腫瘤血管生成和抗腫瘤血管生成的治療策略[J]

1、腫瘤血管生成和抗腫瘤血管生成的治療策略靳明林第三軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院全軍普通外科中心(中國430038)中圖分類號：r732.2 文獻標識碼：a 文章編號：18180086 (2009) 02概述：近年來對腫瘤血管生成的機理調(diào)控、腫瘤血管生成形態(tài)和功能特點及臨床應用的研究均 已取得了很大進展，對腫瘤生物學行為的認識及腫瘤治療有著重要的臨床意義。腫瘤血管生 成一一是指腫瘤細胞誘導的毛細血管生長以及腫瘤中血液循環(huán)建立的過程。早在1863年 virchow就注意到了惡性腫瘤血管的異常變化，1945年algire首先提出了“腫瘤血管生成 (tumor ang i ogenes i s, neovasc

2、u i ar i zat ion)白勺概念。1971年folkman首次提出了腫瘤生長依賴于血管生成(tumor growth i s angiogenesis - dependent )的概念,如果切斷腫瘤的血液供應，腫瘤因缺血而縮小或消 退。目前，調(diào)節(jié)腫瘤血管生成過程、阻斷或抗腫瘤血管生成以及干擾或改變腫瘤血管生成微 環(huán)境等各種手段，已成為腫瘤治療的熱點。有關腫瘤血管生成和抗血管生成治療的策略作一 簡要介紹。1腫瘤血管生成與調(diào)控由于腫瘤細胞的無限制增殖，腫瘤組織出現(xiàn)缺氧、代謝產(chǎn)物堆積、ph值改變等，這些 因素刺激腫瘤細胞、周圍間質(zhì)細胞和淋巴細胞分泌各種促血管生長刺激因子，通過誘導血管 基底

3、膜降解和內(nèi)皮細胞增殖，啟動新生血管的生成。實體腫瘤細胞的生長期可分為無血管化 的侵襲前期和血管化的侵襲生長期。在侵襲前期，腫瘤細胞生長主要靠擴散取得營養(yǎng)，當實 體腫瘤直徑超過12mm,細胞數(shù)達107個左右時，其中心部位及繼續(xù)生長必需由血管來提 供氧和營養(yǎng)物質(zhì)。大部分腫瘤在沒有血管化的情況下(無血管化的侵襲前期)，其生長直徑 很少超過1mm,當腫瘤細胞具有生長侵襲能力時，其誘導的新生血管也要相應增加o研 究表明，腫瘤血管生成可能的機制有：腫瘤血管生成因子產(chǎn)生過多與腫瘤血管抑制因子 失衡，導致內(nèi)皮細胞激活，產(chǎn)生血管生成表型(angiogenic phenotype);血管部位細胞 外基質(zhì)改變、血管

4、內(nèi)皮基底膜降解；內(nèi)皮細胞向腫瘤組織遷移芽生、增殖；新生內(nèi)皮細胞 管道化;新生血管管腔貫通、形成血管環(huán)。為腫瘤的生長、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移提供了基本 條件。已證實的促血管生成因子包括：血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothe i ia i gro毗h factor , vegf)、血小板衍生生長因子(pi ate i et-der i ved growth factor , pdgf)、轉(zhuǎn) 化生長因子(transform! ng growth factor , tgf - u > tgf-b)、表皮生長因子(ep iderma i growth factor , egf) >

5、堿性成纖維細胞生長因子(bas ic f ibrob iast growth factor , bfgf) > 胎盤生長因子(placental growth factor, plgf) > 血管生成素(angiogenin, ang) > 和胰島素樣生長因子(insul in-l ike growth factor , igf)等。抑制血管生成抑制因子 主要有：血管抑制素(angiostatin)、 內(nèi)皮抑素(endostatin)、 生長抑素 (somotostat i n , ss)、 血小板因子-4 (p i atelet factor-4 , pf-4)和凝血栓蛋白

6、 -1 (thrombospondin-1 ,tspt)、a -干擾素(a i f n)等。這些促血管生成因子和抑制 因子作用于血管內(nèi)皮細胞，調(diào)控了血管的生成或抑制。2腫瘤血管生成擬態(tài)1999年美國maniotis等首次提出與經(jīng)典的腫瘤血管生成完全不同的概念，稱為血 管生成擬態(tài)(vasculogenic mimicry, vm) 0這是一種不依賴機體血管內(nèi)皮細胞的全新腫瘤微 循環(huán)模式。vm是指有些高度惡性腫瘤細胞通過自身變形或重塑(模擬血管內(nèi)皮細胞并)與 細胞外基質(zhì)(相互作用模仿血管壁結(jié)構)直接圍成可以運輸血液的血管樣管道系統(tǒng)，從而重 塑腫瘤微循環(huán)，并與宿主血管相連使腫瘤獲得血液供應。vm它沒

7、有內(nèi)皮細胞屏障作用，血 液很易進入瘤組織，為腫瘤生長提供良好的營養(yǎng)灌注；作為管壁結(jié)構的腫瘤細胞連接較為松 散可直接進入血流，或釋放蛋白水解酶降解基底膜，繼而腫瘤細胞進入血道發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。 vm的特征可以解釋vm陽性的高度惡性腫瘤，雖然體積較大，但腫瘤中心很少發(fā)生壞死?，F(xiàn) 研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)高度惡性腫瘤(如黑色素瘤、炎性乳癌、高度惡性滑膜肉瘤和橫紋肌肉瘤、 骨肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、肝癌、直腸癌、卵巢癌)等，都存在一種不依賴于內(nèi) 皮細胞的血供方式即vm。這是少數(shù)高度惡性腫瘤進展快、轉(zhuǎn)移早、預后差的病理生理基礎 所在w3抗腫瘤血管生成治療的策略對于腫瘤治療總的原則和策略為：殺傷和破壞腫瘤細胞、

8、抗腫瘤血管生成和腫瘤vm等。3.1 抗腫瘤血管生成的靶向治療 腫瘤誘導的新生血管與正常血管在構筑上有巨大差異， 表現(xiàn)為不成熟、缺乏神經(jīng)、肌肉、淋 巴引 流；腫瘤血管內(nèi)皮細胞也不同于正常血管內(nèi) 皮細胞，它是低分化、高增殖率，與正常血管內(nèi)皮細胞在基因、表型和功能上都有很大差別 5_7:它是制約腫瘤細胞生長的關鍵、是抗腫瘤血管生成治療最好的靶位，也容易做到對腫 瘤的高度選擇性。目前抗腫瘤血管生成治療的主要途徑有：抑制基底膜降解。如金屬基質(zhì) 蛋白酶抑制劑(matrix metal loproteinase inhibitors, mmpi),通過抑制新生血管胚芽而 阻斷血管生成8_，0o阻斷或抑制促血

9、管生成因子通路。如貝伐單抗(bevacizumab).范得 它尼(vandetani b zact ima) 索拉非尼(sorafeni b) 舒尼替尼(suni t in ib)等阻斷血管 內(nèi)皮細胞的遷移、增殖和腫瘤血管的生成“叫抑制促血管生成因子的細胞受體。如表皮 生長因子受體抑制劑：易瑞沙(iressa , zd1839)、西妥昔單抗或愛必妥或艾比特思或埃 羅替尼(cetuximab , erbitux, erlotinib)、帕尼單抗(panitumumab) 等阻斷 egfr 信 號傳導使促血管生成因子不能作用于靶細胞，從而阻斷血管生成冋。直接抑制腫瘤血管 內(nèi)皮細胞為主要靶點。如ag

10、m 1470 ( tnp470 )、沙利度胺(反應停thai idomide).角 鯊胺(squal amine)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、血管抑素(angiostatin)等通過誘導腫瘤內(nèi) 皮細胞的凋亡而阻斷血管生成15此外還可中和已釋放的促血管生成因子和損害腫瘤已形 成的新生血管等。理想的抗腫瘤血管生成治療不僅可抑制腫瘤新生血管的生成，而且對已經(jīng) 形成的腫瘤血管也應具有殺傷或破壞作用。3.2 vm的靶向治療vm的發(fā)現(xiàn)為高度惡性腫瘤的抗血管生成治療提供了一個新方向。目前 vm的生成機制尚不明確，可能有：(1)腫瘤細胞的可塑性機制；(2)基因的異常調(diào)控；(3)分 子信號傳遞的改變；(

11、4)微環(huán)境的影響。針對腫瘤vm的靶點治療可考慮：(1)拮抗腫瘤細胞 粘附分子表達；抑制腫瘤侵襲相關蛋白酶的合成；抑制細胞外基質(zhì)合成和分泌以及腫 瘤細胞重塑；(4)對惡性腫瘤細胞內(nèi)皮細胞相關基因的靶向治療。傳統(tǒng)針對血管內(nèi)皮細胞的 抗血管生成治療和單純靶向腫瘤細胞的治療，均未考慮腫瘤細胞自身vm微環(huán)境的變化，可 能是導致腫瘤復發(fā)的一個原因同；故在抗腫瘤血管生成治療時，必須同時考慮腫瘤vm。還 應根據(jù)vm的分子生物特征發(fā)展新的靶向治療方法“。有人利用mmp的抑制劑等可使黑色 素瘤內(nèi)vm消失何。hess等呦的研究提出抗磷酸肌醇三激酶(pi3k)明顯抑制vm的產(chǎn)生。 seftor 等"&quo

12、t;發(fā)現(xiàn)經(jīng)過化學修飾的四環(huán)素(chemical ly modi f ied tetracyc i i ne) c0l23 能 夠抑制侵襲性細胞vm的相關基因表達，進而抑制vm的形成。另有研究發(fā)現(xiàn)利用酪氨酸蛋 白激酶抑制劑、層粘連素5 y2鏈反義單核昔酸或封閉酪氨酸蛋白激酶epha2受體、也可 阻斷腫瘤細胞vm的生成能力22o3.3抗腫瘤血管生成的主動免疫靶向治療：以腫瘤血管為靶點的主動免疫主要是打破自身免 疫耐受?？鼓[瘤血管生成主動免疫治療可為：(1)異種同源分子免疫交叉反應為基礎的抗 腫瘤血管生成主動免疫治療。研究發(fā)現(xiàn)，異種血管內(nèi)皮細胞疫苗抗腫瘤作用的產(chǎn)生和誘導小 鼠抗血管內(nèi)皮細胞自身抗體的

13、產(chǎn)生與體內(nèi)cd4+t淋巴細胞的抗腫瘤效應有關。這些疫苗如 非洲爪蟾vegf重組蛋白質(zhì)疫苗、非洲爪蟾fgfr-1核酸疫苗、雞整合素核酸疫苗、雞基 質(zhì)金屬蛋白酶-2 (mmp-2)核酸疫苗、鶴鶉vegfr-2重組蛋白質(zhì)疫苗、雞egfr核酸疫苗以 及蛋白質(zhì)疫苗妙心等；均能打破機體的自身免疫耐受，產(chǎn)生針對靶向分子特異性的自身抗 體，阻斷和抑制腫瘤的血管生成。(2)非異種同源分子免疫交叉反應為基礎的抗血管生成主 動免疫治療ovegfr-2是抗腫瘤血管生成治療的關鍵靶點，打破對vegfr-2的自身免疫耐受， 破壞表達vegfr-2的血管內(nèi)皮細胞是抗腫瘤血管生成治療最有效的方法。l i等"9用 v

14、egfr-2蛋白沖擊致敏的樹突狀細胞(dc)免疫小鼠能打破對vegfr-2自身免疫耐受，誘導 針對vegfr-2抗體和細胞毒性t細胞(ctl)免疫應答，能抑制腫瘤細胞誘導的血管生成， 有顯著的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。niethamner等報道，給小鼠口服由減毒沙門氏菌攜帶的 vegfr-2 dna疫苗能打破對vegfr-2的自身免疫耐受，誘導針對vegfr-2的ct l免疫應 答，抑制腫瘤誘導的新生血管生成。另有報道用fgf、egf受體等抑制了腫瘤血管生成， 并在腫瘤轉(zhuǎn)移模型中抑制腫瘤的生長2呦。另外抗血管形成的基因治療(antiangiogenic gene therapy）和抗血管生成的光動力學治

15、療（ant i angiogenic photodynamic therapy , apdt） 其靶向性強、選擇性高，正常組織損傷小等優(yōu)點33-341 ；尚需更多的臨床研究。4抗腫瘤血管生成治療腫瘤的有關問題4. 1抗腫瘤血管生成治療是一個較為新的領域，有許多問題有待進一步研究和解決。腫瘤的血管生成與正常血管生成存在某些共同環(huán)節(jié)?？鼓[瘤血管生成藥物的長期應用可 能會影響生理過程中的血管生成。它的某些毒副作用，還有待觀察，腫瘤的血管生成是一 個多細胞、多因子參與、多環(huán)節(jié)相互調(diào)控的病理生理過程。應用特異性和非特異性抗腫瘤血 管生成制劑，阻斷腫瘤血管生成的某個單一因素或環(huán)節(jié)，不能對所有類型的腫瘤有效，必需 要考慮腫瘤的個性化、必須與化療聯(lián)合應用?？鼓[瘤血管生成在實驗動物治療上療效滿意， 而在臨床治療病人上不理想。其原因：在動物實驗主要針對的是無血管化的腫瘤，而在臨床 上多為已血管化的腫瘤：新的抗腫瘤血管生成藥物應具備選擇性地殺傷已經(jīng)血管化的腫瘤， 才能在臨床腫瘤病人抗血管生成治療中發(fā)揮確實效果。4. 2腫瘤血管生成擬態(tài)腫瘤vm許多關鍵性問題尚未明了，如v m是否屬于腫瘤血管生成的一個環(huán)節(jié)；在不同 腫瘤中的調(diào)控機制、v m和血管生成是否有共同的治療靶點；vm形成過程中是