糖尿病治療藥物現(xiàn)狀及其國內(nèi)外新藥研究進展-20110418

1、糖尿病治療藥物現(xiàn)狀及其國內(nèi)外新藥研究進展（20100318）一、 糖尿病藥物分類及其作用機理、代表藥等（一） 促進胰島素分泌（ATP通道阻斷）1、磺脲類： 磺脲類藥物已在臨床上應用近40年它通過與胰島細胞膜表面特異性受體結合而刺激胰島素分泌，降低HbA c水平1 2 ?；A實驗和臨床研究均顯示磺脲類藥物治療可以改善I型糖屎病病人的胰島素受體及(或)受體后缺陷，可能以改善受體后缺陷為主，從而增強靶組織對胰島素作用的敏感性及胰外降血糖作用 。因此，它只適用于尚存在一定數(shù)量有功能胰島p細胞的病人，是型糖尿病病人開始用藥治療的合理選擇。氯磺丙脲(Chlorpropamide)作為第一代藥物，由于作用時

2、間長低血糖風險太，在許多國家已較少使用 目前臨床上常選用第二代磺脲類口服降糖藥如格列毗嗪(Glipizide)，它具有釋放緩慢、作用時間短、效力太、副反應小等優(yōu)點，但是否能改善血糖控制而不增加低血糖風險尚不清楚 。低血糖仍是磺脲類藥物的主要副反應。酗酒、飲食無規(guī)律、腎功能不良及藥物問配伍等均會增加低血糖的發(fā)生另外，磺脲類藥物對糖屎病并發(fā)癥的較長期影響目前仍存在爭議。格列美脲(Glimepiride Glimepiride)是優(yōu)于格列本脲的新型口服磺脲類藥物。它通過與有功能的胰島p細胞結合而促進胰島素的分泌，也有胰外降血糖作用 該藥可以單獨使用，也可以與胰島素伍用治療對磺脲類藥物失效的型糖屎病。

3、臨床試驗顯示，格列美脲還可降低HbA c水平21 23 其代謝主要在肝臟，因此腎功能不良的病人仍可使用 與格列本脲相比，格到美脲較少引起低血糖 服藥2 3小時后，血藥濃度達高峰，且藥效可持續(xù)24小時 開始用藥量為lmgd，12周后可 增加劑量，但最多不超過8mgd作用機理：胰島細胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道Ik（ATP），以及電壓依賴性的鈣通道。當磺酰脲類藥物與其受體相結合后，可阻滯Ik（ATP）而阻鉀外流，致使細胞膜去極化，增強電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。長期服用且胰島素已恢復至給藥前水平的情況下，其降血糖作用仍然

4、存在，這可能與抑制胰高血糖素的分泌，提高靶細胞對胰島素的敏感性有關。也可能與增加靶細胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力有關。臨床代表藥：名稱是否處方國內(nèi)有無有無進口國家醫(yī)保2009國家基本藥物專利到期日（即將到期品種）備注氯磺丙脲是有無否第一代1954年甲苯磺丁脲是有無否第一代格列本脲是有無乙類（口服常釋劑型）口服常釋劑型第二代格列吡嗪是有無甲類（口服常釋劑型）口服常釋劑型第二代格列齊特是有有乙類（口服常釋劑型）第二代格列喹酮是有有乙類（口服常釋劑型）第二代格列美脲是有有（原料）乙類（口服常釋劑型）第三代二甲雙胍格列本脲是有無否二甲雙胍格列齊特是有無否甲笨磺丁脲：第一代格列吡嗪（美吡達、瑞羅寧、迪

5、沙、依吡達）：第二代磺酰脲類藥，起效快，藥效持續(xù)6-8小時，對降低餐后高血糖特別有效；由于代謝物無活性，且排泄較快，因此比格列本脲較少引起低血糖反應；作用持續(xù)24小時。用于非胰島素依賴型成年型糖尿病。格列齊特（達美康、孚來迪）：第二代磺酰脲類藥，比第一代甲笨磺丁脲強10倍以上；此外，還有抑制血小板黏附、聚集作用，可有效防止微血栓形成，從而預防糖尿病的微血管病變。適用于成年型糖尿病、糖尿病伴有肥胖癥或伴有血管病變者。格列本脲（優(yōu)降糖）：第二代磺酰脲類藥，在所有磺酰脲類中降糖作用最強，為甲笨磺丁脲的200-500倍，作用可持續(xù)24小時。用于輕、中度非胰島素依賴型糖尿病，易發(fā)生低血糖反應，老人和腎功

6、能不全者慎用。格列波脲（克糖利）：第二代磺酰脲類藥，比第一代甲笨磺丁脲強20倍，與格列本脲相比更易吸收，較少發(fā)生低血糖；作用可持續(xù)24小時。用于非胰島素依賴型糖尿病。格列美脲（亞莫利）：第三代新的口服磺酰脲類藥，作用機制同其它磺酰脲類藥，但能通過與胰島素無關的途徑增加心臟葡萄糖的攝取，比其它口服降糖藥更少影響心血管系統(tǒng)；體內(nèi)半衰期長達9小時，只需每日口服1次。用于非胰島素依賴型糖尿病。2、非磺脲類藥物：瑞格到奈(Repaglinide，NNd23)：這是一種新型的口服降糖藥，用來治療型糖尿病，然而，它在結構上不同于磺脲類。該藥通過與胰島 細胞上ATP敏感的鉀通道結合來實現(xiàn)促胰島素的分泌作用 一

7、般在空腹或進食時服用吸收效果好 服藥后，在3O60min內(nèi)達到血藥濃度的峰值。該藥在肝臟代謝，主要經(jīng)膽汁排泄。FDA推薦該藥可以單獨使用或與二甲雙胍聯(lián)用。在比較伍用瑞格列奈和二甲雙胍治療的研究中可以看出，聯(lián)合用藥比任何一種藥物單用更為有效瑞格列紊的副反應除了低血糖(但比磺脲類發(fā)生率略低)外，嚴重的心血管疾病發(fā)生率為4%，而在比較試驗中，用優(yōu)降糖及格列毗嗪治療組心血管疾病發(fā)生率為3 。肝功能減退的病人用此藥時一定要慎重。目前，還沒有足夠的數(shù)據(jù)顯示瑞格列奈對腎功能不全的病人不利。對以前沒有服用過口服降糖藥的病人所推薦的開始用藥劑量為飯前0 5mg，最大劑量4mg，每日4次。作用機理：抗慢性糖尿病類

8、藥物,對于胰島素的排泄有促進作用,其作用機制與磺酰脲類藥物類似,但該類藥物與磺酰脲受體聯(lián)合與分散均更快,因此能改善胰島素早時相排泄,減輕胰島細胞承擔。臨床代表藥：名稱是否處方國內(nèi)有無有無進口國家醫(yī)保2009國家基本藥物專利到期日（即將到期品種）備注那格列奈是有有（原料）乙類（口服常釋劑型）瑞格列奈是有有乙類（口服常釋劑型）（二） 促進胰島素的合成和分泌（DDP-4抑制劑）作用機理：DDP4抑制劑可減緩內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1（GLP1）的降解。GLP1是由小腸和結腸的L細胞在餐后分泌的一種激素，可以促進胰島素的合成和分泌，但GLP1一般在分泌后數(shù)分鐘內(nèi)就會降解。臨床代表藥：西格列汀(sitagl

9、iptin）：沙格列?。⊿axagliptin）：維格列?。╒ildagliptin）：（三） 促進胰島素利用（雙胍類）作用機理：雙胍類通過促進肌肉等外周組織攝取葡萄糖，抑制葡萄糖異生；抑制或延緩葡萄糖在胃腸道吸收，正常人并無降血糖作用。與磺脲類聯(lián)合使用可增強降血糖作用。臨床代表藥：名稱是否處方國內(nèi)有無有無進口國家醫(yī)保2009國家基本藥物專利到期日（即將到期品種）備注二甲雙胍是有有甲類（口服常釋劑型）乙類（緩釋控釋劑型）是（口服常釋劑型）2型糖尿病一線核心治療藥物鹽酸苯乙雙胍是有無否二甲雙胍格列本脲是有無否二甲雙胍格列齊特是有無否雙胍類：是肥胖糖尿病病人的一線用藥。二甲雙胍往往有胃腸副反應，偶

10、發(fā)氐血糖。另據(jù)報道，二甲雙胍阻礙維生素B和葉酸的吸收。該藥是由腎臟排泄，對腎功能受損和心衰的病人，有誘發(fā)乳酸酸中毒的危險。（四） 減慢碳水化合物吸收（-糖苷酶抑制劑）作用機理：飲食中碳水化合物主要成分是淀粉和蔗糖。淀粉和蔗糖(雙糖) 均不能直接被腸壁細胞吸收，需要在小腸絨毛上的多種葡萄糖苷酶的作用下生成單糖(葡萄糖及果糖) 后才能被吸收。葡萄糖苷酶包括：蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麥芽糖酶及糊精酶，促使從淀粉水解生成的寡糖水解生成葡萄糖。葡萄糖苷酶上具有與寡糖及雙糖相結合的位點，葡萄糖苷酶抑制劑能與這個位點結合，能可逆性地抑制小腸絨毛上的多種葡萄糖苷酶的活性。阿卡波糖(Acarbose)：在20世紀

11、7O年代 由細菌中提取出一系列的 一葡萄糖苷酶抑制物 這些抑制物的主要作用是抑制小腸牯膜刷狀緣的 一葡萄糖苷酶，從而延緩葡萄糖和果糖的吸收，降低餐后血糖高峰，降低對注射用胰島素的需求。此外，它們還可降低糖屎病和高脂血癥動物模型的膽周醇和游離脂肪酸，降低正常人及糖屎病病人的血膽固醇水平、甘油三酯水平，對于脂肪、水、氨、鐵、鉻的代謝起促進作用，但不影響鈣、鎂、磷、鋅或銅的代謝。臨床試驗結果顯示，阿卡波糖可以降低HbA c的水平05 1 ，是型糖尿病合并腎功能受損病人的首選藥物 。本藥可單用或與磺脲類降糖藥物合用怡療I型糖尿病或與胰島素合用治療型糖屎病，其降血糖作用較為理想腸道功能紊亂是該藥的主要副

12、反應，全身性副反應并不多見 劑量由每日3次，每次25mg開始，以后按需調(diào)整至每次50100mg，每日3次。米格列醇(Miglito1)：來源于1一脫氧吉瑞霉素(1-deoxynojirimycin)，在結構上類似于葡萄糖，其藥理作用及副反應與阿卡波糖相似，但吸收更完全。米格列醇能有效降低I型糖尿病病人的血糖。治療劑量為50100mg，每天3次，餐中服。臨床代表藥：名稱是否處方國內(nèi)有無有無進口國家醫(yī)保2009國家基本藥物專利到期日（即將到期品種）備注阿卡波糖是有有乙類（口服常釋劑型）2型糖尿病治療的一線用藥伏格列波糖是有有乙類（口服常釋劑型）米格列醇是有有否依帕司他是有無乙類（口服常釋劑型）（五

13、） 減少胰島素抗藥性（噻唑烷二酮類，TZD，PPAR激動劑）作用機理：也稱格列喳酮類（Glita - zones ) ，作用于肌肉、脂肪組織的核受體一過氧化物酶體增生物激活受體 ( PPAR)。PPAR 是類核激素受體家族的一員，該家族調(diào)控多個與脂肪酸和糖類代謝及脂肪細胞分化的配基激活轉(zhuǎn)錄因子。TZD 與受體結合的能力和臨床降低血糖的效能相一致，通過增加眾多影響糖代謝的相關基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。TZD 也改善肝細胞的胰島素抵抗，抑制肝葡萄糖異生，減少內(nèi)源性葡萄糖生成。具體機制如下： ( l ）激活骨骼肌的PPAR：增加葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT4 ）表達、拮抗高血糖對胰島

14、素受體酪氨酸激酶的抑制、增強骨骼肌對葡萄糖的攝取、促進糖原合成和葡萄糖氧化。 ( 2 ）激活脂肪組織的PPAR , ：使前脂肪細胞轉(zhuǎn)變?yōu)閷σ葝u素敏感的小脂肪細胞，抑制脂肪分解、增加脂肪合成，降低血游離脂肪酸含量，減輕脂毒性對骨骼肌葡萄糖代謝的影響。 ( 3 ）增加脂肪合成途徑所需酶類的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，如脂蛋白脂酶、脂肪細胞脂肪酸結合蛋白和轉(zhuǎn)運蛋白等。 ( 4 ）減少脂肪組織分泌促進胰島素抵抗的激素，如腫瘤壞死因子一a ( TNF 一a ）、瘦素、抵抗素（Resistin ）、白細胞介素一lp ( IL 一lp ）和白細胞介素一6 ( IL 一6 ）。臨床代表藥：名稱是否處方國內(nèi)有無有無進口

15、國家醫(yī)保2009國家基本藥物專利到期日（即將到期品種）備注曲格列酮第一個被FDA批準上市的TAD藥物酒石酸羅格列酮是有無否羅格列酮是有無乙類（口服常釋劑型）、限不適用胰島素藥物且使用其他口服降糖藥物無效的患者羅格列酮鈉是有無否馬來酸羅格列酮是有有（原料）否鹽酸吡格列酮是有有否鹽酸羅格列酮是有無否二甲雙胍馬來酸羅格列酮是無有否2010-06-20（六） 結合胰島素受體（胰島素類）作用機理：胰島素對碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝和貯存起多方面的作用：首先，促進肌肉、脂肪組織對葡萄糖的主動轉(zhuǎn)運，吸收的葡萄糖分解代謝、生成能量，或是以糖原或二酰甘油的形式貯存起來；促進肝攝取葡萄糖并轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃?；抑制肝?/p>

16、原分解及糖異生，抑制肝葡萄糖的輸出；促進組織對碳水化合物、氨基酸、脂肪的攝取，加速蛋白質(zhì)的合成以及抑制脂肪細胞中游離脂肪酸的釋放，抑制酮體生成，調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝。對于胰島素分泌有缺陷或不足的糖尿病患者，注射外源性胰島素可在一定程度上糾正各種代謝紊亂，主要是血糖過高，并可延緩或防止糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生： 現(xiàn)對胰島素作用機制的研究有了顯著進展發(fā)現(xiàn)胰島素和對其敏感的組織細胞膜上的特異性受體相結合，然后引發(fā)一系列的生理效 J 立，包括葡萄糖等物質(zhì)經(jīng)細胞膜的轉(zhuǎn)運，多種酶的激活或抑制，細胞的生長發(fā)育等。5.1 長效胰島素名稱是否處方國內(nèi)有無有無進口國家醫(yī)保2009國家基本藥物專利到期日（即將到期品種）備注地

17、特胰島素是無有否2013-9-17甘精胰島素是無有否2008-11-8精蛋白鋅胰島素是有無否重組甘精胰島素是有無否5.2 短效胰島素名稱是否處方國內(nèi)有無有無進口國家醫(yī)保2009國家基本藥物專利到期日（即將到期品種）備注賴脯胰島素是無有否2013-5-5門冬胰島素是無有否2015-8-30中性胰島素是有無否5.3 預混胰島素名稱是否處方國內(nèi)有無有無進口國家醫(yī)保2009國家基本藥物專利到期日（即將到期品種）備注50-50混合人胰島素是有無否70-30混合人胰島素是有無否門冬胰島素30是無有否2013-6-215.4 中效胰島素名稱是否處方國內(nèi)有無有無進口國家醫(yī)保2009國家基本藥物專利到期日（即將

18、到期品種）備注精蛋白鋅重組人胰島素是無有否精蛋白重組人胰島素是有有否2013-5-5重組賴脯胰島素是有無否二、 國外糖尿病藥物研究進展1、 國外已上市場的糖尿病治療藥物通用名中文名字適應癥作用機制制劑規(guī)格進口注冊國內(nèi)注冊國內(nèi)申報專利過期時間nateglinide那格列奈用于2型糖尿病那格列奈是一種氨基酸衍生物，本品刺激胰腺分泌胰島素而降低血糖水平。這種作用依賴于胰島細胞細胞的功能。片劑 60mg；120mg原料藥進口69144US5463116 Oct 21, 2012、US5488150 Jan 30, 2013、US6559188 Sep 15, 2020、US6641841 Nov 14

19、, 2017 、US6844008 Nov 14, 2017、US6878749 Sep 15, 2020（后4個是產(chǎn)品專利）exenatide艾塞那肽輔助飲食和鍛煉，改善血糖控制成人的2型糖尿病腸降血糖素，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），從腸內(nèi)釋放入循環(huán)中后可以增強葡萄糖依賴性胰島素分泌，并顯示出其他抗高血糖藥作用。艾塞那肽是擬腸降血糖素藥，可以模擬葡萄糖依賴性胰島素分泌增強作用和腸降血糖素其他抗高血糖藥作用注射劑300MCG/1.2ML (250MCG/ML)600MCG/2.4ML (250MCG/ML)125US6902744 Jan 14, 2020、US7297761 Oct

20、15, 2017、US7521423 Oct 15, 2017 、三個產(chǎn)品專利pramlintide普蘭林肽糖尿病有以下作用:1)胃排空調(diào)制;(2)防止餐后血糖上升;(3)減少熱量吸收，降低體重。3MG BASE/5ML 1.5MG BASE/1.5ML 2.7MG BASE/2.7ML3US5686411 Mar 16, 2019 、US5998367 Mar 8, 2011、上面兩個是化合物專利和產(chǎn)品專利；US6610824 Mar 8, 2011、US7271238 Mar 8, 2011、次兩個事化合物專利 acarbose阿卡波糖-葡糖苷酶抑制劑，用于2型糖尿病本品為口服降血糖藥。其

21、降糖作用的機制是抑制小腸壁細胞和寡糖競爭，而與?-葡萄糖苷酶可逆性地結合，抑制酶的活性，從而延緩碳水化合物的降解，造成腸道葡萄糖的吸收緩慢，降低餐后血糖的升高。片劑 50mg，100mg，25mg2527acarbose + metformin, Bayer二甲雙胍+阿卡波糖2型糖尿病miglitol米格列醇2型糖尿病是一種新的小腸-葡萄糖苷酶抑制劑。特點：平緩餐后碳水化合物消化吸收所產(chǎn)生的尖銳血糖峰值。片劑 25、50、100mg1326gliquidone格列喹酮II型糖尿病（即非胰島素依賴型糖尿?。?，即單用飲食控制療效不滿意的輕、中度非胰島素依賴型糖尿病，病人胰島B細胞有一定的分泌胰島素

22、功能，并且無嚴重的并發(fā)癥格列喹酮系第二代口服磺脲類降糖藥，為高活性親胰島細胞劑，與胰島細胞膜上的特異性受體結合，可誘導產(chǎn)生適量胰島素，以降低血糖濃度?？诜酒?2.5小時后達最高血藥濃度，很快即被完全吸收。血漿半衰期為1.5小時，代謝完全，其代謝產(chǎn)物不具有降血糖作用，代謝產(chǎn)物絕大部分經(jīng)膽道消化系統(tǒng)排泄原料藥11542repaglinide瑞格列奈飲食控制、降低體重及運動鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型）患者。孚來迪、諾和龍可與二甲雙胍合用。與各自單獨使用相比，二者合用對控制血糖有協(xié)同作用新型的短效口服促胰島素分泌降糖藥，誘導細胞分泌胰島素。片劑 0.5mg，1mg，2mg原料

23、藥1家制劑1家660US6677358 Jun 12, 2018（產(chǎn)品專利）、US6677358 Jun 12, 2018（化合去專利和產(chǎn)品專利）metformin HCl + glipizide, BMS二甲雙胍/格列吡嗪本品用于2型糖尿病的初始治療，用于改善單獨采取飲食、運動療法不能充分控制血糖的2型糖尿病格列吡嗪為第二代磺脲類口服降血糖藥。主要是促進胰島細胞分泌胰島素，尤其是促進葡萄糖刺激的胰島素細胞分泌；還有增強胰島素作用，從而有效地降低血糖濃度和糖基化血紅蛋白；并可改善高脂血癥，降低甘油三酯和膽固醇水平，提高高密度脂蛋白膽固醇在總膽固醇中比率；還可抑制血小板聚集和促進纖維蛋白溶解，因

24、而對血管病變可能有一定的防治作用片劑632US6303146 Jul 14, 2019saxagliptin沙格列汀DDP4抑制劑，用于改善飲食和鍛煉對成人2型糖尿病的血糖控制沙格列汀是DPP4酶的竟爭性阻斷劑片劑2.5mg，5mgUS6395767 Feb 16, 2021 、（化合物產(chǎn)品專利）saxagliptin + metformin二甲雙胍/沙格列汀2型糖尿病兩種降血糖作用機制藥物的復方制劑片劑：500MG; 5MG；1GM; 5MG 1GM; 2.5MGUS6395767 Feb 16, 2021（化合物產(chǎn)品專利）glisolamide格列索脲磺酰脲類抗糖尿病藥具有較強的降血糖活性

25、，且比格列本脲代謝更迅速metformin AcuForm HCl二甲雙胍適用于單用飲食和運動治療不能獲良好控制且體重指數(shù)BMI大于35的2型糖尿病患者。本品可單獨用藥，也可與磺脲類或胰島素小腸合用，特別適合于胰島素抵抗，胰島素或C肽分泌試驗高于正常值的患者，可以和抗氧化劑合用。鹽酸二甲雙胍是一種降血糖藥，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基礎和餐后血糖的作用。鹽酸二甲雙胍的作用機理不同于其它類型的口服抗血糖藥，它可減少肝糖的產(chǎn)生，降低腸對糖的吸收，并且可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性，與磺酰脲類藥物不同的是，鹽酸二甲雙胍不會對2型糖尿病患者或正常血糖的患者產(chǎn)生低血糖癥（

26、除外特殊情況-見注意事項）。鹽酸二甲雙胍治療后，胰島素的分泌保持不變，而降低空腹胰島素水平及每日血漿胰島素水平。24298543rosiglitazone maleate + glimepiride馬來酸羅格列酮/格列美脲噻唑烷二酮抗糖尿病制劑，作為一種輔助藥，用于改善飲食和鍛煉對成人II型糖尿病的血糖控制羅格列酮，噻唑烷二酮類抗糖尿病制劑，通過提高胰島素敏感度改善血糖控制， 具有高選擇性，潛在PPAR受體激動劑，人體內(nèi)胰島素產(chǎn)生作用的關鍵靶點組織如脂肪組織、骨骼肌、肝臟中均發(fā)現(xiàn)PPAR受體的表達。激活PPAR核受體可以調(diào)節(jié)胰島素調(diào)空基因的轉(zhuǎn)錄，從而控制葡萄糖生成，轉(zhuǎn)運和利用，另外，PPAR調(diào)

27、控的基因也參與脂肪酸代謝調(diào)節(jié)。片劑US5002953 Sep 17, 2011、US5741803 Apr 21, 2015（上面兩個化合物產(chǎn)品專利）、US7358366 Apr 19, 2020（化合物專利）rosiglitazone maleate + metformin馬來酸羅格列酮/二甲雙胍噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，輔助飲食和運動，改善血糖控制成人2型糖尿病羅格列酮,噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，通過提高胰島素敏感度改善血糖控制， 具有高選擇性，潛在PPAR受體激動劑，人體內(nèi)胰島素產(chǎn)生作用的關鍵靶點組織如脂肪組織、骨骼肌、肝臟中均發(fā)現(xiàn)PPAR受體的表達。激活PPAR核受體可以調(diào)節(jié)胰島素調(diào)空

28、基因的轉(zhuǎn)錄，從而控制葡萄糖生成，轉(zhuǎn)運和利用，另外，PPAR調(diào)控的基因也參與脂肪酸代謝調(diào)節(jié)。片劑11US5002953 Sep 17, 2011、US5741803 Apr 21, 2015、（上面兩個化合物產(chǎn)品專利）；US7358366 Apr 19, 2020（化合物專利）metformin, HanAll二甲雙胍glipizide, Alza格列吡嗪本品主要用于單用飲食控制治療未能達到良好效果的輕、中度非胰島素依賴型病人；過去雖用胰島素治療，但每日需要量在單位以下者；對無癥狀病人，在飲食控制基礎上仍有顯著高血糖；對胰島素有抗藥者可加用本品。本藥治療有效率約。格列吡嗪為第二代磺脲類口服降血糖

29、藥。主要是促進胰島細胞分泌胰島素，尤其是促進葡萄糖刺激的胰島素 細胞分泌；還有增強胰島素作用，從而有效地降低血糖濃度和糖基化血紅蛋白；并可改善高脂血癥，降低甘油三酯和膽固醇水平，提高高密度脂蛋白膽固醇在總膽固醇中比率；還可抑制血小板聚集和促進纖維蛋白溶解，因而對血管病變可能有一定的防治作用。 促進胰腺胰島B細胞分泌胰島素，先決條件是胰島B細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能；通過增加門靜脈胰島素水平或?qū)Ω闻K直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；也可能增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用(可能主要通過受體后作用)，因此，總的作用是藥動學吸收快，口服后l2.5小時血藥濃

30、度達峰值，作用持續(xù)時間可達24小時，1/2為2.54小時。主要經(jīng)肝代謝失去活性，第l天97排出體外，第2天100排出體外。緩釋片和片劑 2.5、5、10mg4107149US5591454 Jan 7, 2014mitiglinide米格列奈型糖尿病患者控制餐后血糖本品通過關閉胰腺細胞膜上的ATP依賴性K通道，造成Ca內(nèi)流，使細胞內(nèi)Ca濃度增加而使細胞外含胰島素的囊泡脫粒，從而刺激胰島素的分泌。但是，米格列奈只是在進餐時才會迅速而短暫的刺激胰腺分泌胰島素，起效快，作用持續(xù)時間短；而傳統(tǒng)的的口服糖尿病藥則持續(xù)刺激胰島素分泌，且刺激過度，特別是在兩餐之間，常使患者感到饑餓，用磺酰脲類藥物時甚至要鼓

31、勵患者在兩餐之間服用點心，使過多的胰島素有所代謝。這種額外的進食使患者的體重增加；而他們在開始時就常常是肥胖者。米格列奈不同于傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物之處在于該藥給藥后起效迅速而作用時間短，抑制型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反應的發(fā)生13167sitagliptin + metformin西格列汀/二甲雙胍二肽酰肽酶-4 (DPP-4) 抑制劑與雙胍藥物組成的復方制劑，作為一種輔助藥，用于改善飲食和鍛煉對成人II型糖尿病的血糖控制本品聯(lián)合了兩種抗高血糖藥，通過互補機制可以改善飲食和鍛煉對成人II型糖尿病的血糖控制：一個藥是西格列汀，是二肽酰肽酶-4 抑制劑，另一個是雙胍類，鹽酸二甲雙胍。西

32、格列汀是二肽酰肽酶-4 抑制劑， 一般認為，這類藥通過減慢腸促胰素類激素的失活對II型糖尿病患者產(chǎn)生作用；二甲雙胍能夠提高II型糖尿病患者的葡萄糖耐受，降低基礎血糖和餐后血糖濃度，它的藥理作用機制和其他類的口服降血糖藥不同。二甲雙胍能夠降低肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，降低小腸對葡萄糖的吸收，通過增加外周葡萄糖的吸收和利用提高胰島素的靈敏度。 與磺脲類不同的是二甲雙胍在II型糖尿病患者或血糖正常者身上一般不會引起低血糖也不會導致高胰島素血癥（某些特殊情況除外），用二甲雙胍治療，雖然禁食狀態(tài)下胰島素分泌不變，但是胰島素水平和一天內(nèi)血漿胰島素反應可能會減少。片劑：500MG; EQ 50MG BASE 1GM

33、; EQ 50MG BASE1US6699871 Jul 26, 2022 、US7326708 Apr 11, 2026（上面兩個是化合物和產(chǎn)品專利） ；US7125873 Jul 26, 2022（產(chǎn)品專利）sitagliptin phosphate西格列汀二肽酰肽酶-4 (DPP-4) 抑制劑西格列汀是二肽酰肽酶-4 抑制劑， 一般認為，這類藥通過減慢腸促胰素類激素的失活對II型糖尿病患者產(chǎn)生作用，腸促胰素類激素包括類糖原肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴的胰島素營養(yǎng)肽 （GIP）由小腸釋放，用餐后水平增加，這類激素被二肽酰肽酶-4快速降解，腸促胰素類激素參與系統(tǒng)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的生理性調(diào)節(jié).當

34、葡萄糖濃度正常或升高， GLP-1 和GIP 會通過cAMP介導的細胞內(nèi)信號通路增加胰腺細胞內(nèi)胰島素的合成和釋放。GLP-1 還會降低胰腺細胞糖原分泌從而減少肝臟葡萄糖的生成。西格列汀能夠增加體內(nèi)活性完整腸促胰素類激素濃度從而增加并延長具有活性的腸促胰素水平，西格列汀能夠葡萄糖依賴性的增加胰島素的釋放降低循環(huán)系統(tǒng)中糖原水平，體外實驗顯示，接近治療濃度的西格列汀對二肽酰肽酶-4 有選擇性抑制作用，對二肽酰肽酶-8 和二肽酰肽酶-9 的活性沒有抑制作用。片劑：25mg，50mg，100mg117US6699871 Jul 26, 2022 、US7326708 Apr 11, 2026（上面兩個是

35、化合物和產(chǎn)品專利）metformin HCl,once-daily,BMS二甲雙胍metforminHCl+glibenclamide,Mer格列本脲/二甲雙胍6928metformin + vildagliptin, Nov2型糖尿病vildagliptin維達列汀適用于2型糖尿病本品為二肽酰肽酶-4（DPP4）抑制劑，可通過減少截斷肽truncated peptide的降解，而增強并延長類糖原肽-1（GLP-1）的作用。50 mg Tabletsmetformin + repaglinide, Novo瑞格列奈/二甲雙胍輔助食物及鍛煉治療2型糖尿病患者（已服用米格列奈和鹽酸二甲雙胍患者，或

36、單獨服用了米格列奈和鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖的患者）。由兩種抗糖尿病機制的藥物組成的復方制劑，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。瑞格列奈通過刺激胰腺中胰島素的分泌降低血糖水平（依賴于胰腺細胞中的b-細胞）。片劑：500MG; 1MG500MG; 2MG2US6677358 Jun 12, 2018（產(chǎn)品專利）glimepiride格列美脲適用于單用飲食控制療效不滿意的輕、中度非胰島素依賴型糖尿病，病人胰島B細胞有一定的分泌胰島素功 細胞能，并且無嚴重的并發(fā)癥。主要用于成年后發(fā)病單用飲食控制無效的，且無酮癥傾向的輕、中型糖尿病。還能改善糖尿病人眼底病變以及代謝、血管功能的紊亂?？膳c雙胍類口

37、服降血糖藥合用于單用不能控制的患者，與胰島素合用治療胰島素依賴型糖尿病，可減少胰島素用量本品為第二代磺脲類口服降血糖藥，對正常人和糖尿病患者均有降血糖作用。其降血糖強度介于甲磺丁脲和優(yōu)降糖之間。本品主要對胰腺的直接作用，促進Ca+向胰島細胞的轉(zhuǎn)運，而刺激胰島素的分泌。同時，也能提高周圍組織對葡萄糖的代謝作用，從而降低血糖。片劑1、2、4mg134169glimepiride + metformin, Sanofi格列美脲/二甲雙胍thiazolidinedione antidiabetic agent indicated as an adjunct to diet and exercise t

38、o improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus.Rosiglitazone, a member of the thiazolidinedione class of antidiabetic agents, improves glycemic control by improving insulin sensitivity. Rosiglitazone is a highly selective and potent agonist for the peroxisome proliferator-activat

39、ed receptor-gamma (PPAR). In humans, PPAR receptors are found in key target tissues for insulin action such as adipose tissue, skeletal muscle, and liver. Activation of PPAR nuclear receptors regulates the transcription of insulin-responsive genes involved in the control of glucose production, trans

40、port, and utilization. In addition, PPAR-responsive genes also participate in the regulation of fatty acid metabolism.片劑1MG; 4MG 2MG; 4MG 4MG; 4MG2MG; 8MG4MG; 8MG3gliclazide格列齊特抗糖尿病藥.品是第二代磺脲類降血糖藥,作用較強,其機理是選擇性地作用于胰島細胞,促進胰島素分泌，并提高進食葡萄糖后的胰島素釋放,使肝糖生成和輸出受到抑制。本品經(jīng)動物實驗和臨床使用證明能降低血小板的聚集和粘附力，有助于防治糖尿病微血管病變21191

41、69alogliptin benzoate苯甲酸阿格列汀抗糖尿病藥.pioglitazone HCl + glimepiride鹽酸吡格列酮/格列美脲口服，用于2型糖尿病患者鹽酸匹格列酮：噻唑烷二酮。格列美酮：,磺酰脲類。噻唑烷二酮類藥物是胰島素增敏劑，通過增加外周血糖的利用而發(fā)揮作用；磺酰脲類通過激發(fā)胰島素的釋放胰-細胞而發(fā)揮作用。片劑：2MG; 30MG4MG; 30MG5US4687777 Jan 17, 2011（化合物專利）；US6329404 Jun 19, 2016、US7538125 Jun 19, 2016 、US7700128 Jan 30, 2027 （上面三個產(chǎn)品專利）

42、pioglitazone HCl/metformin HCl (extended release)鹽酸吡格列酮/二甲雙胍用于輔助飲食及鍛煉提高血糖的控制，2型糖尿病患者。鹽酸匹格列酮：噻唑烷二酮。格列美酮：,磺酰脲類。噻唑烷二酮類藥物是胰島素增敏劑，通過增加外周血糖的利用而發(fā)揮作用；磺酰脲類通過激發(fā)胰島素的釋放胰-細胞而發(fā)揮作用。片劑：500MG; EQ 15MG BASE 850MG; EQ 15MG BASE 緩釋片：1GM; EQ 15MG BASE 1GM; EQ 30MG BASEUS4687777 Jan 17, 2011（化合物專利）；US5965584 Jun 19, 2016

43、、US6099859 Mar 20, 2018 、US6495162 Mar 20, 2018、US6866866 Mar 17, 2021、US7785627 Jul 31, 2026 （以上為產(chǎn)品專利）pioglitazone hydrochloride,ODT鹽酸吡格列酮本品可用于2型糖尿病患者，以飲食和運動改善血糖時的輔助治療。本品可單獨使用；在飲食與吡格列酮單獨治療不能滿意控制血糖時，可與磺酰脲類、二甲雙胍或胰島素合用。本品為噻唑烷二酮類口服降糖藥，為高度選擇性的過氧化物酶增殖體激活受體-（PPAR ）的激動劑，能激活PPAR，調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂質(zhì)代謝的胰島素相關基因轉(zhuǎn)錄。受體后

44、水平增加組織對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，從而達到降低血糖的目的。片劑 15、30、45mg252122US4687777 Jan 17, 2011voglibose伏格列波糖改善糖尿病患者的飯后高血糖。本品對-糖甙酶具有抑制作用，從而抑制雙糖的水解和延遲對糖的吸glisentide格列生脲用于普通糖尿病患者鉀離子通道拮抗劑Zycosebenfotiamine（苯磷硫胺）150mg + folic（葉酸）acid（維生素B）1mg + benzamine(優(yōu)卡因)850mgDiabetes, generalZycose 通過改善糖尿病患者細胞和外周神經(jīng)的健康狀態(tài)從而保護血管，視網(wǎng)膜和腎功能

45、，它的好處還在于能夠降低同型半胱氨酸（葉酸）水平，減少糖基化終產(chǎn)物生成 （苯磷硫胺），改善內(nèi)皮細胞功能 （葉酸，苯磷硫胺，AIA），減少氧應激 （AIA，維生素E）和碳應激（優(yōu)卡因）。本復方用來治療性干預多種高血糖引起的病癥。復方主要組成是維生素，因而部分說明了該方的良好的安全性和較少的副作用。注：胰島素類抗糖尿病藥物未列入上表中。2、 國外進入II、III期臨床研究的糖尿病藥物研制單位通用名研究進展適應癥AmgenAMG-131II期臨床抗糖尿病AmgenAMG-222II期臨床抗糖尿病Amylin艾塞那肽（1月1次）II期臨床24小時以上（1月1次）的長效制劑?？固悄虿ntipodean

46、mitoquinoneII期臨床保肝、抗高血壓藥，其他、抗糖尿病、皮膚、抗癌、其他：青光眼、巴金森氏癥Array BioPharmaARRY-403II期臨床抗糖尿病AstellasPSN-821II期臨床抗糖尿病、厭食/抗肥胖AstraZenecaAZD-1656II期臨床抗糖尿病、厭食/抗肥胖AstraZenecaAZD-4017II期臨床眼科、抗糖尿病、厭食/抗肥胖AstraZenecaAZD-6370II期臨床抗糖尿病BayHill TherapeuticsProinsulin 胰島素原II期臨床基因治療、抗糖尿病BiocompatiblesGLP-1, BiocompatiblesI

47、I期臨床干細胞療法、神經(jīng)保護、抗糖尿病、心血管Bristol-Myers SquibbBMS-741672II期臨床抗糖尿病、對癥治療糖尿病、鎮(zhèn)痛，其他：抗風濕、免疫學、Hypolipaemic/ Antiatherosclerosis、治療多發(fā)性硬化癥Bristol-Myers SquibbBMS-770767II期臨床抗糖尿病Hypolipaemic/ AntiatherosclerosisBristol-Myers SquibbBMS-823778II期臨床抗糖尿病Hypolipaemic/ AntiatherosclerosisBristol-Myers SquibbMDX-1100單

48、克隆抗體，II期臨床人胃腸炎癥/腸道疾病、抗風濕，免疫學、治療多發(fā)性硬化癥、抗糖尿病、治療慢性阻塞性肺病、（免疫抑制劑）ChemoCentryxCCX-140II期臨床抗糖尿病、心血管、治療多發(fā)性硬化癥Cytos BiotechnologyIL-1bQb重組疫苗、II期臨床抗糖尿病、抗風濕Daiichi SankyoCS-1036II期臨床抗糖尿病Daiichi SankyoRivoglitazone來格列酮II期臨床眼科、抗糖尿?。≒PAR激動劑，TZD類化合物）DiaMedica膽堿+ N -乙酰半胱氨酸II期臨床抗糖尿病復方制劑Dong-ADA-1229II期臨床抗糖尿病Eli Lill

49、yGLP-1（聚乙二醇修飾生組激素） II期臨床抗糖尿病Eli LillyinsulinII期臨床抗糖尿?。ㄖ亟M激素、胰島素）Eli LillyLY-2189102II期臨床抗糖尿病、抗風濕（單克隆抗體）Eli LillyLY-2409021II期臨床抗糖尿病Eli LillyLY-377604II期臨床厭食/抗肥胖、抗糖尿病Enzo BiochemEGS-21II期臨床保肝、免疫調(diào)節(jié)、抗感染、抗癌、抗艾滋病、胃腸炎癥/腸道疾?。庖咭种苿?、抗糖尿病Essentialisdiazoxide choline, 二氮嗪膽堿II期臨床厭食/抗肥胖、抗糖尿?。?4小時以下的緩釋制劑）GalMed M

50、edical ResearchAramcholII期臨床保肝、Hypolipaemic/ Antiatherosclerosis、治療膽囊結石、抗糖尿病Garnet BioTherapeuticsGBT-009II期臨床心血管、神經(jīng)保護、抗糖尿病、免疫抑制劑、神經(jīng)、眼科、抗炎（干細胞療法）GenerexMetformin二甲雙胍口腔膜II期臨床抗糖尿病、厭食/抗肥胖GenfitGFT-505II期臨床Hypolipaemic/Antiatherosclerosis抗糖尿病GlaxoSmithKlineGSK-1292263II期臨床抗糖尿病cHypolipaemic/Antiatheroscl

51、erosisGlaxoSmithKlineGSK-1362885II期臨床抗糖尿病GlaxoSmithKlineGSK-256073II期臨床Hypolipaemic/Antiatherosclerosis抗糖尿病GlaxoSmithKlineSRT-2104II期臨床抗糖尿病、抗炎、Antipsoriasis、肌肉骨骼、心血管、治療慢性阻塞性肺病Glenmarkmelogliptin美羅利汀II期臨床抗糖尿病GMP CompaniesINGAP peptideII期臨床抗糖尿病GW PharmaceuticalsTHCV:CBDII期臨床Hypolipaemic/Antiatheroscle

52、rosisAntidiabeticSymptomatic antidiabeticAnorectic/AntiobesityHalozymeinsulin, rapid-acting analogue + PH20, HalozymeII期臨床Formulation, parenteral, otherRecombinant hormoneInsulinAntidiabeticHalozymeinsulin, short-acting regular + PH20, HalozymeII期臨床Formulation, parenteral, otherRecombinant hormoneInsulinAntidiabeticHanmiexendin conjugate, HanmiII期臨床AntidiabeticHarbor BioSciencesHE-3286II期臨床AntidiabeticGI inflammatory/bowel disordersAntiarthritic, otherMetabolic and enzyme d