小肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移臨床危險(xiǎn)因素分析

1、小肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移臨床危險(xiǎn)因素分析仲楊i,劉景豐i,黃堯i,黃新輝i,王先明i,曾金華i,曾永毅i【摘要】 目的：探討原發(fā)性小肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，為預(yù)測(cè) 和預(yù)防小肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供理論依據(jù)。方法:冋顧性分析2008年2011 年行根治性切除的單發(fā)r直徑w5cm的小肝癌患者屮術(shù)后早期復(fù)發(fā)傳移和晚期 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征，用單因素和多因素分析小肝癌早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因 索。結(jié)果：?jiǎn)我蛩鞣治鲲@示小肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)組和晚期復(fù)發(fā)組間腫瘤冇無包膜 (p= 0.027)、術(shù)后tbil峰值(p= 0.034)、鏡下脈管癌栓(* 0.036)有顯著性差異； 多因素分析提示腫瘤有無包膜是小

2、肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論：小 肝癌復(fù)發(fā)時(shí)間可能與腫瘤有無包膜，術(shù)后tbil峰值和鏡下脈管癌栓等因素冇關(guān)， 而腫瘤有無包膜是小肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需加強(qiáng)此類患者術(shù)后的 監(jiān)測(cè)，并進(jìn)行提前干預(yù)?！娟P(guān)鍵詞】肝細(xì)胞癌；復(fù)發(fā)；轉(zhuǎn)移；危險(xiǎn)因素中圖分類號(hào)：r657.3analysis of clinical risk factors for early recurrence and metastasis of small hepatocelluar carcinoma after curative hepatic resection zhong yang liu jing-feng1

3、,huang yao1, huang xin-hui1, wang xian-ming1, zeng jin-hua1, zeng yong-yi1,1 surgical department of liver disease center of the first affiliated hospital of fujian medical university, fujian science research center of liver diseases, fuzhou 350005, fujian, china.corresponding author： liu jing-feng,

4、e-mail: drjingfengabstract objective: to investigate the risk factors for early recurrence and metastasis of small hepatocellular carcinoma after curative hepatic resection,and to provide a theoretical basis for the prediction and prevention of early recurrence and metastasis of small hepatocellular

5、 carcinoma methods:the hepatocelluar carcinoma patients whose lesion was single and lesion diameter was less than 5cm were investigated retrospectively after curative hepatic resection between 2008 and 2011. univariate and multivariate logistic regression analysis were performed according to the rel

6、evant clinical and pathology factors of early and late recurrence patients to analysis of risk factors for early recurrence and metastasis in small hepatocellular carcinoma. results: by univariate analysis,between the early recurrence of small hepatocellular carcinoma group and the late recurrence g

7、roup, the rest of the clinical cases factors were no statistical significancejn addition to the patienfs tumor capsule (p=0027),the postoperative peak value of total bilirubin(tbil)(p=0.034)? microvascular invasion by the microscope examination (p=0.036) were significantly different; the multivariat

8、e analysis suggest that the tumor capsule is an independent risk factor of early recurrence and metastasis of small hepatocellular carcinoma. conclusions: the patienfs tumor capsulcthc postoperative peak value of total bilirubin(tbil),作者單位：350005,福建福州，福建氏科大學(xué)附屬第一慶院肝病屮心肝外科，福建省肝病科學(xué)研究屮心 通訊作者：劉景豐，教授,e-ma

9、il： drjingfengmicrovascular invasion by the microscope examination may be closely related with early recurrence and metastasis of small hepatocellular carcinoma. the tumor capsule is an important factor of early recurrence,therefore, to monitor small hepatocellular carcinoma patients without tumor c

10、apsule strongly, if necessary, these patients could take the transcatheter care.key words hcpatocclluar carcinoma; recurrence; metastasis; risk factor肝細(xì)胞肝癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，目前主要采用以手術(shù)切除為主的 綜合治療模式。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表明，多數(shù)肝癌根治性切除術(shù)后患者仍主要死 于肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，肝癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約為32.5%61.5%,即便是小肝癌 的5年復(fù)發(fā)率也達(dá)到約40.0%50.0%, 11復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移多發(fā)生在術(shù)后12年。 針對(duì)肝

11、癌亞群分別進(jìn)行術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響因素的研究鮮有報(bào)道。木文冋顧性 分析行根治性切除的單發(fā)且直徑w5cm的小肝癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和晚期 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征，探討原發(fā)性小肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。1資料與方法1.1臨床資料調(diào)查2008年2011年在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝外科行根治性手術(shù)切 除的小肝癌（直徑w5 cm）且為單發(fā)病灶的患者（英屮肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn)參照周 信達(dá)建議的標(biāo)準(zhǔn)：整塊切除腫瘤包括鄰近主瘤旁的衛(wèi)星結(jié)節(jié)，切緣和殘余肝無 殘癌結(jié)節(jié)，門靜脈主干及一級(jí)分支、膽總管及一級(jí)分支、肝靜脈主干及下腔靜脈 無癌栓，門靜脈或膽管二級(jí)分支、肝靜脈分支有癌栓但能整塊切除，術(shù)后2個(gè)月 內(nèi)血

12、清甲胎蛋口（afp）降至正常（術(shù)前afp陽(yáng)性者），影像學(xué)檢查未見殘癌），通過 電話隨訪、門診隨訪、住院復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，隨機(jī)選取了 58例小肝癌根治 術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，其中33例為肝癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（術(shù)后復(fù)發(fā) 時(shí)間w12個(gè)月）、20例為晩期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間為1224個(gè)月），收集臨床 資料，所有病例手術(shù)切除前未經(jīng)任何放療和化療，并通過病理證實(shí)為肝細(xì)胞肝癌。 術(shù)后未行預(yù)防性肝動(dòng)脈插管栓塞化療術(shù)。所選病例中，男性45例，女性8例； 年齡2581歲，平均年齡52.46歲；冇乙型病毒性肝炎患者48例，無1例丙型 病毒性肝炎患者；術(shù)前肝功能分級(jí)均為child a級(jí)。1.2研究方法對(duì)小

13、肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組和晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組11項(xiàng)臨床病理指標(biāo)：性別、 年齡、術(shù)前afp值、合并乙型肝炎病毒(hbv)感染、乙型肝炎病毒(hbv)dna 載量、術(shù)后總膽紅素(tbil)峰值、合并肝硬化、肝硬化類型、腫瘤包膜、鏡下脈 管癌栓、病理edmondson分化分級(jí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用單因索和多因索回歸分析。 1.3隨訪所選肝癌患者均經(jīng)隨訪，隨訪在以出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)灶或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作為隨訪終 點(diǎn)，隨訪期間每12個(gè)月復(fù)查1次肝功能、血甲胎蛋白(afp)、肺部ct平掃、 腹部彩超或腹部ct檢查等。以術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間將入組病例分為兩組：a組：早期 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(復(fù)發(fā)時(shí)間w12個(gè)月，n=33例)；b組：晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(復(fù)

14、發(fā)時(shí)間為 1224個(gè)月,n=20例)。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用spss17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)結(jié)果，單因素的比較采用/檢驗(yàn)及四格表 精確概率法，多因索分析選用logistic二元回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：a=0.05, p< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1小肝癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析結(jié)杲兩組患者在性別、年齡組成的差異沒冇統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p= 0. 655和p= 0. 201), 研究具有可比性。早期復(fù)發(fā)組和晚期復(fù)發(fā)組間比較，術(shù)后總膽紅素(tbilw條值(p= 0.034)、腫瘤有無包膜(p= 0.027)和鏡下脈管癌栓(p= 0.036)有顯著性差異。兩組 屮患者是否合并乙型肝炎病

15、毒(hbv)感染(p= 0.061)、乙型肝炎病毒(hbv)dna 載量(p= 0.369)、術(shù)前的afp值(p= 0.272)、是否合并肝硬化(p= 0.140)、肝硬化 類型(p= 0.061)及病理edmondson分級(jí)(p= 0.056)組間比較無顯著性差異。見表1。表1小肝癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移單因素分析結(jié)果臨床病理因素a 組（n=33 例）b 組（n=20 例）p值性別男性27180.655女性62年齡w40歲450.201>40歲2915hbsag陰性140.061陽(yáng)性3216術(shù)前afpm400 ng/ml1460.272<400 ng/ml1914hbv dna載量

16、21.00e+05930.369<1.00e+052313肝硬化程度有29200.140無40肝碩化類型小結(jié)節(jié)型1170.601大結(jié)節(jié)型45混合型148腫瘤包膜有23190.027無101術(shù)后tbil峰值gmol/lw34.020110.034>34.0,w51.037>51.0102鏡下脈管癌栓有1430.036無1917腫瘤edmondson分級(jí)i級(jí)260.056iiiii級(jí)208iv級(jí)1162.2小肝癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析結(jié)果將上述單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的3個(gè)因素進(jìn)行多因素logistic二 元回歸分析，結(jié)呆顯示腫瘤有無包膜是肝癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的

17、獨(dú)立危險(xiǎn)因 素。小肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率預(yù)測(cè)方程為p=y/（1+y）, y=exp（2.303+腫 瘤包膜的b值）。見表2。表2小肝癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多因素分析結(jié)果獨(dú)立判斷因索回歸系數(shù)（b值）標(biāo)準(zhǔn)誤（se）p值比值比 （95%置信區(qū)間）有腫瘤包膜 2.1121.0940.0490.121(0.014 0.998)方程常量2.3031.0490.02810.0003討論原發(fā)性肝癌易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的生物學(xué)特性目前已成為制約進(jìn)一步延長(zhǎng)肝癌患者 生存期，提高遠(yuǎn)期療效的嚴(yán)重瓶頸，也是如何提高肝癌療效的關(guān)鍵所在，成為近 年來臨床和基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)之一。shah等5】的研究結(jié)果表明，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)高 峰期在術(shù)

18、后2年內(nèi)，12年內(nèi)復(fù)發(fā)的大多為原發(fā)灶播散，其關(guān)鍵在肝癌細(xì)胞侵襲 性；而晚期復(fù)發(fā)的則多為多中心發(fā)生，且后者預(yù)后較前者好。因此，預(yù)防肝癌術(shù) 后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵在于建立合適的肝癌根治性切除術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的早期預(yù)測(cè)體 系和抗復(fù)發(fā)治療體系，如何對(duì)術(shù)后可能存在早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移潛在性的患者作出預(yù)測(cè) 和篩查，盡早采取相應(yīng)的干預(yù)手段，是提高肝癌術(shù)后遠(yuǎn)期療效的關(guān)鍵之一。原發(fā)性肝癌對(duì)血管冇很強(qiáng)的侵襲性，大量研究表明脈管癌栓的形成，英屮包 括鏡下脈管癌栓和肉眼脈管癌栓，是影響肝癌根治性切除術(shù)后預(yù)后的重耍因素z 一，門靜脈系統(tǒng)受累是肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制。如果肝癌患者岀現(xiàn)門靜脈主 干及-級(jí)分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓、肝總管

19、及一級(jí)分支癌栓，在臨床上 即使作擴(kuò)大肝切除，均只能認(rèn)為是姑息性切除"i,盡管手術(shù)過程中己完整切除 腫瘤，但肝癌細(xì)胞可能已沿相應(yīng)血管擴(kuò)散至肝內(nèi)外組織并繼續(xù)生長(zhǎng)、發(fā)展，術(shù)后 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移就明顯增多。國(guó)內(nèi)外研究表明訊，存在血管侵犯是原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù) 發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因索之一。本研究通過對(duì)小肝癌患者早期和晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的e因索 分析，發(fā)現(xiàn)鏡下脈管癌栓的形成是小肝癌早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素之一，多因素 分析提示鏡下脈管癌栓并沒有成為小肝癌早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能 是由于英他影響因素的相互影響所致，英屮具體的原因尚未明確，尚需進(jìn)一步研 究；或是本研究實(shí)驗(yàn)例數(shù)較少，可以在擴(kuò)大患者例數(shù)后有待進(jìn)一步的驗(yàn)

20、證。肝癌包膜是由丁腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)壓迫周圍肝組織形成的假包膜，腫瘤包膜是否 完整可能與腫瘤的惡性程度及腫瘤侵襲性有關(guān)，若腫瘤包膜不完整時(shí)腫瘤的惡性 程度更高，侵襲性更強(qiáng)，預(yù)示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性更大，預(yù)后較差9。木研究結(jié)果 提示小肝癌患者中如果腫瘤包膜缺失的話，術(shù)后更容易發(fā)生早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。多因 素分析結(jié)果捉示腫瘤冇無包膜是小肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此 我們認(rèn)為需加強(qiáng)對(duì)無腫瘤包膜的小肝癌患者術(shù)后的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)可對(duì)這些患者行 提前進(jìn)行相應(yīng)干預(yù)?？谇罢J(rèn)為肝癌早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)的機(jī)制可能所不同，imamuta等認(rèn)為， 肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有2個(gè)高峰，其中第1個(gè)復(fù)發(fā)高峰一般出現(xiàn)在肝癌根治性切除 術(shù)后1

21、年左右，而后呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，然后復(fù)發(fā)率很長(zhǎng)時(shí)間維持在低水平上，大約 在術(shù)后4年左右出現(xiàn)復(fù)發(fā)的第2個(gè)高峰。因此要對(duì)小肝癌術(shù)后的患者建立個(gè)體化 預(yù)測(cè)體系，初步篩選出術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危人群，從而進(jìn)行早期針對(duì)性個(gè)體 化抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療，對(duì)進(jìn)一步提高肝癌的遠(yuǎn)期生存率具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。參考文獻(xiàn)：1 范上達(dá)，邱宗祥,潘冬平肝癌的綜合治療j.中華消化外科雜志,2001,10(4):241-246.2 樊嘉,史穎宏.肝癌手術(shù)治療進(jìn)展j.中華消化外科雜志,2009,8(2):94-95.3 周信達(dá),刖:細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)研究現(xiàn)狀與展望j.肝膽外科雜志,2003,&11(4):241243.4 樊嘉，史穎宏.肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的新理念j.中華消化外科雜志,2010,9(1):10-11.5 shah sa,greig pdgallingcr s，ct al. factors associated with early recurrence after resection for hepatocellular carcinoma and outcomes j. j am coll surg,2006, 202(2):275-283.6 divya da