組織細(xì)胞增生癥

1、實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案組織細(xì)胞增生癥X(血液系統(tǒng))【概述】兒童時期組織細(xì)胞增生癥(chilchoodhistiocytosis )是一組以單核-巨噬細(xì)胞增生為共同特點(diǎn)的疾病。由于此類疾病的病因與發(fā)病機(jī)理尚不十分清楚，因而分類比較困難。近年來國際組織細(xì)胞協(xié)會(HistiocyteSociety )解決了分類和診斷問題，將此類疾病分為三大類(表 41-1 )，即I類郎格罕 細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥；U類家族性嗜血性淋巴組織細(xì)胞增生癥和感染合并嗜血細(xì)胞綜合征；川類惡性 組織細(xì)胞病和急性單核細(xì)胞白血病。對此類疾病不能僅靠臨床癥狀和一般實(shí)驗(yàn)室檢查，必須作病灶部 位的活組織檢查方可作出確切的診斷。表41-1兒童時期組織細(xì)

2、胞增生癥分類分類In出細(xì)胞型郎格罕細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞系的惡性細(xì) 胞細(xì)胞功能抗原表達(dá)具有抗原和吞噬細(xì)胞診斷特異鏡下可見Birbeck顆粒，病灶部位細(xì)胞具有OKT6陽組化染色非特異性形態(tài)呈惡性組化染色非特性細(xì)胞性的單核巨噬細(xì)胞特點(diǎn)脂酶陽性異脂酶陽性病名LCH家族性嗜血性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥惡性網(wǎng)狀細(xì)胞病、急性單核細(xì)胞白血病、郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhanscell histiocytosis, LCH)以前曾命名為組織細(xì)胞增生癥x( Histiocytosisx ，Hx)多認(rèn)為是一組反應(yīng)性增殖性疾病。近年來由于分子生物學(xué)、免疫組織化學(xué) 以及超微結(jié)構(gòu)技術(shù)

3、的進(jìn)展，已將本癥的研究工作引向深入，逐漸在分型、診斷、治療和對預(yù)后的評估 等方面取得了新的進(jìn)展。對本癥的認(rèn)識逐漸提高，以北京兒童醫(yī)院為例，19561982年26年中，共收治172例，19821991年僅9年中，收治本癥178例。本癥是以Langerhans細(xì)胞(LC)異常增生為特點(diǎn)。既往根據(jù)臨床癥狀將本癥分為三種類型，即 骨嗜酸肉芽腫，韓薛柯氏綜合征和勒雪綜合征。骨嗜酸肉芽腫在成人發(fā)病多侵犯長骨，而在兒童則多 見于顱骨、脊柱、肋骨和骨盆骨，病灶可為單一性或多發(fā)性。韓薛柯綜合征多見于幼兒和學(xué)齡前兒童， 以膜性骨的溶骨性改變、突眼和尿崩為常見癥狀，一般無生命危險，但多呈慢性或病灶進(jìn)展；勒雪氏 病多

4、發(fā)生在嬰幼兒時期，病情重，以內(nèi)臟和皮膚、肺和骨骼等多臟器浸潤為主，病情進(jìn)展，病死率較 高。由于本癥的臨床形式表現(xiàn)復(fù)雜，預(yù)后差別很大，一些病理學(xué)家提出是否有一種以上的LCH存在和是否局限形式為"良性"而彌漫性形式為"惡性"等新的研究課題。本癥的發(fā)病率尚無確切的統(tǒng)計，據(jù)估算發(fā)生在一歲內(nèi)的約為1/10萬；15歲以下的約為0.2/10萬。此估算一般未包括單一病灶的骨嗜酸肉芽腫和韓雪柯氏綜合征?！静∫蚣鞍l(fā)病機(jī)制】病因尚不明確，近年來多認(rèn)為本癥是一種免疫性疾病。自從Basset等首次在本癥患者的病變組織中發(fā)現(xiàn)Birbeck顆粒，并經(jīng)多種免疫組織化學(xué)方法檢查，進(jìn)一步證

5、實(shí)了此種細(xì)胞的特異性非常接近正 常的LC，由此確立了本癥是由于LC異常增生的結(jié)果。LC是單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中的表皮樹狀突細(xì)胞， 雖然它的吞噬功能較弱，但在免疫傳入系統(tǒng)中起重要作用。它具有T細(xì)胞抗原表達(dá)和誘發(fā)延遲性超敏反應(yīng)的作用，可分泌具有生物活性的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素I (IL-1 )和PGE2等，促使破骨細(xì)胞功能亢進(jìn)而發(fā)生溶骨現(xiàn)象，造成典型的骨損害癥狀。于病變的早期即呈增生性肉芽腫樣病變，可見胞漿呈均勻粉色，核彎曲如咖啡豆樣，核仁明顯的 LC,細(xì)胞直徑約13卩。電鏡下在胞漿內(nèi)可見如網(wǎng)球拍狀或棒狀的 Birbeck顆粒（圖41-1 ）。組織化 學(xué)染色S-100蛋白呈陽性，并與花生凝集素和 0

6、KT6 （CD1a ）單克降抗體發(fā)生反應(yīng)。曾推論 Birbeck 顆?？赡苁且环N病毒顆粒，但尚未被證實(shí)?？傊壳敖哉J(rèn)為本癥是一種非腫瘤性的LC細(xì)胞增生，此種增生可能由于內(nèi)源或外源性刺激導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)功能紊亂。Osband等發(fā)現(xiàn)病人有T淋巴細(xì)胞組織胺H2受體缺乏，此后又有報道T抑制細(xì)胞減低。診斷時 T輔助與T抑制細(xì)胞的比例（CD4/CD8 ）升高；但亦有報道CD4降低，CD4/CD8在診斷時降低， 隨著病情好轉(zhuǎn)而升高。提示本癥的免疫學(xué)紊亂復(fù)雜，有待進(jìn)一步深入研究。病理所見除病灶部位可見LC外，尚有嗜酸細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等不同程度的增生。病程 進(jìn)展后，可呈黃色瘤樣或纖維化，并可見局灶性壞死、

7、出血，并可見含有含鐵血黃素顆粒的巨噬細(xì)胞。 在同一器官中同時出現(xiàn)增生、纖維化或壞死等不同階段的病灶。全身各器官皆可受累，但以肺、肝、 脾、淋巴結(jié)、骨骼、皮膚、胸腺、小腸、垂體、腦膜等富有組織細(xì)胞的器官最易受累。病變可以只限 于單個器官，也可侵犯多處器官?？沙使铝⒌牟≡罨驈浡錾ｏ@微鏡下除組織細(xì)胞外，還可見到泡 沫樣細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、合體多核巨細(xì)胞、少數(shù)中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、纖維結(jié)締組織以及出血、壞死等 改變。這些細(xì)胞形成大小不等的結(jié)節(jié)，嚴(yán)重者原有的組織結(jié)構(gòu)消失，但不見分化極差的惡網(wǎng)細(xì)胞。一 般在病變發(fā)展快的部位可見單一不充脂的組織細(xì)胞；病變越久則可見充脂性組織細(xì)胞（即泡沫細(xì)胞）慢性病變則見大量的

8、充脂性組織細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞，或以嗜酸細(xì)胞為主，形成肉芽腫，增生的中心常有 壞死。病變消退可見纖維增生，逐漸纖維化。以上幾種改變可見于同一病例的不同時期或不同病變處， 也可見于同一損害部位中?！九R床表現(xiàn)】發(fā)病年齡以嬰幼兒時期為多見。男性發(fā)病明顯多于女性。男女之比約為1.52 ： 1。臨床癥狀由受累器官多少和部位的不同差異很大。目前，除腎臟、膀胱、腎上腺和性腺尚無受累的報道，其他器 官皆可受累。發(fā)病年齡越小，受累器官較多而病情越重，隨年齡增長而病變越局限，癥狀也越輕。起 病可急驟亦可緩慢。骨骼是最常見的侵犯部位，可出現(xiàn)在病程開始或在病程進(jìn)展中。任何骨骼皆可受累，但以扁平骨受累較多見，主要為顱骨破壞，

9、其他如頜骨、乳突、長骨近端、肋骨和脊椎等?？蔀閱我换蚨喟l(fā)性骨損害，顱骨病變開始為頭皮表面隆起（圖111QJ14：崔軾誑坤蹩展去耶霹煙I*?？辙r(nóng).*葺f+”皿瓦置*蜀ji.立可圧41-2 ），硬而有輕度壓痛，當(dāng)病變蝕穿顱骨外板后、腫物變軟，觸之有波動感，多可觸到顱骨邊緣。眶骨破壞多為單側(cè)， 可致眼球突出或眼瞼下垂。下頜骨破壞導(dǎo)致齒槽腫脹，牙齒 脫落。發(fā)生在6個月以內(nèi)的嬰兒可有早出牙早落牙現(xiàn)象。嚴(yán) 重的骨損害發(fā)生在脊柱可導(dǎo)致壓縮性骨折。皮疹亦為常見癥狀，約50 %的病人于起病早期出現(xiàn)。主要分布于軀干、頭皮和耳后，也可見于會陰部。起病時為淡紅色斑丘疹、直徑23mm，繼而呈出血性，或濕疹樣、皮脂溢出樣

10、等；以后皮疹表面結(jié)痂、脫屑，觸摸時有刺樣感覺，脫痂后留有色素脫失 的白斑或色素沉著。各期皮疹可同時存在，常成批出現(xiàn)，一批消退，一批又起。外耳道溢膿多呈慢性反復(fù)發(fā)作，對抗生素不敏感，可能由于外耳道組織細(xì)胞皮膚浸潤所致臟器浸潤（肺、肝、脾等）合并有功能衰竭的約占 20 %左右。組織細(xì)胞在肝和脾竇浸潤可致肝脾 明顯腫大、肝功異常和黃疸。由于膽汁淤積和肝細(xì)胞損傷，偶出現(xiàn)門脈高壓。肺部浸潤多見于嬰兒， 患兒常伴咳嗽，每于合并呼吸道感染時，癥狀急劇加重，可發(fā)生肺氣腫，甚至出現(xiàn)氣胸或皮下氣腫， 導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。腸粘膜受侵常出現(xiàn)腹瀉和吸收障礙。腦下垂體受侵犯約占15 %左右，可出現(xiàn)尿崩，生長障礙，但不一定

11、有蝶鞍破壞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤雖較少見，但也可見腦積水、顱神經(jīng)麻痹、僵直、痙攣、智力障礙等。椎弓破壞者常伴有肢體麻 木、疼痛、無力、癱瘓，甚至大小便失禁。北京兒童醫(yī)院尸檢病兒中曾見甲狀腺與胰腺浸潤，但尚無 相應(yīng)的癥狀出現(xiàn)?？傊景Y的臨床表現(xiàn)是多方面、錯綜復(fù)雜的，雖多與發(fā)病年齡有關(guān)，但亦有例外，故以受損害 器官多少，有無臟器功能異常等進(jìn)行臨床分級，對預(yù)后及治療皆有指導(dǎo)意義。需要對每個患兒都進(jìn)行 全面檢查，包括多部位的X線檢查，盡可能作病理學(xué)活檢，以便正確判斷受侵部位的多少，作出較確 切的臨床分級。【臨床分級】傳統(tǒng)的分型將本癥分為L-S、H-S-C和EB等。各型特點(diǎn)多有重疊，難以確切化分。Lav

12、in和Osband 分級法概括了影響預(yù)后的三大因素，即發(fā)病年齡、器官受累數(shù)目和有無功能損害。用記分法分為四級， 詳見表41-2。功能損害的評定：肝功能有以下一項(xiàng)損害者，如低蛋白血癥血漿蛋白v55g/L (5.5g/dl ):白蛋白v 25g/L (2.5g/dl );膽紅素 25.7卩mO5mg/dl );臨床有腹水或水腫。呼吸功 能損害，在無感染的情況下，出現(xiàn)下列一項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀，如呼吸急促、困難、紫紺、胸水、氣胸等。造血功能損害，出現(xiàn)下列一項(xiàng)以上現(xiàn)象如 Hb v 100g/L / 10g/dl )(除外缺鐵性貧血，白細(xì)胞v 4 x 109/L 或中性粒細(xì)胞v 1.5 x 109/L，血小板v

13、100 x 109/L。表41-2 LCH的臨床分級項(xiàng)目評分發(fā)病年齡> 2歲0精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案v 2歲1受累器官數(shù)V 40>41器官功能異常無0有1分級I0n1出2IV3【實(shí)驗(yàn)檢查】X線檢查對本癥很有幫助。須常規(guī)作胸部攝片。約半數(shù)病人雖無呼吸道癥狀和肺部體征，但肺部« *1' 蟲國«甥訳!擊隹牌X線攝片已顯示異常。典型的X線改變是彌散的網(wǎng)狀或網(wǎng)點(diǎn)狀陰影（圖 41-3 ），有的有肺野透明度減低，呈毛玻璃狀，或在網(wǎng)點(diǎn)狀基礎(chǔ) 上有局限或彌散的顆粒狀影，需與粟粒結(jié)核鑒別。在顆粒影之間 常可見小的氣囊腫。嬰幼兒常見胸腔腫大，需與縱隔腫大的淋巴 結(jié)鑒別。X線骨骼

14、攝片：長骨和扁骨都可發(fā)生破壞，病變特點(diǎn)為溶骨性 骨質(zhì)破壞，扁平骨的病灶由蟲蝕樣至巨大缺損，形狀多不規(guī)則，邊緣 可成鋸齒狀，顱骨巨大缺損可呈地圖樣（圖 41-4 ），多見于頂、顳、 額、枕及眼眶骨。脊椎多為椎體破壞，受壓變窄可呈扁平椎，但一般椎間隙不狹窄，發(fā)生椎弓破壞者較少，此時易見椎旁膿腫。上下頜骨破壞可致牙齒脫落。長骨病變多位于骨干，為囊狀缺損（圖41-5）， 單發(fā)或互相融合成分房狀，內(nèi)無死骨形成，也少硬化現(xiàn)象，病變處骨皮質(zhì)變薄，破壞明顯處可有層狀 骨膜增生。病變修復(fù)過程中，可見周圍骨質(zhì)硬化，缺損逐漸變小，骨質(zhì)密度疏密不均，骨紋理粗亂等 現(xiàn)象。待完全修復(fù)時可恢復(fù)原有情況，不留任何痕跡，扁平椎

15、亦可恢復(fù)正常。血象變化極不一致。凡有多臟器浸潤和骨髓受累的多有異常。若不合并營養(yǎng)缺乏，多呈正細(xì)胞正 色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蜉p度升高。血小板正常或減低。白細(xì)胞數(shù)不定，但可有單核細(xì)胞增高。 脾臟明顯增大者多有全血減低。骨髓檢查多無特殊改變或有組織細(xì)胞增多，可見LC細(xì)胞，但罕見嗜血現(xiàn)象。有骨髓受累的病人常伴有貧血、白細(xì)胞減少、以及發(fā)熱、皮疹等表現(xiàn)，但骨髓中組織細(xì)胞的 數(shù)量與骨髓功能異常并無正比關(guān)系。重癥病人多有血沉增高。血漿免疫球蛋白除IgM常增高外，大都正常。CD3多減低，CD4/CD8降低或升高，T淋巴細(xì)胞組織胺H2受體缺乏。肝功能多正常，但肝臟浸潤嚴(yán)重者可有轉(zhuǎn)氨酶升高，低蛋白和高膽紅素血

16、癥。合并尿崩癥的病人 尿比重低并有血清電解質(zhì)不正常。有呼吸癥狀和肺部浸潤嚴(yán)重的可出現(xiàn)呼吸功能不正常，如CO2潴留， 氧分壓降低等。病理學(xué)檢查是診斷本癥的重要依據(jù)，可作皮疹、淋巴結(jié)、齒齦、腫物的活組織檢查或病灶局部穿 刺物或刮出物的病理檢查。皮疹壓片法檢查操作簡便，病人痛苦小，陽性率較高。應(yīng)選新出現(xiàn)不久的 較大皮疹，表面用酒精消毒后用注射針尖刺破表皮，稍擠壓使組織液流出少許，用載物玻片壓在皮疹 上沾取流出的組織液，然后用甲醇固定，伊紅美藍(lán)染色或瑞氏染色，于高倍顯微鏡和油鏡下觀察。片 中可見大量單核的組織細(xì)胞（圖 41-6 ）。有條件時應(yīng)作電鏡檢查，可找到 LC,病理切片做S-100染 色和CD1

17、a檢測。有些感染所致的皮疹或反應(yīng)性皮疹也可有少量組織細(xì)胞，應(yīng)與本癥區(qū)別?！驹\斷說明】1<1 熾吹總IMT注&凰葷片巌也冷"鼻喝一氏*-ITF沖宙可豎薩一比“咼坤 可確診。病理檢查是診斷本病最可靠的根據(jù),尤其是電鏡下找到具有Birbeck顆粒的LC,結(jié)合臨床即診斷需臨床、X線和病理學(xué)檢查三方面配合。臨床最有特征的癥狀是皮疹、為診斷中的重要線索 和依據(jù)。突眼、尿崩、顱骨缺損 是幼兒期以后的常見癥狀，應(yīng)進(jìn) 一步作X線檢查。發(fā)熱、咳嗽、 肝脾腫大和貧血雖是嬰幼兒時 期病人的常見癥狀，但無特異 性，只有當(dāng)無法解釋時應(yīng)考慮本 病。X線檢查對診斷幫助極大， 若肺部和骨骼變化同時出現(xiàn)，

18、多精彩文檔可確診。1987年國際組織細(xì)胞協(xié)會寫作組對此癥建立了診斷的確信標(biāo)準(zhǔn)，將確信度分為三級，即1.初步診斷，僅依據(jù)病理檢查的光學(xué)顯微鏡所見。ATP2.明確診斷，根據(jù)光學(xué)顯微鏡所見加下述四項(xiàng)指標(biāo)的二項(xiàng)或二項(xiàng)以上指標(biāo)。酶陽性 S-100蛋白陽性 a-D-甘露糖酶陽性 花生凝集素3.最終診斷，光鏡所見加電鏡下發(fā)現(xiàn)病變細(xì)胞內(nèi)有Birbeck顆粒和/或CD1a (0KT6 )單抗染色陽性。有條件單位不應(yīng)滿足于作出初步診斷而應(yīng)盡量做到明確最終診斷，以求與國際水平同步?！捐b別診斷】本癥應(yīng)與某些骨骼、淋巴和皮膚器官的疾病以及其他組織細(xì)胞增生癥相鑒別。1. 骨骼疾病上述骨骼的不規(guī)則破壞、軟組織腫脹、硬化和骨

19、膜反應(yīng)同樣常見于骨髓炎，Ewing肉 瘤、成骨肉瘤、神母細(xì)胞瘤骨轉(zhuǎn)移、顱骨的表皮樣瘤以及纖維性發(fā)育不良等。顱骨的溶骨性損害、突眼以及上眼瞼瘀斑往往是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的早期表現(xiàn)。2. 淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng) 肝脾和淋巴結(jié)腫大，特別是頸淋巴結(jié)腫大提示彌漫性肉芽腫病，如結(jié)核、組織胞 漿菌病等。3皮膚本癥的皮膚改變應(yīng)與脂溢性皮炎、特應(yīng)性濕疹、膿皮病、血小板減少性紫癜或血管炎等鑒 別。皮膚念珠菌感染可能與本病的鱗屑樣皮損相混淆，但本癥皮損愈合后形成小的瘢痕和色素脫失為 其特點(diǎn)，皮疹壓片可見成熟的組織細(xì)胞?！局委熣f明】本癥雖非腫瘤性疾病，有自愈的可能，但多數(shù)病人尤其是嬰幼兒病情可進(jìn)展， 近年來應(yīng)用化療后， 預(yù)后有明顯改

20、變。一般治療原則是根據(jù)臟器浸潤的范圍等，即根據(jù)分級施治，注意控制和預(yù)防感染并 應(yīng)長期隨訪。必要時應(yīng)組織骨科、耳鼻喉科、內(nèi)分泌和口腔科醫(yī)生聯(lián)合會診，制定治療方案。單純骨損害者，即單純的骨嗜酸肉芽腫，僅有單一局灶病變者，一般采用外科刮除即可痊愈。但 亦應(yīng)考慮受累的部位，如眼眶、下頜骨、乳突以及易發(fā)生壓縮骨折的脊柱受累，則應(yīng)考慮采用放療。 放療劑量不應(yīng)超過10Gy，以5.56Gy為常用劑量。合并尿崩癥者，放療多不見效果。此外，應(yīng)參考 病人的年齡，凡在3歲以下，尤其是小于2歲的，應(yīng)用手術(shù)刮除后?？蓮?fù)發(fā)或進(jìn)展為多臟器浸潤。北 京兒童醫(yī)院曾遇到3歲以下的嬰幼兒單純骨損害術(shù)后，發(fā)生尿崩、突眼和多發(fā)性骨損害，

21、故3歲以下單純骨損害病人、外科手術(shù)或放療后應(yīng)加用化療。化療：由于本癥的病情輕重懸殊，對單一藥物化療或聯(lián)合化療的評價比較困難。根據(jù)Lahay等按年齡和侵犯器官數(shù)目對治療效果的統(tǒng)計，說明多臟器損害的嬰幼兒應(yīng)用化療的存活時間明顯高于未用 化療的。北京兒童醫(yī)院6個月以下的病人未經(jīng)治療者病死率為 80%，而用化療的病死率降至 50%。 凡有67個臟器浸潤的應(yīng)用化療后病死率由100 %降至50%。常用化療藥物為長春花堿 (Vin blast in )56.5mg/ ( m2 w)靜脈注射，長春新堿(Vi ncrist ine ) 1.5mg/ ( m2 w)，靜脈注射，腎上腺皮質(zhì)激素40mg/m2/日，甲氨喋呤(MTX ) 30mg/m2，每周 12次，6-巰基嘌呤(6-MP ) 2.5mg/ ( kg d),環(huán)磷酰胺.55mg/ ( kg d )等。根據(jù)一些文獻(xiàn) 報道，應(yīng)用上述單一化療藥物和以上各藥與激素聯(lián)合應(yīng)用療效相似。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物如強(qiáng)的松 對發(fā)熱、皮疹和貧血的療效較好。故目前一般常采用VP聯(lián)合化療，多可獲得緩解。一般不主張應(yīng)用強(qiáng)化療，尤其對細(xì)胞毒類藥物如環(huán)磷酰胺等應(yīng)慎用，以免導(dǎo)致骨髓抑制、免疫低下等。治療后46周好轉(zhuǎn)不明顯或病情惡化則應(yīng)改換其他化療藥物。對于I或U級病人應(yīng)用VP48周后