子的細(xì)胞受體。如表皮 生長(zhǎng)因子受體抑制劑：易瑞沙(iressa , zd1839)、西妥昔單抗或愛(ài)必妥或艾比特思或埃 羅替尼(cetuximab , erbitux, erlotinib)、帕尼單抗(panitumumab) 等阻斷 egfr 信 號(hào)傳導(dǎo)使促血管生成因子不能作用于靶細(xì)胞，從而阻斷血管生成冋。直接抑制腫瘤血管 內(nèi)皮細(xì)胞為主要靶點(diǎn)。如ag

10、m 1470 ( tnp470 )、沙利度胺(反應(yīng)停thai idomide).角 鯊胺(squal amine)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、血管抑素(angiostatin)等通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤內(nèi) 皮細(xì)胞的凋亡而阻斷血管生成15此外還可中和已釋放的促血管生成因子和損害腫瘤已形 成的新生血管等。理想的抗腫瘤血管生成治療不僅可抑制腫瘤新生血管的生成，而且對(duì)已經(jīng) 形成的腫瘤血管也應(yīng)具有殺傷或破壞作用。3.2 vm的靶向治療vm的發(fā)現(xiàn)為高度惡性腫瘤的抗血管生成治療提供了一個(gè)新方向。目前 vm的生成機(jī)制尚不明確，可能有：(1)腫瘤細(xì)胞的可塑性機(jī)制；(2)基因的異常調(diào)控；(3)分 子信號(hào)傳遞的改變；(

11、4)微環(huán)境的影響。針對(duì)腫瘤vm的靶點(diǎn)治療可考慮：(1)拮抗腫瘤細(xì)胞 粘附分子表達(dá)；抑制腫瘤侵襲相關(guān)蛋白酶的合成；抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成和分泌以及腫 瘤細(xì)胞重塑；(4)對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)基因的靶向治療。傳統(tǒng)針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的 抗血管生成治療和單純靶向腫瘤細(xì)胞的治療，均未考慮腫瘤細(xì)胞自身vm微環(huán)境的變化，可 能是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的一個(gè)原因同；故在抗腫瘤血管生成治療時(shí)，必須同時(shí)考慮腫瘤vm。還 應(yīng)根據(jù)vm的分子生物特征發(fā)展新的靶向治療方法“。有人利用mmp的抑制劑等可使黑色 素瘤內(nèi)vm消失何。hess等呦的研究提出抗磷酸肌醇三激酶(pi3k)明顯抑制vm的產(chǎn)生。 seftor 等"&quo

12、t;發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的四環(huán)素(chemical ly modi f ied tetracyc i i ne) c0l23 能 夠抑制侵襲性細(xì)胞vm的相關(guān)基因表達(dá)，進(jìn)而抑制vm的形成。另有研究發(fā)現(xiàn)利用酪氨酸蛋 白激酶抑制劑、層粘連素5 y2鏈反義單核昔酸或封閉酪氨酸蛋白激酶epha2受體、也可 阻斷腫瘤細(xì)胞vm的生成能力22o3.3抗腫瘤血管生成的主動(dòng)免疫靶向治療：以腫瘤血管為靶點(diǎn)的主動(dòng)免疫主要是打破自身免 疫耐受?？鼓[瘤血管生成主動(dòng)免疫治療可為：(1)異種同源分子免疫交叉反應(yīng)為基礎(chǔ)的抗 腫瘤血管生成主動(dòng)免疫治療。研究發(fā)現(xiàn)，異種血管內(nèi)皮細(xì)胞疫苗抗腫瘤作用的產(chǎn)生和誘導(dǎo)小 鼠抗血管內(nèi)皮細(xì)胞自身抗體的

13、產(chǎn)生與體內(nèi)cd4+t淋巴細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)有關(guān)。這些疫苗如 非洲爪蟾vegf重組蛋白質(zhì)疫苗、非洲爪蟾fgfr-1核酸疫苗、雞整合素核酸疫苗、雞基 質(zhì)金屬蛋白酶-2 (mmp-2)核酸疫苗、鶴鶉vegfr-2重組蛋白質(zhì)疫苗、雞egfr核酸疫苗以 及蛋白質(zhì)疫苗妙心等；均能打破機(jī)體的自身免疫耐受，產(chǎn)生針對(duì)靶向分子特異性的自身抗 體，阻斷和抑制腫瘤的血管生成。(2)非異種同源分子免疫交叉反應(yīng)為基礎(chǔ)的抗血管生成主 動(dòng)免疫治療o(wú)vegfr-2是抗腫瘤血管生成治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，打破對(duì)vegfr-2的自身免疫耐受， 破壞表達(dá)vegfr-2的血管內(nèi)皮細(xì)胞是抗腫瘤血管生成治療最有效的方法。l i等"9用 v

14、egfr-2蛋白沖擊致敏的樹(shù)突狀細(xì)胞(dc)免疫小鼠能打破對(duì)vegfr-2自身免疫耐受，誘導(dǎo) 針對(duì)vegfr-2抗體和細(xì)胞毒性t細(xì)胞(ctl)免疫應(yīng)答，能抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成， 有顯著的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。niethamner等報(bào)道，給小鼠口服由減毒沙門(mén)氏菌攜帶的 vegfr-2 dna疫苗能打破對(duì)vegfr-2的自身免疫耐受，誘導(dǎo)針對(duì)vegfr-2的ct l免疫應(yīng) 答，抑制腫瘤誘導(dǎo)的新生血管生成。另有報(bào)道用fgf、egf受體等抑制了腫瘤血管生成， 并在腫瘤轉(zhuǎn)移模型中抑制腫瘤的生長(zhǎng)2呦。另外抗血管形成的基因治療(antiangiogenic gene therapy）和抗血管生成的光動(dòng)力學(xué)治

15、療（ant i angiogenic photodynamic therapy , apdt） 其靶向性強(qiáng)、選擇性高，正常組織損傷小等優(yōu)點(diǎn)33-341 ；尚需更多的臨床研究。4抗腫瘤血管生成治療腫瘤的有關(guān)問(wèn)題4. 1抗腫瘤血管生成治療是一個(gè)較為新的領(lǐng)域，有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步研究和解決。腫瘤的血管生成與正常血管生成存在某些共同環(huán)節(jié)?？鼓[瘤血管生成藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用可 能會(huì)影響生理過(guò)程中的血管生成。它的某些毒副作用，還有待觀察，腫瘤的血管生成是一 個(gè)多細(xì)胞、多因子參與、多環(huán)節(jié)相互調(diào)控的病理生理過(guò)程。應(yīng)用特異性和非特異性抗腫瘤血 管生成制劑，阻斷腫瘤血管生成的某個(gè)單一因素或環(huán)節(jié)，不能對(duì)所有類(lèi)型的腫瘤有效，必需 要考慮腫瘤的個(gè)性化、必須與化療聯(lián)合應(yīng)用?？鼓[瘤血管生成在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物治療上療效滿意， 而在臨床治療病人上不理想。其原因：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要針對(duì)的是無(wú)血管化的腫瘤，而在臨床 上多為已血管化的腫瘤：新的抗腫瘤血管生成藥物應(yīng)具備選擇性地殺傷已經(jīng)血管化的腫瘤， 才能在臨床腫瘤病人抗血管生成治療中發(fā)揮確實(shí)效果。4. 2腫瘤血管生成擬態(tài)腫瘤vm許多關(guān)鍵性問(wèn)題尚未明了，如v m是否屬于腫瘤血管生成的一個(gè)環(huán)節(jié)；在不同 腫瘤中的調(diào)控機(jī)制、v m和血管生成是否有共同的治療靶點(diǎn)；vm形成過(guò)程中是